ІМБРУВІКА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ІМБРУВІКА

(IMBRUVICA^®)

 

Склад:

діюча речовина: ibrutinib;

1 капсула містить ібрутинібу 140 мг;

допоміжні речовини: магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, желатин, титану діоксид (Е 171), глазур фармацевтична, заліза оксид чорний (Е 172), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, амонію гідроксид, пропіленгліколь.

 

Лікарська форма.   Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули розміром «0», непрозорі, що складаються з корпусу білого кольору та білої кришечки з написом «ibr 140 mg» чорним чорнилом. Вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01X E27.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ібрутиніб – потужний низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази Брутона (BTK). Ібрутиніб формує ковалентний зв’язок із цистеїновим залишком (Cys 481) в активному центрі BTK, що призводить до стійкого пригнічення ферментативної активності. Тирозинкіназа Брутона, представник сімейства кіназ Тес, є важливою сигнальною молекулою шляхів метаболізму, що починаються з антигенних рецепторів В-клітин (BCR) та цитокінових рецепторів. Сигнальний шлях BCR задіяний у патогенезі деяких В-клітинних злоякісних пухлин, включаючи мантійноклітинну лімфому (МКЛ), дифузну В-великоклітинну лімфому (ДВВКЛ), фолікулярну лімфому та хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ). Ключова роль ВТК в сигнальній активності В-клітинних поверхневих рецепторів призводить до активації сигнальних шляхів, необхідних для міграції В-клітин, їх хемотаксису та адгезії. Доклінічні дослідження продемонстрували пригнічення ібрутинібом проліферації та виживання злоякісних В-клітин in vivo, а також міграцію клітин та їх адгезію до субстратів in vitro.

Лімфоцитоз. На початку терапії у більшості пацієнтів (75 %) з ХЛЛ, що отримували лікування препаратом Імбрувіка, спостерігалося оборотне збільшення кількості лімфоцитів (на ≥ 50 % від вихідного рівня з абсолютними значеннями вище 5000/мкл), що супроводжувалося зменшенням лімфаденопатії. Цей ефект також спостерігався у третини пацієнтів з рецидивом МКЛ або відсутністю відповіді на попереднє лікування, що отримували препарат Імбрувіка. Виявлений лімфоцитоз є результатом фармакодинамічної дії препарату, тому його не слід вважати прогресуванням захворювання у разі відсутності інших клінічних проявів. При обох захворюваннях лімфоцитоз звичайно розвивався протягом перших кількох тижнів застосування препарату Імбрувіка (медіана – 1,1 тижня) та зазвичай зникав з медіаною 8 тижнів у пацієнтів з МКЛ та 14 тижнів у пацієнтів з ХЛЛ. У деяких пацієнтів спостерігалося значне збільшення кількості циркулюючих лімфоцитів (> 400000/мкл).

У пацієнтів, які отримували препарат Імбрувіка для лікування макроглобулінемії Вальденстрема (МВ), лімфоцитоз не спостерігався.

Агрегація тромбоцитів іn vitro. У дослідженні in vitro ібрутиніб демонстрував пригнічення агрегації тромбоцитів, індукованої колагеном. Ібрутиніб не показав суттєвого гальмування агрегації тромбоцитів при застосуванні інших агоністів агрегації тромбоцитів.

Вплив на інтервал QT/QTc та електрофізіологію серця. Вплив ібрутинібу на інтервал QTc оцінювали у 20 здорових чоловіків та жінок у рандомізованому подвійно сліпому ретельному дослідженні інтервалу QTc з плацебо- та активним контролем. У надтерапевтичних дозах 1680 мг ібрутиніб не спричиняв клінічно значимого подовження інтервалу QTc. Найбільша верхня межа двостороннього ДІ 90 % початкових відкоригованих середніх відхилень для ібрутинібу та плацебо була менше ніж 10 мс. У цьому ж дослідженні спостерігалося скорочення інтервалу QTc, залежне від концентрації (- 5,3 мс (ДІ 90 %: -9,4, -1,1) при значенні C_max 719 нг/мл після прийому надтерапевтичної дози 1680 мг). 

Клінічна ефективність і безпека лікування

МКЛ.

Клінічну ефективність і безпеку препарату Імбрувіка у пацієнтів з рецидивом МКЛ або відсутністю відповіді на попереднє лікування оцінювали в одному відкритому багатоцентровому дослідженні ІІ фази за участю 111 хворих. Середній вік пацієнтів становив 68 років (у діапазоні від 40 до 84 років), 77 % були чоловічої статі, 92 % – європеоїдної раси. Пацієнти із загальним станом ≥ 3 за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) були виключені з дослідження. Медіана часу з моменту встановлення діагнозу становила 42 місяці, середня кількість курсів попереднього лікування – 3 (в діапазоні від 1 до 5 курсів), в тому числі 35 % пацієнтів попередньо отримували високодозову хіміотерапію, 43 % – бортезоміб, 24 % – леналідомід, а 11 % отримували  трансплантацію аутологічних або алогенних стовбурових клітин. На початку дослідження 39 % пацієнтів мали велику пухлинну масу («bulky disease»)              (≥ 5 см), 49 % – високий бал ризику за спрощеною шкалою міжнародного прогностичного індексу для МКЛ (MIPI) та 72 % – прогресуючу стадію захворювання (із екстранодальним ураженням та/або залученням кісткового мозку) при скринінгу.

Препарат Імбрувіка призначали перорально в дозі 560 мг один раз на день до прогресування захворювання або досягнення неприйнятного ступеня токсичності. Відповідь пухлини на лікування оцінювали згідно з рекомендаціями міжнародної робочої групи (IWG) для неходжкінських лімфом (НХЛ). Первинною кінцевою точкою в цьому дослідженні була загальна відповідь на лікування (ЗВЛ), результати наведено в таблиці 1.

 

Таблиця 1. Загальна відповідь на лікування (ЗВЛ) та тривалість відповіді (ТВ) у пацієнтів з рецидивом МКЛ або відсутністю відповіді на попереднє лікування (N = 111)

ЗВЛ (%)	67,6
95 % ДІ (%)	(58,0; 76,1)
ПВ (%)	20,7
ЧВ (%)	46,8
Середня ТВ (ПВ + ЧВ) (місяців)	17,5 (15,8; НД)
Середній час досягнення початкової відповіді, місяців (діапазон)	1,9 (1,4-13,7)
Середній час досягнення ПВ, місяців (діапазон)	5,5 (1,7; 11,5)

ПВ – повна відповідь; ЧВ – часткова відповідь; НД – не досягнуто; ДІ – довірчий інтервал.

 

Дані ефективності лікування додатково оцінювались незалежним наглядовим комітетом (IRC), за оцінкою якого ЗВЛ склала 69 %, повна відповідь (ПВ) – 21 %, часткова відповідь (ЧВ) – 48 %, медіана ТВ – 19,6 місяця.

Загальна відповідь на терапію препаратом Імбрувіка не залежала від попереднього лікування, включаючи лікування бортезомібом і леналідомідом, або факторів ризику/ прогностичних факторів на початку лікування, наявності великої пухлинної маси, а також статі чи віку пацієнта.

Безпека та ефективність препарату Імбрувіка були продемонстровані у рандомізованому відкритому мультицентровому дослідженні фази ІІІ за участю 280 пацієнтів з МКЛ, які отримали щонайменше один курс лікування (дослідження MCL3001). Пацієнти були рандомізовані 1:1, пацієнти однієї групи отримували препарат Імбрувіка перорально у дозі 560 мг на добу протягом 21 дня, пацієнти іншої групи – темсиролімус внутрішньовенно у дозі 175 мг у дні 1, 8, 15 першого циклу, після чого – 75 мг у дні 1, 8, 15 кожного подальшого 21-денного циклу. Лікування у кожній групі тривало до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Середній вік пацієнтів становив 68 років (діапазон – 34-88 років), 74 % пацієнтів були чоловіками, 87 % – європеоїдної раси. Середній час з моменту встановлення діагнозу був 43 місяці, середня кількість отриманих циклів лікування – 2 (діапазон – від 1 до 9), 51 % пацієнтів отримували високодозову хіміотерапію; 18 % пацієнтів отримували лікування бортезомібом, 5 % – леналідомідом, а 24 % отримували  трансплантацію стовбурових клітин. На початку дослідження 53 % пацієнтів мали велику пухлинну масу («bulky disease») (≥ 5 см), 21 % – високий бал ризику за спрощеною шкалою міжнародного прогностичного індексу для МКЛ (MIPI), 60 % – хворобу з екстранодальним ураженням та 54 % – ураження кісткового мозку при скринінгу.

Виживаність без прогресування (ВБП) була оцінена IRC відповідно до переглянутих критеріїв Міжнародної робочої групи з неходжкінської лімфоми. Результати ефективності, отримані у ході дослідження MCL3001, наведено у таблиці 2.

 

Таблиця 2. Результати ефективності у пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою з рецидивом або відсутністю відповіді на попереднє лікування, отримані у ході дослідження MCL3001

Кінцева точка	Імбрувіка (n = 139)	Темсиролімус (n = 141)
Виживаність без прогресуванняа
Медіана виживаності без прогресування (ДІ 95 %), місяці	14,6 (10,4, не може бути оцінена)	6,2 (4,2, 7,9)
	Відносний ризик = 0,43 (ДІ 95 %: 0,32, 0,58)
Загальна відповідь на лікування (%)	71,9	40,4
р-величина	р < 0,0001

^а Відповідно до оцінки IRC

У меншої кількості пацієнтів, які отримували ібрутиніб, спостерігалося клінічно важливе погіршення симптомів перебігу лімфоми у порівнянні з пацієнтами, які отримували темсиролімус (27 % проти 52 %), час до погіршення симптомів був довший у групі ібрутинібу, ніж у групі темсиролімусу (відносний ризик 0,27, р < 0,0001).

Клінічна ефективність і безпека лікування

ХЛЛ.

Пацієнти, що раніше не отримували лікування ХЛЛ.

Було проведено рандомізоване багатоцентрове відкрите дослідження ІІІ фази за участю пацієнтів віком від 65 років з ХЛЛ, які раніше не отримували лікування: застосування Імбрувіки досліджували у порівнянні із хлорамбуцилом. Критерієм включення для пацієнтів                  65–70 років була наявність супутнього захворювання, що не давало можливості застосовувати хіміо-імунотерапію першої лінії: флударабін, циклофосфамід та ритуксимаб. Пацієнти (n = 269) були рандомізовані 1:1; перша група отримувала препарат Імбрувіка у дозі 420 мг на добу до прогресування захворювання або до досягнення неприйнятного ступеня токсичності, друга група отримувала хлорамбуцил у початковій дозі 0,5 мг/кг у дні 1-й та 15-й кожного 28-денного циклу тривалістю максимум 12 циклів, допускалося індивідуальне підвищення дози до 0,8 мг/кг, з огляду на переносимість. Після підтвердженого прогресування захворювання пацієнтів, які отримували хлорамбуцил, переводили на лікування ібрутинібом.

Середній вік пацієнтів становив 73 роки (у діапазоні від 65 до 90 років), 63 % були чоловічої статі, 91 % – європеоїдної раси. 91 % пацієнтів мали загальний стан 0 або 1 за шкалою ECOG на початку лікування, 9 % – 2. На початку дослідження 45 % пацієнтів мали ІІІ або IV стадію захворювання за класифікацією Rai, 35 % пацієнтів – принаймні одну пухлину ≥ 5 см, у 39 % пацієнтів була анемія, у 23 % – тромбоцитопенія, у 65 % – підвищений рівень β₂-мікроглобуліну > 3500 мкг/л, у 47 % кліренс креатиніну становив < 60 мл/хв. 20 % пацієнтів мали делецію 11q.

Виживаність без прогресування (ВБП) відповідно до оцінки IRC згідно з критеріями Міжнародного семінару з ХЛЛ (IWCLL) продемонструвала у 84 % пацієнтів в групі лікування препаратом Імбрувіка статистично значуще зниження ризику смерті або прогресування захворювання. Результати дослідження ефективності наведено в таблиці 3.

Також спостерігалося статистично значуще стійке підвищення рівня тромбоцитів та гемоглобіну у групі пацієнтів, які отримували препарат Імбрувіка, на відміну від групи хлорамбуцилу. У пацієнтів із нейтропеніями на початку спостерігалося стійке покращення таких гематологічних показників: тромбоцити 77,1 % проти 42,9 %; гемоглобін 84,3 % проти 45,5 % у групі ібрутинібу та хлорамбуцилу відповідно.

 

Таблиця 3. Ефективність у пацієнтів з ХЛЛ, які раніше не отримували лікування.

Кінцева точка	Імбрувіка N = 136	Хлорамбуцил N = 133
Середня виживаність без прогресуванняа
Кількість випадків (%)	15 (11,0)	64 (48,1)
Медіана часу (95 % ДІ), місяці	Не досягнута	18,9 (14,1, 22,0)
Відносний ризик (95 % ДІ)	0,161 (0,091, 0,283)
Загальна відповідь на лікуванняа (ПВ + ЧВ)	82,4 %	35,3 %
р-величина	< 0,0001
Загальна виживаністьb
Кількість летальних наслідків (%)	3 (2,2)	17 (12,8)
ВР (95 % ДІ)	0,163 (0,048, 0,558)

^а Відповідно до оцінки IRC, медіана спостереження – до 18,4 місяця.

^b Медіана загальної виживаності (ЗВ) не досягнута у обох групах; для ЗВ р <0,0005.

 

Пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії ХЛЛ.

Клінічну ефективність і безпеку застосування препарату Імбрувіка пацієнтам з ХЛЛ оцінювали в одному  неконтрольованому дослідженні і одному рандомізованому контрольованому дослідженні. Відкрите багатоцентрове дослідження включало 51 пацієнта з рецидивним або резистентним ХЛЛ, які отримували 420 мг ібрутинібу один раз на день. Препарат Імбрувіка приймали до прогресування захворювання або до досягнення неприйнятного ступеня токсичності. Середній вік пацієнтів становив 68 років (у діапазоні від 37 до 82 років), медіана часу з моменту встановлення діагнозу становила 80 місяців, середня кількість попередніх курсів лікування – 4 (в діапазоні від 1 до 12 курсів), у тому числі 92,2 % пацієнтів попередньо отримували лікування нуклеозидними аналогами, 98,0 % – ритуксимабом, 86,3 % – терапію алкілаторами, 39,2 % – бендамустином, 19,6 % – офатумумабом. На початку дослідження 39,2 % пацієнтів мали IV стадію захворювання за класифікацією RAI, 45,1 % – велику пухлинну масу («bulky disease») (≥ 5 см), 35,3 % – делецію 17р та 31,4 % – делецію 11q.

ЗВЛ оцінювали дослідники та незалежний наглядовий комітет за критеріями Міжнародного семінару 2008 з ХЛЛ (IWCLL). Через 16,4 місяця спостереження, за оцінкою IRC, рівень ЗВЛ у 51 пацієнта становив 64,7 % (95 % ДІ: 50,1 %, 77,6 %), у всіх пацієнтів відповідь була частковою. ЗВЛ з урахуванням пацієнтів з ЧВ та лімфоцитозом склала 70,6 %. Медіана часу до досягнення відповіді становила 1,9 місяця, значення ТВ коливалися від 3,9 до 24,2+ місяця, середньої ТВ досягнуто не було.

Рандомізоване багатоцентрове відкрите дослідження ІІІ фази з вивчення дії препарату Імбрувіка у порівнянні з офатумумабом проводили за участю пацієнтів з рецидивним або резистентним ХЛЛ. Пацієнти (n = 391) були рандомізовані 1:1 для отримання препарату Імбрувіка 420 мг щодня до прогресування захворювання або до досягнення неприйнятного ступеня токсичності та офатумумабу до 12 доз (300/2000 мг). П’ятдесят сім пацієнтів, рандомізованих для отримання офатумумабу, перейшли після прогресування захворювання в групу препарату Імбрувіка. Середній вік пацієнтів становив 67 років (діапазон від 30 до 88 років), 68 % були чоловічої статі, 90 % – європеоїдної раси. Всі пацієнти мали загальний стан 0 або 1 за шкалою ECOG на початку лікування. Медіана часу з моменту встановлення діагнозу становила 91 місяць, а середня кількість попередніх курсів лікування – 2 (у діапазоні від 1 до 13 курсів). На початку лікування 58 % пацієнтів мали принаймні одну пухлину ≥ 5 см. 32 % пацієнтів мали делецію 17р, а 31 % – делецію 11q.

Виживаність без прогресування (ВБП) відповідно до оцінки IRC згідно з критеріями IWCLL продемонструвала у 78 % пацієнтів в групі лікування препаратом Імбрувіка статистично значуще зниження ризику смерті або прогресування захворювання. Аналіз загальної виживаності (ЗВ) продемонстрував у 57 % пацієнтів в групі лікування препаратом Імбрувіка статистично значуще зниження ризику смерті. Результати дослідження ефективності наведено в таблиці 4.

 

Таблиця 4. Ефективність у пацієнтів з ХЛЛ

Кінцева точка	Імбрувіка N = 195	Офатумумаб N = 196
Середня виживаність без прогресування	Не досягнуто	8,1 місяця
	ВР = 0,215 (95 % ДІ: 0,146; 0,317)
Загальна виживаністьа	ВР = 0,434 (95 % ДІ: 0,238; 0,789)
	ВР = 0,387 (95 % ДІ: 0,216; 0,695)
Загальна відповідь на лікування (%)	42,6	4,1
Загальна відповідь на лікування, включаючи ЧВ з лімфоцитозом (%)	62,6	4,1

ВР – відносний ризик, розрахований за кривими виживаності.

^а Медіана ЗВ не досягнута в обох групах лікування.

 

Ефективність була подібною у всіх підгрупах пацієнтів, в тому числі у пацієнтів з делецією 17р, заздалегідь встановленим фактором стратифікації.

Підсумковий аналіз при 65-місячному спостереженні

З середнім часом спостереження у дослідженні 65 місяців у дослідженні PCYC-1112-CA у пацієнтів у групі прийому препарату Імбрувіка спостерігалося зниження ризику смерті або прогресування на 85% у пацієнтів. Середня оцінка дослідником PFS за критеріями IWCLL становила 44,1 місяця [95% ДІ (38,47, 56,18)] в групі Імбрувіка та 8,1 місяця [95% ДІ (7,79, 8,25)] відповідно в групі офатумумабу; ЧСС = 0,15 [95% ДІ (0,11, 0,20)]. Оцінка ORR, оціненої дослідником, у групі Імбрувіка становила 87,7% проти 22,4% у групі офатумумабу. На момент остаточного аналізу 133 (67,9%) із 196 пацієнтів, спочатку рандомізованих до групи лікування офатумумабом, перейшли до лікування ібрутинібом. Середня оцінка дослідником PFS2 (час від рандомізації до події PFS після першої подальшої протипухлинної терапії) згідно з критеріями IWCLL становила 65,4 місяця [95% ДІ (51,61, не можна оцінити)] в групі Iмбрувіка  та 38,5 місяців [95% ДІ (19.98, 47.24)] відповідно в групі офатумумабу; ЧСС = 0,54 [95% ДІ (0,41, 0,71)]. Медіана ОС становила 67,7 місяця [95% ДІ (61,0, не можна оцінити)] в групі Імбрувіка.

 

Комбінована терапія.

Безпека та ефективність застосування препарату Імбрувіка пацієнтам, які раніше вже отримували лікування ХЛЛ, у подальшому оцінювалися у ході рандомізованого подвійно сліпого дослідження ІІІ фази, у якому пацієнти отримували препарат Імбрувіка у комбінації з бендамустином та ритуксимабом (БР) або плацебо та БР. Пацієнти (n = 578) були рандомізовані 1:1 та отримували ібрутиніб у дозі 420 мг на добу або плацебо у комбінації з БР до прогресування захворювання або неприйнятного ступеня токсичності. Усі пацієнти отримували БР протягом максимум шести 28-денних циклів. Бендамустин застосовували у дозі 70 мг/м² шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю не менше 30 хвилин у дні 2 та 3 циклу 1, у дні 1 та 2 циклів 2-6 протягом не менше 6 циклів. Ритуксимаб застосовували у дозі 375 мг/м² у день 1 циклу 1 та у дозі 500 мг/м² у день 1 циклів 2–6. 90 пацієнтів, які були рандомізовані для застосування плацебо + БР, перейшли у групу препарату Імбрувіка після підтвердження прогресування захворювання відповідно до оцінки IRC. Середній вік становив 64 роки (діапазон – 31-86 років), 66 % були чоловіками, 91 % – європеоїдної раси. Усі пацієнти на початку лікування мали загальний стан 0 або 1 за шкалою ECOG. Середній час з моменту встановлення діагнозу був 6 років, середня кількість попередніх курсів лікування – 2 (діапазон – 1-11). На початку лікування 56 % пацієнтів мали щонайменше 1 пухлину ≥ 5 см, у 26 % пацієнтів була делеція 11q.

Виживаність без прогресування оцінювалася IRC згідно з критеріями IWCLL. Результати з ефективності наведено у таблиці 5.

 

Таблиця 5. Ефективність у пацієнтів з ХЛЛ

Кінцева точка	Імбрувіка + БР (n = 289)	Плацебо + БР (n = 289)
Виживаність без прогресуванняа
Медіана (ДІ 95 %), місяці	Не досягнута	13,3 (11,3, 13,9)
	Відносний ризик = 0,203 (ДІ 95 %: 0,150, 0,276)
Загальна відповідь на лікуванняb, %	82,7	67,8
Загальна виживаність (ЗВ)с	Відносний ризик = 0,628 (ДІ 95 %: 0,385, 1,024)

^а Згідно з оцінкою IRC.

^b Згідно з оцінкою IRC, загальна відповідь на лікування (повна відповідь, повна відповідь з неповним відновленням кісткового мозку, нодулярна часткова відповідь, часткова відповідь).

^с Медіана повної відповіді не досягнута в обох групах. 

Макроглобулінемія Вальденстрема (МВ).

Клінічну ефективність і безпеку препарату Імбрувіка для пацієнтів з МВ (лімфоплазмоцитарною лімфомою із секрецією імуноглобуліну М (IgM)) оцінювали у відкритому багатоцентровому дослідженні за участю 63 пацієнтів, які вже отримували лікування. Середній вік пацієнтів становив 63 роки (у діапазоні від 44 до 86 років), 76 % пацієнтів були чоловічої статі, 95 % пацієнтів ‒ європеоїдної раси. Всі пацієнти мали загальний стан 0 або 1 за шкалою ECOG на початку лікування. Медіана часу з моменту встановлення діагнозу становила 74 місяці, а середня кількість попередніх курсів лікування – 2 (у діапазоні від 1 до 11 курсів). На початку лікування середня концентрація IgM становила 3,5 г/дл, у 60 % пацієнтів була анемія (рівень гемоглобіну  ≤ 11 г/дл або 6,8 ммоль/л).  

Імбрувіку застосовували перорально у дозі 420 мг один раз на добу до прогресування захворювання або до досягнення неприйнятного ступеня токсичності. Первинною кінцевою точкою в цьому дослідженні була загальна відповідь на лікування (ЗВЛ). ЗВЛ та тривалість відповіді, які оцінювали за критеріями III Міжнародного семінару з макроглобулінемії Вальденстрема, наведено у таблиці 6.

 

Таблиця 6. Загальна відповідь на лікування (ЗВЛ) та тривалість відповіді (ТВ) у пацієнтів з МВ (N = 63)

ЗВЛ (%)	87,3
95 % ДІ (%)	(76,5; 94,4)
ддЧВ (%)	14,3
ЧВ (%)	55,6
МВ (%)	17,5
Середня ТВ (місяців)	НД (0,03+, 18,8+)

ДІ – довірчий інтервал, ддЧВ – дуже добра часткова відповідь, ЧВ – часткова відповідь; МВ – мінімальна відповідь, НД – не досягнуто.

 

Середня тривалість періоду до досягнення відповіді становила 1,0 місяця (діапазон: 0,7 –                13,4 місяця).

Дані ефективності лікування додатково оцінювались незалежним наглядовим комітетом (IRC), за оцінкою якого ЗВЛ склала 83 %, дуже добра часткова відповідь (ддЧВ) – 11 %, часткова відповідь (ЧВ) – 51 %.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Ібрутиніб після перорального застосування швидко всмоктується з медіаною              T_max 1–2 години. Абсолютна біодоступність натще (n=8) становила 2,9 % (90 % довірчий інтервал (ДІ) = 2,1- 3,9) та збільшувалася вдвічі при прийомі разом з їжею. Фармакокінетика ібрутинібу не має суттєвих відмінностей у пацієнтів з різними В-клітинними злоякісними новоутвореннями. Концентрація ібрутинібу в плазмі пропорційно зростає при збільшенні дози до 840 мг. Рівноважні значення AUC при прийомі дози 560 мг становили  953 ± 705 нг*год/мл  (середнє значення ± стандартне відхилення). Після прийому натще спостерігалася 60 % концентрація ібрутинібу в плазмі (AUC_last) порівняно концентраціями після прийому за 30 хв до або через 30 хв після їди або через 2 години після сніданку з високим вмістом жирів.

Розчинність ібрутинібу залежить від рН, при вищих значеннях рН розчинність знижується. При одноразовому прийомі 560 мг ібрутинібу натще здоровими добровольцями та після застосування омепразолу у дозі 40 мг один раз на добу протягом 5 днів у порівнянні з прийомом лише ібрутинібу співвідношення середніх геометричних значень (90 % ДІ) були 83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) та 38 % (26-53 %) для AUC_0-24год, AUC_last та C_max відповідно.

Розподіл. Оборотне зв’язування ібрутинібу з білками плазми крові людини in vitro становить 97,3 % та не залежить від концентрації в діапазоні від 50 до 1000 нг/мл. Уявний об’єм розподілу в рівноважному стані (V_d,ss/F) становив приблизно 10000 л.

Метаболізм. Ібрутиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4 з утворенням дигідродіольного метаболіту, що має приблизно у 15 разів нижчу активність інгібітора ВТК, ніж ібрутиніб. Участь CYP2D6 в метаболізмі ібрутинібу є незначною, тому особливих застережень для пацієнтів з різними генотипами CYP2D6 немає.

Виведення. Уявний кліренс (CL/F) ібрутинібу становить приблизно 1000 л/год, період напіввиведення – від 4 до 13 год. Після одноразового перорального застосування ¹⁴С-ібрутинібу з радіоактивною міткою здоровим добровольцям приблизно 90 % радіоактивності виводилося протягом 168 годин, переважно з калом (80 %) та сечею (менше 10 %). Незмінений ібрутиніб у калі складав 1 % та не спостерігався у сечі.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував відсутність суттєвого впливу віку на кліренс ібрутинібу.

Діти. Фармакокінетика ібрутинібу у дітей (віком до 18 років) не досліджувалась.

Стать. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував відсутність суттєвого впливу статі на кліренс ібрутинібу.

Раса. Немає достатніх даних для оцінки можливого впливу раси на фармакокінетику ібрутинібу.  

Маса тіла. Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що маса тіла (в діапазоні від 41 до 146 кг, в середньому – 83 ± 19 кг) не мала суттєвого впливу на кліренс ібрутинібу.

Ниркова недостатність. Ниркова елімінація ібрутинібу незначна; виведення метаболітів ібрутинібу з сечею становить < 10 % дози. Дослідження за участю  пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. Немає даних щодо застосування ібрутинібу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтам на діалізі (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Ібрутиніб метаболізується в печінці. Було проведено дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції печінки, але без злоякісних новоутворень, при застосуванні одноразової дози 140 мг ібрутинібу натще. Була продемонстрована значна міжсуб’єктна варіабельність, але у середньому спостерігалося збільшення концентрації ібрутинібу (AUC_last) у 2,7, 8,2 та 9,8 раза у пацієнтів з легкою (клас А за Чайльдом – П’ю, n = 6), помірною (клас В за Чайльдом – П’ю, n = 10) та тяжкою (клас С за Чайльдом – П’ю, n = 8) печінковою недостатністю відповідно. Концентрація вільної фракції ібрутинібу також збільшується зі збільшенням ступеня тяжкості печінкової недостатності та становить 3,0 %, 3,8 % та 4,8 % у суб’єктів з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю відповідно, у порівнянні з 3,3 % у здорових добровольців. Концентрація незв’язаного ібрутинібу збільшується приблизно у 4,1 9,8 та 13 разів у суб’єктів з легкою, середньою та тяжкою печінковою недостатністю відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування з субстратами/інгібіторами транспортних білків. Дослідження in vitro продемонстрували, що ібрутиніб не є субстратом Р-глікопротеїну (Р-гп) або інших головних білків-транспортерів, за винятком OCT2. Дигідродіольний метаболіт ібрутинібу та інші метаболіти є субстратами Р-гп. Ібрутиніб є інгібітором Р-гп та BCRP in vitro (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Імбрувіка як монотерапія застосовується для лікування мантійноклітинної лімфоми у дорослих пацієнтів з рецидивом або відсутністю відповіді на попереднє лікування.

Імбрувіка як монотерапія застосовується для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу у дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування.

Імбрувіка як монотерапія або у комбінації з бендамустином та ритуксимабом застосовується для лікування хронічного лімфоцитарного лейкозу у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше один курс лікування.

Імбрувіка як монотерапія застосовується для лікування макроглобулінемії Вальденстрема у дорослих пацієнтів, які отримали щонайменше один курс лікування, або як терапія першої лінії у пацієнтів, яким не можна проводити хіміо-імунотерапію.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої або будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ібрутиніб метаболізується переважно за участю ферменту 3A4 (CYP3A4) системи цитохрому Р450.

Засоби, що можуть підвищувати концентрацію ібрутинібу в плазмі

Слід уникати одночасного застосування препарату Імбрувіка з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4, оскільки таке застосування може призвести до збільшення концентрації ібрутинібу в плазмі.

Потужні інгібітори CYP3A4. В результаті застосування ібрутинібу натще 18 здоровим добровольцям одночасно з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4, відмічалося підвищення концентрації ібрутинібу в плазмі (C_max та AUC) у 29 та 24 рази відповідно. Моделювання із застосуванням ібрутинібу натще свідчить, що потужний інгібітор CYP3A4 кларитроміцин може збільшувати AUC ібрутинібу в 14 разів. У пацієнтів з В-клітинними злоякісними новоутвореннями, які приймали препарат Імбрувіка з їжею, одночасне введення потужного інгібітора CYP3A4 вориконазолу підвищувало C_max в 6,7 раза, AUC в 5,7 раза. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кетоконазолом, індинавіром, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, кларитроміцином, телітроміцином, ітраконазолом, нефазодоном і кобіцистатом). За необхідності одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, якщо очікувана користь переважає можливий ризик, слід зменшити дозу препарату Імбрувіка до 140 мг (одна капсула) або тимчасово призупинити лікування (на 7 днів або менше). Слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності та дотримуватись рекомендацій щодо модифікації дози за необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Помірні інгібітори CYP3A4. Моделювання із застосуванням ібрутинібу натще свідчить, що помірні інгібітори CYP3A4 дилтіазем, еритроміцин та вориконазол можуть збільшувати AUC ібрутинібу в 5-9 разів. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу з помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, вориконазолом, еритроміцином, ампренавіром, апрепітантом, атазанавіром, ципрофлоксацином, кризотинібом, дарунавіром/ритонавіром, дилтіаземом, флуконазолом, фосампренавіром, іматинібом, верапамілом, аміодароном, дронедароном). За необхідності одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4 слід зменшити дозу препарату Імбрувіка до 140 мг (одна капсула) на термін одночасного лікування.

У пацієнтів з В-клітинними злоякісними новоутвореннями, які приймали препарат Імбрувіка з їжею, одночасне застосування інгібітора CYP3A4 еритроміцину підвищувало C_max у 3,4 раза, AUC у 3,0 раза. При призначенні помірного інгібітора CYP3A4 (наприклад флюконазолу, еритроміцину, ампренавіру, апрепітанту, атазанавіру, ципрофлоксацину, кризотинібу, дилтіазему, фосампренавіру, іматинібу, верапамілу, аміодарону та дронедарону) показано зниження дози препарату Імбрувіка до 280 мг (дві капсули) протягом часу застосування інгібітора. Слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності та дотримуватись рекомендацій щодо модифікації дози за необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слабкі інгібітори CYP3A4. Моделювання із застосуванням ібрутинібу натще свідчить, що слабкі інгібітори CYP3A4 азитроміцин та флувоксамін можуть збільшувати AUC ібрутинібу в < 2 рази. Корекція дози при застосуванні зі слабкими інгібіторами не потрібна. Слід забезпечити спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності та дотримуватись рекомендацій щодо модифікації дози за необхідності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Одночасне застосування з грейпфрутовим соком, що містить інгібітори CYP3A4, у 8 здорових добровольців призводило до збільшення концентрації (C_max та AUC) ібрутинібу приблизно у 4 та 2 рази відповідно. Під час лікування препаратом Імбрувіка слід уникати вживання грейпфрутів та померанців (гірких апельсинів), оскільки вони містять помірні інгібітори CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози)».

Засоби, що можуть знижувати концентрацію ібрутинібу в плазмі

Застосування препарату Імбрувіка одночасно з індукторами CYP3A4 може зменшувати концентрації ібрутинібу в плазмі крові.

Одночасне застосування ібрутинібу натще з рифампіцином, потужним індуктором CYP3A4, у 18 здорових добровольців призводило до зниження концентрації (C_max та AUC) ібрутинібу на 92 % та 90 % відповідно. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу з потужними або помірними індукторами CYP3A4 (наприклад карбамазепіном, рифампіцином, фенітоїном). Лікарські засоби, що містять екстракт звіробою, протипоказані до одночасного застосування з препаратом Імбрувіка, оскільки можуть зменшувати ефективність лікування. Слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів зі слабшою індукторною дією. За необхідності одночасного застосування потужного або помірного індуктора CYP3A4, якщо очікувана користь переважує можливий ризик, слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак втрати ефективності лікування ібрутинібом (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Слабкі індуктори CYP3A4 можна застосовувати одночасно з препаратом Імбрувіка, однак слід забезпечити спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення можливої втрати ефективності лікування.

Оскільки ступінь розчинності ібрутинібу залежить від рівня рН, є теоретичний ризик зниження концентрації ібрутинібу в плазмі внаслідок застосування лікарських засобів, що підвищують рН шлунка (інгібітори протонної помпи). Ця взаємодія не досліджувалася in vivo. 

При одноразовому прийомі ібрутинібу у дозі 560 мг натще здоровими добровольцями після застосування омепразолу у дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 днів спостерігалися нижчі значення С_max ібрутинібу. Доказів, що нижчі значення С_max мають клінічне значення, немає. У базисних клінічних дослідженнях лікарські засоби, що підвищують значення рН шлунка (наприклад інгібітори протонної помпи), застосовувалися без обмежень.

Вплив ібрутинібу на концентрацію інших лікарських засобів у плазмі

Ібрутиніб є інгібітором Р-гп та білка резистентності раку молочної залози (BCRP) in vitro. Клінічних даних щодо взаємодій за цим механізмом немає, однак не можна виключити можливість пригнічення Р-гп ібрутинібом в кишечнику та BCRP після прийому дози. Для попередження потенційних взаємодій лікарських засобів у шлунково-кишковому тракті препарати з вузьким терапевтичним діапазоном, що є субстратами Р-гп або BCRP (такі як дигоксин або метотрексат), слід приймати щонайменше за 6 годин до або через 6 годин після прийому препарату Імбрувіка. Ібрутиніб також може пригнічувати BCRP у печінці та збільшувати концентрацію лікарських засобів, що піддаються BCRP-опосередкованому виведенню через печінку, таких як розувастатин.

У дослідженні лікарської взаємодії у пацієнтів із В-клітинними злоякісними захворюваннями одна доза ібрутинібу у кількості 560 мг не мала клінічно значущого впливу на вплив субстрату CYP3A4 мідазоламу. У цьому ж дослідженні 2 тижні лікування ібрутинібом по 560 мг на добу не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику пероральних контрацептивів (етинілестрадіол та левоноргестрел), субстрату CYP3A4 мідазоламу, а також бупропіону субстрату CYP2B6.

 

Особливості застосування.

Геморагічні ускладнення.

Повідомлялося про геморагічні ускладнення у пацієнтів з тромбоцитопенією або без, що отримували лікування препаратом Імбрувіка. Вони включали як незначні геморагічні епізоди, такі як крововиливи на шкірі, носові кровотечі та петехії, так і суттєві ускладнення, включаючи шлунково-кишкові кровотечі, внутрішньочерепні крововиливи та гематурію.

З клінічних досліджень ІІ та ІІІ фази виключали пацієнтів, які потребували терапії варфарином або іншими антагоністами вітаміну К. Варфарин або інші антагоністи вітаміну К не слід застосовувати одночасно з препаратом Імбрувіка. Слід уникати також застосування риб’ячого жиру та вітаміну Е. При застосуванні препарату Імбрувіка пацієнтам, які потребують лікування антикоагулянтами або препаратами, що пригнічують функцію тромбоцитів, збільшується ризик виникнення кровотеч. У дослідження не включали пацієнтів із вродженим геморагічним діатезом. Слід проводити особливо ретельне спостереження при призначенні антикоагулянтної терапії.

Терапію препаратом Імбрувіка слід призупинити на термін від 3 до 7 днів до і після хірургічного втручання залежно від типу операції та ризику виникнення кровотечі.

Механізм розвитку геморагічних ускладнень остаточно не з’ясований.

Лейкостаз.

Повідомлялося про випадки лейкостазу у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Імбрувіка. Висока кількість циркулюючих лімфоцитів (> 400000/мкл) підвищує ризик розвитку лейкостазу. У таких випадках слід розглянути можливість тимчасового призупинення терапії препаратом Імбрувіка. Необхідно вести ретельне спостереження за станом пацієнта. За необхідності слід проводити підтримувальну терапію, що включає гідратацію та/або циторедукцію.

Інфекції.

У пацієнтів, які приймали препарат Імбрувіка, відзначалися випадки виникнення інфекцій (включаючи сепсис, нейтропенічний сепсис, бактеріальні, вірусні або грибкові інфекції). Деякі з цих інфекцій вимагали госпіталізації або мали летальний наслідок (більшість пацієнтів також мали нейтропенію). Необхідно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення лихоманки, нейтропенії та інфекцій, а також проводити належну протиінфекційну терапію за показаннями. Слід розглянути можливість проведення профілактики відповідно до стандартної терапії пацієнтам з підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій.

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), у т.ч. з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували ібрутиніб, після або під час імуносупресивної терапії. При виникненні або погіршенні неврологічних, когнітивних або поведінкових симптомів у пацієнтів лікарю слід розглянути можливість виникнення ПМЛ під час диференційної діагностики. При підозрі на ПМЛ слід вжити відповідних заходів щодо діагностики та призупинити лікування ібрутинібом до виключення діагнозу ПМЛ. При будь-якому сумніві слід направити пацієнта до невролога та провести відповідні діагностичні заходи, включаючи МРТ, бажано з контрастом, аналіз спинномозкової рідини на наявність ДНК вірусу Джона Каннінгема, а також повторну оцінку неврологічного статусу пацієнта.

Цитопенія.

У пацієнтів, які приймали препарат Імбрувіка, відзначалися випадки виникнення цитопеній 3-го або 4-го ступеня (нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії), спричинених лікуванням. Слід щомісяця проводити розгорнутий аналіз крові.

Інтерстиційні захворювання легень (ІЗЛ).

У пацієнтів, які отримували Імбрувіку, спостерігалися випадки виникнення інтерстиційних захворювань легень. Слід вести моніторинг симптомів з боку дихальної системи, що можуть вказувати на ІЗЛ. При появі таких симптомів лікування препаратом Імбрувіка призупиняють та розпочинають відповідне лікування ІЗЛ. Якщо симптоми залишаються, слід зважити користь/ризик лікування препаратом Імбрувіка та відкоригувати дозу згідно з рекомендаціями.

Фібриляція серця/тріпотіння.

Повідомлялося про випадки фібриляції, тріпотіння передсердь та шлуночкової тахіаритмії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Імбрувіка. Випадки фібриляції передсердь та тріпотіння передсердь виникали частіше у пацієнтів з факторами ризику серцевих ускладнень, артеріальною гіпертензією, гострими інфекціями та фібриляцією передсердь в анамнезі. Слід проводити періодичне спостереження за клінічним станом щодо появи ознак аритмій серця.

Слід оцінити клінічний стан пацієнтів з прогресуванням симптомів аритмії або появою диспное, запаморочення та втратою свідомості та провести дослідження ЕКГ.

Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми шлуночкової тахіаритмії, слід тимчасово призупинити лікування препаратом Імбрувіка, а перед можливим відновленням терапії слід провести ретельну клінічну оцінку користі та ризиків лікування.

Слід розглянути альтернативні варіанти лікування пацієнтів із уже наявною фібриляцією передсердь, які потребують терапії антикоагулянтами. Необхідно провести ретельну оцінку ризику тромбоемболії у пацієнтів, фібриляція передсердь у яких розвивається під час терапії препаратом Імбрувіка. За наявності високого ризику та у разі, якщо альтернативне лікування є неприйнятним, розглядають можливість проведення лікування антикоагулянтами під суворим наглядом лікаря.

Цереброваскулярні ускладнення.

При застосуванні ібрутинібу повідомлялося про випадки цереброваскулярних ускладнень, транзиторного ішемічного нападу та ішемічного інсульту, у т.ч. з летальним наслідком, з і без супутньої фібриляції передсердь та/або гіпертонії. Час від початку лікування ібрутинібом до виникнення ішемічних захворювань судин центральної нервової системи  в більшості випадків становив кілька місяців (більше 1 місяця у 78 % та більше 6 місяців у 44 % випадків), що говорить про необхідність регулярного моніторингу стану пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування» Фібриляція серця/тріпотіння та розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини.

У пацієнтів, які приймали препарат Імбрувіка, відзначалися випадки виникнення синдрому лізису пухлини. Ризик виникнення синдрому лізису пухлини мають пацієнти з високим пухлинним навантаженням. Необхідно вести ретельне спостереження за станом пацієнта та вживати відповідних заходів.

Немеланомний рак шкіри.

Під час зведених порівняльних рандомізованих досліджень ІІІ фази про випадки немеланомного раку шкіри більш часто повідомлялося у групі ібрутинібу, ніж у групах порівнюваних препаратів. Слід вести моніторинг стану пацієнтів щодо виникнення немеланомного раку шкіри.

Вплив на QT-інтервал.

Аналіз ЕКГ пацієнтів, які брали участь у дослідженні ІІ фази, показав, що Імбрувіка спричиняє незначне скорочення інтервалу QTcF (в середньому на 7,5 мс). Хоча основний механізм цього явища і значимість з точки зору безпеки невідомі, необхідно спиратися на клінічну оцінку, приймаючи рішення щодо призначення ібрутинібу пацієнтам з ризиком подальшого скорочення інтервалу QTc (наприклад, вроджений синдром вкороченого інтервалу QT або наявність такого синдрому в сімейному анамнезі).

Вірусна реактивація.

Повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В у пацієнтів, включаючи летальні наслідки,  які приймали препарат Імбрувіка. Перед початком лікування препаратом Імбрувіка слід провести аналіз на наявність вірусу гепатиту В (ВГВ). Для пацієнтів, у яких результати тестування виявляться позитивними, рекомендована консультація фахівця із досвідом лікування гепатиту В. Якщо у пацієнта позитивний результат серологічного дослідження, перед початком лікування необхідна консультація фахівця із захворювань печінки, а також необхідне спостереження і лікування згідно з місцевими вимогами щодо запобігання реактивації вірусу гепатиту В.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Одночасне застосування препарату Імбрувіка з потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 може призвести до підвищення концентрації ібрутинібу в плазмі та збільшення ризику токсичного впливу. З іншого боку, одночасне застосування з індукторами CYP3A4 може призвести до зниження концентрації ібрутинібу та втрати ефективності лікування. Тому слід за можливості уникати одночасного застосування препарату Імбрувіка з потужними або помірними інгібіторами/індукторами CYP3A4, а можливість такого застосування слід розглядати тільки тоді, коли очікувана користь переважає можливий ризик. Слід забезпечити постійне спостереження за станом пацієнта для своєчасного виявлення ознак токсичності при необхідності одночасного застосування з інгібітором CYP3A4 (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та ознак втрати ефективності лікування при необхідності одночасного застосування з індуктором CYP3A4.

Жінки репродуктивного віку.

Жінки репродуктивного віку мають застосовувати високоефективний метод контрацепції під час лікування препаратом Імбрувіка (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у жінок

За результатами досліджень на тваринах можна прогнозувати, що Імбрувіка може мати негативний вплив на плід при застосуванні вагітним жінкам. Жінкам необхідно вживати ефективних засобів контрацепції для попередження вагітності під час застосування препарату Імбрувіка та протягом 3 місяців після закінчення лікування.

Вагітність

Препарат Імбрувіка не слід застосовувати під час вагітності. Даних щодо застосування препарату вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється ібрутиніб або його метаболіти в грудне молоко. Не можна виключити ризику для дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Слід припинити годування груддю під час лікування препаратом Імбрувіка.

Фертильність

Під час досліджень застосування максимальних доз 100 мг/кг/добу у самців та самок щурів не спостерігалося впливу на фертильність або здатність до розмноження (еквівалентна доза для людини – 16 мг/кг/добу). Немає даних щодо впливу ібрутинібу на фертильність у людей.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Імбрувіка має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Повідомлялося про втому, запаморочення та астенію у деяких пацієнтів, які отримували препарат Імбрувіка. Це необхідно брати до уваги, оцінюючи можливість керування автотранспортом або іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосування цього лікарського засобу та спостереження за його застосуванням повинен розпочинати тільки лікар з досвідом застосування антинеопластичних препаратів.

Дозування

Мантійноклітинна лімфома

Рекомендована доза препарату Імбрувіка для лікування МКЛ – 560 мг (4 капсули) один раз на добу.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз та макроглобулінемія Вандельстрема

Рекомендована доза препарату Імбрувіка для лікування ХЛЛ як монотерапії або у комбінації з іншими лікарськими засобами – 420 мг (3 капсули) один раз на добу.

Рекомендована доза препарату Імбрувіка для лікування МВ – 420 мг (3 капсули) один раз на добу.

Лікування продовжують до прогресування захворювання або доки пацієнт переносить лікування.

Коригування дози

Помірні та потужні інгібітори CYP3A4 збільшують концентрацію ібрутинібу в плазмі крові (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Дозу ібрутинібу слід зменшити до 280 мг (2 капсули) один раз на добу при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4.

Дозу ібрутинібу слід зменшити до 140 мг (1 капсула) один раз на добу або тимчасово призупинити лікування на термін до 7 днів при одночасному застосуванні з потужними інгібіторами CYP3A4.

У разі розвитку негематологічної токсичності 3-го ступеня і вище, нейтропенії 3-го ступеня і вище, з інфекцією або лихоманкою, або гематологічної токсичності 4-го ступеня терапію препаратом Імбрувіка слід призупинити. Після зменшення клінічних проявів токсичності до               1-го ступеня або до вихідного рівня (одужання) допускається відновлення прийому препарату Імбрувіка в початковій дозі. У разі повторного розвитку токсичності необхідно знизити добову дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необхідності можна розглянути друге зниження дози ще на 140 мг. У разі персистувальних проявів токсичності або їх рецидиву після двох знижень дози слід відмінити препарат Імбрувіка.

Рекомендації щодо коригування дози наведено у таблиці 7.

Таблиця 7

Епізод токсичності	Коригування дози для лікування МКЛ після одужання	Коригування дози для лікування ХЛЛ/МВ після одужання
Перший	відновити у дозі 560 мг на добу	відновити у дозі 420 мг на добу
Другий	відновити у дозі 420 мг на добу	відновити у дозі 280 мг на добу
Третій	відновити у дозі 280 мг на добу	відновити у дозі 140 мг на добу
Четвертий	припинити застосування препарату Імбрувіка

 

Пропущений прийом дози

Якщо прийом дози препарату Імбрувіка пропущено, слід якнайшвидше прийняти цю дозу в день пропуску та повернутися до звичайного режиму прийому наступного дня. Не слід приймати додаткові капсули для компенсації пропущеної дози. 

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Корекція дозування літнім пацієнтам (віком від 65 років) не потрібна.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Окремі клінічні дослідження застосування препарату Імбрувіка пацієнтам з нирковою недостатністю не проводилися, однак пацієнти з легкою або помірною нирковою недостатністю брали участь у клінічних дослідженнях препарату Імбрувіка. Немає необхідності коригувати дозу препарату Імбрувіка пацієнтам із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну > 30 мл/хв). Слід забезпечувати достатню гідратацію та періодично контролювати рівні креатиніну в плазмі. Призначення препарату Імбрувіка пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) допускається, лише якщо очікувана користь переважає можливий ризик та пацієнт знаходиться під клінічним наглядом щодо виникнення ознак токсичності. Даних щодо застосування препарату Імбрувіка пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтам на діалізі немає.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Ібрутиніб метаболізується в печінці. Під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції печінки відбувалося підвищення концентрації ібрутинібу в плазмі крові. Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня (клас А і В за Чайльдом – П’ю) рекомендована доза становить 280 мг (2 капсули) та 140 мг (1 капсула) на добу відповідно. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами щодо появи ознак токсичності та в разі необхідності коригувати дозу. Не рекомендується застосовувати препарат Імбрувіка пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за Чайльдом – П’ю).

Пацієнти з тяжкими захворюваннями серця. Пацієнти з тяжкими серцево-судинними захворюваннями виключалися з клінічних досліджень препарату Імбрувіка.

Спосіб застосування

Препарат Імбрувіка приймають перорально один раз на день, запиваючи склянкою води, приблизно в один і той самий час доби. Капсулу ковтають цілою з водою, не відкриваючи, не розламуючи та не розжовуючи. Не можна запивати капсули грейпфрутовим або померанцевим соком.

 

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Імбрувіка дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

 

Передозування.

Досвід передозування препарату Імбрувіка обмежений. У дослідженнях І фази не вдалося досягти максимальної переносимої дози у пацієнтів, що отримували до 12,5 мг/кг/день (1400 мг). У окремому дослідженні в одного здорового добровольця, який отримав дозу 1680 мг, розвинулося оборотне підвищення рівня печінкових ферментів АСТ та АЛТ (аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази) 4-го ступеня. Специфічного антидоту не існує. У разі передозування рекомендується вживати звичайних підтримувальних заходів та спостерігати за клінічним станом пацієнта.

 

Побічні реакції.

Профіль безпеки спирається на зведені дані щодо 981 пацієнта, які отримували лікування препаратом Імбрувіка у трьох клінічних дослідженнях ІІ фази, чотирьох рандомізованих дослідженнях ІІІ фази та у постмаркетинговий період. У клінічних дослідженнях пацієнти з МКЛ отримували препарат Імбрувіка у дозі 560 мг один раз на день, пацієнти з ХЛЛ або МВ – 420 мг один раз на день. Усі пацієнти у клінічних дослідженнях продовжували лікування до прогресування захворювання або досягнення непереносимості препарату.

Найчастішими побічними реакціями (≥ 20 %) були діарея, нейтропенія, кровотечі (наприклад поява крововиливів на шкірі), м’язово-скелетний біль, нудота, висипання, лихоманка, інфекції верхніх дихальних шляхів. Найчастішими побічними реакціями 3/4 ступеня тяжкості (≥ 5 %) були нейтропенія, пневмонія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, анемія.

Небажані реакції при лікуванні В-клітинних злоякісних новоутворень та у постмаркетинговий період наведено в таблиці 8 за класами систем органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), невідомо (частота не може бути встановлена з доступних даних). У кожній групі за частотою побічні реакції наведено в порядку зниження ступеня серйозності.

 

Таблиця 8. Небажані реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень та у постмаркетинговий період при застосуванні ібрутинібу для лікування В-клітинних злоякісних захворювань^†

Клас систем органів	Категорія частоти	Побічна реакція	Усі ступені тяжкості (%)	≥ 3 ступінь тяжкості
Інфекції та інвазії	дуже часто	пневмонія*, інфекція верхніх дихальних шляхів синусит* інфекційні захворювання шкіри*	16 19 11 10	10 1 1 3
	часто	сепсис*# інфекції сечовивідних шляхів	4 9	4 2
	нечасто	реактивація вірусу гепатиту В@#	<1	<1
Доброякісні та злоякісні новоутворення	часто	немеланомний рак шкіри* базальноклітинна карцинома плоскоклітинний рак шкіри	6 3 2	1 <1 <1
З боку крові та лімфатичної системи	дуже часто	нейтропенія тромбоцитопенія анемія	30 20	26 10
	часто	фебрильна нейтропенія лейкоцитоз лімфоцитоз	5 2 2	5 1 1
	нечасто	лейкостаз	<1	<1
З боку імунної системи	часто	інтерстиційні захворювання легень*,#,а	2	<1
З боку метаболізму та травлення	часто	синдром лізису пухлини гіперурикемія зневоднення	1 7	1 2
З боку нервової системи	дуже часто	головний біль	13	1
	часто	периферична нейропатія*,а запаморочення	5 9	<1 0
	нечасто	цереброваскулярні ускладнення#а транзиторні ішемічні атаки а ішемічний інсульт#а	<1 1 <1	<1 <1 <1
З боку органів зору	часто	розмитість зору	7	0
З боку серця	часто	фібриляція передсердь шлуночкова тахіаритмія*b	6 1	3 0
З боку судин	дуже часто	геморагічні ускладнення*,# крововиливи на шкірі*	30 22	1 <1
	часто	субдуральна гематома# носові кровотечі петехії артеріальна гіпертензія*	1 8 7 10	1 <1 0 4
З боку травного тракту	дуже часто	діарея блювання стоматит* нудота запор сухість в роті	41 14 13 27 16	3 <1 1 1 <1
З боку гепатобіліарної системи	невідомо	печінкова недостатність*, а	невідомо	невідомо
З боку шкіри та підшкірних тканин	дуже часто	висипання*	22	2
	часто	кропив’янкаа еритемаа оніхоклазіяа	1 2 2	<1 0 0
	нечасто	ангіоневротичний набряка панікуліт	<1 <1	<1 0
	невідомо	синдром Стівенса – Джонсонаа	невідомо	невідомо
З боку м’язової та сполучної тканини	дуже часто	артралгія м’язові спазми м’язово-скелетний біль*	12 14 28	1 <1 3
Загальні розлади і реакції в місці введення	дуже часто	лихоманка периферичний набряк	20 14	2 1

^† Показник частоти округлений до найближчого цілого числа.

* Узагальнюючий термін, що включає декілька побічних реакцій.

^# Включаючи випадки з летальним наслідком.

^@ Обраний термін нижчого рівня.

^а Спонтанні повідомлення у постмаркетинговий період.

^b Частота вирахувана на основі даних, отриманих у ході клінічних досліджень Імбрувіки як монотерапії.

 

Опис окремих побічних реакцій.

Припинення терапії та зниження дози через побічні реакції.

981 пацієнт отримував лікування В-клітинних злоякісних новоутворень препаратом Імбрувіка. З них 5 % припинили лікування головним чином через побічні реакції, що включали пневмонію, фібриляцію передсердь, кровотечі, інфекції, субдуральну гематому.

Приблизно у 6 % випадків побічні реакції потребували зниження дози препарату.

Пацієнти літнього віку.

Серед 981 пацієнта, які отримували лікування препаратом Імбрувіка, 62 % були віком від 65 років. Побічні реакції 3-го або вище ступеня тяжкості частіше виникали у пацієнтів літнього віку, які отримували лікування препаратом Імбрувіка (у 13 % пацієнтів віком від 65 років та у              7 % віком до 65 років). Побічними реакціями 3-го або вище ступеня тяжкості, що спостерігалися частіше у пацієнтів літнього віку, були пневмонія, фібриляція передсердь та інфекції сечовивідних шляхів.

Довгострокові дані про безпеку

Були проаналізовані довгострокові дані про безпеку протягом 5 років у 1178 пацієнтів (ХЛЛ,             n = 162, що не отримували лікування, рецидив/рефрактерний ХЛЛ n = 646 та рецидив/рефрактерний МКЛ n = 370), які отримували лікарський засіб Імбрувіка. Середня тривалість лікування ХЛЛ становила 51 місяць (діапазон від 0,2 до 98 місяців), причому 70 % та 52 % пацієнтів отримували лікування більше 2 років та 4 роки відповідно. Середня тривалість лікування МКЛ становила 11 місяців (діапазон, від 0 до 87 місяців), причому 31 % та 17 % пацієнтів отримували лікування більше 2 років та 4 роки відповідно. Загальний відомий профіль безпеки пацієнтів, які перебувають під впливом Імбрувіка, залишався незмінним, за винятком зростаючої поширеності артеріальної гіпертензії, без виявлення нових проблем безпеки. Поширеність для гіпертонії 3 ступеня або більше становила 4 % (рік 0-1), 6 % (рік 1-2), 8 % (рік 2-3), 9 % (рік 3-4) та 9 % (рік 4 -5). Захворюваність протягом 5-річного періоду становила 11 %.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність. Дані відсутні.

 

Упаковка.

По 90 капсул або 120 капсул у флаконі з поліетилену високої щільності; по 1 флакону у картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Виробник, відповідальний за випуск серії:

Сілаг АГ/ Cilag AG.

або

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцарія/

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.

або

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.