ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ІНСТГРА
(INSTGRA)
Склад:
діюча речовина: долутегравір;
1 таблетка містить долутегравір натрію еквівалентно долутегравіру 50 мг;
допоміжні речовини: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, натрію стеарилфумарат, покриття Opadry II Blue 85F505121: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол, тальк, індигокармін лак (Е 132).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-синього кольору, з тисненням «НР» з одного боку та «526» – з іншого боку.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інші противірусні засоби. Код ATХ J05A X12.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).
Противірусна дія в комбінації з іншими противірусними препаратами
Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавіренцом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. Також не відзначалося жодного антагоністичного ефекту для долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не мав видимого впливу на дію долутегравіру.
Фармакокінетика.
Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. У дослідженнях фази І серед здорових добровольців коефіцієнт варіації (КВ) для площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та максимальної концентрації (Cmax) коливався від ~ 20 % до 40 %, а концентрація у кінці інтервалу дозування (Cτ) – від 30 % до 65 % в усіх дослідженнях. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.
Всмоктування
Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування зі середнім часом досягнення максимальної концентрації (Tmax) 2‑3 години після прийому таблетки. Вживання їжі збільшувало ступінь і сповільнювало швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC(0-∞) долутегравіру на 33 %, 41 % та 66 %, збільшували Cmax на 46 %, 52 % та 67 %, подовжували Tmax до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Таким чином, долутегравір рекомендується застосовувати під час вживання їжі ВІЛ-інфікованим пацієнтам із резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.
Розподіл
Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99 %) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних in vitro. Видимий об’єм розподілу становить 17‑20 л у ВІЛ-інфікованих пацієнтів на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі крові коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру у плазмі крові збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.
Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і на даний момент знаходилися на стабільному режимі долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР у середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату у плазмі крові та вище, ніж IC50).
Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6‑10 % відповідного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 % та 17 % аналогічного показника у плазмі крові, визначеного у рівноважному стані.
Біотрансформація
Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою – ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює переважно у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1 % дози). 53 % загальної дози препарату, введеної перорально, виводиться у незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням початкової сполуки у просвіті кишечнику. 32 % загальної дози препарату, введеної перорально, виділяється зі сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9 % загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6 % загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окиснення на бензиловому вуглеці (3 % загальної дози).
Взаємодія з лікарськими засобами
In vitro долутегравір не показав прямого або слабкого пригнічення (IC50 > 50 мкM) ферментів цитохрому P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT)1A1 або UGT2B7, або переносників Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 або MRP4. In vitro долутегравір не індукує ферменти CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. На основі цих даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами основних ферментів або переносників (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
In vitro долутегравір не був субстратом OATP1B1, OATP1B3 або OCT1 людини.
Виведення
Період напіввиведення долутегравіру становить ~ 14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики. Лінійність/нелінійність
Лінійність фармакокінетики долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування долутегравір демонструє нелінійну фармакокінетику з менш ніж дозопропорційним збільшенням вмісту препарату у плазмі крові при дозуванні від 2 мг до 100 мг, однак збільшення концентрації долутегравіру є дозопропорційним при застосуванні доз від 25 мг до 50 мг (для таблеток). При застосуванні дози 50 мг 2 рази на добу концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з такою при дозуванні 50 мг 1 раз на добу.
Взаємозв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою
У рандомізованому дослідженні для визначення оптимальної дози пацієнти, інфіковані ВІЛ‑1, отримували долутегравір як монотерапію (ING111521). Було показано швидку та дозозалежну противірусну дію зі середнім зменшенням РНК ВІЛ-1 2,5 log10 на 11-й день для дози 50 мг. Ця противірусна реакція підтримувалася протягом 3‑4 днів після застосування останньої дози у групі, що отримувала 50 мг препарату.
Особливі популяції
Діти
Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей віком від 12 років, інфікованих ВІЛ-1, які отримували антиретровірусну терапію, показує, що пероральна доза долутегравіру 50 мг 1 раз на добу призводить до утворення концентрації долутегравіру, яку можна порівняти з концентрацією, що спостерігається у дорослих, які перорально отримували долутегравір у дозі 50 мг 1 раз на добу.
Пацієнти літнього віку
Популяційний аналіз фармакокінетики долутегравіру з використанням даних про дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав відсутність клінічно значущого впливу віку на концентрацію долутегравіру.
Фармакокінетичні дані для долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені. Ниркова недостатність
Нирковий кліренс незміненої активної речовини – це другорядний шлях виведення долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводили у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та здорових добровольців з групи контролю. Концентрація долутегравіру зменшувалася приблизно на 40 % у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Механізм цього явища невідомий. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з нирковою недостатністю. Долутегравір не досліджули у пацієнтів, які перебувають на діалізі.
Печінкова недостатність
Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. Одну дозу долутегравіру 50 мг застосовували 8 пацієнтам із печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) та 8 здоровим добровольцям із групи контролю. Хоча загальна концентрація долутегравіру у плазмі крові була аналогічною, у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості спостерігалося збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру в 1,5-2 рази порівняно зі здоровими добровольцями із групи контролю. Корекція дози не вважається необхідною для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не досліджували.
Клінічні характеристики.
Показання.
Препарат Інстгра показаний у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей віком від 12 років, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу. Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), включаючи, проте не обмежуючись, фампридином (також відомим як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру
Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру.
Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть знизити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект (див. таблицю 1). Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру (див. таблицю 1).
Всмоктування долутегравіру зменшується певними антацидними препаратами (див. таблицю 1).
Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів
In vivo долутегравір не впливає на мідазолам – детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.
In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок – переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії 1 (MATE-1). In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10‑14 % (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмову концентрацію лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1, таких як дофетилід, метформін (див. таблицю 1 та розділ «Протипоказання»).
In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджували in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмову концентрацію лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.
Встановлені та можливі взаємодії з певними антиретровірусними та іншими лікарськими засобами зазначені в таблиці 1, в якій підвищення позначається символом ↑, зниження – ↓, відсутність змін – ↔, площа під кривою «концентрація-час» – AUC, максимальна зареєстрована концентрація – Cmax, концентрація у кінці періоду дозування – Cτ.
Таблиця 1
Взаємодія лікарських засобів
|
Групи лікарських засобів |
Взаємодія, середнє геометричне значення зміни (%) |
Рекомендації щодо одночасного застосування |
|
Противірусні препарати проти ВІЛ-1 |
||
|
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази |
||
|
Етравірин (без бустованих інгібіторів протеази) |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 71 % Cmax ¯ 52 % Cτ ¯ 88 % Етравірин « (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) |
Етравірин без бустованих інгібіторів протеази знижує концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при лікуванні етравірином без бустованих інгібіторів протеази. Долутегравір не можна застосовувати з етравірином без одночасного прийому атазанавіру/ритонавіру, дарунавіру/ритонавіру або лопінавіру/ритонавіру пацієнтам із резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (див. нижче у таблиці 1) |
|
Лопінавір/ ритонавір + етравірин |
Долутегравір « AUC 11 % Cmax 7 % Cτ 28 % LPV « RTV « |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Дарунавір/ ритонавір + етавірин |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 25 % Cmax ¯ 12 % Cτ ¯ 36 % DRV « RTV « |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Ефавіренц |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 57 % Cmax ¯ 39 % Cτ ¯ 75 % Ефавіренц « (історичний контроль) (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають ефавіренц |
|
Невірапін |
Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується аналогічне зменшення впливу, яке спостерігається при застосуванні ефавіренцу, у зв’язку з індукцією) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з невірапіном. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають невірапін |
|
Рилпівірин |
Долутегравір « AUC 12 % Cmax 13 % Cτ 22 % Рилпівірин « |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази |
||
|
Тенофовір |
Долутегравір « AUC 1 % Cmax ¯ 3 % Cτ ¯ 8 % Тенофовір « |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Інгібітори протеази |
||
|
Атазанавір |
Долутегравір AUC 91 % Cmax 50 % Cτ 180 % Атазанавір « (історичний контроль) (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Атазанавір/ ритонавір |
Долутегравір AUC 62 % Cmax 34 % Cτ 121 % Атазанавір « Ритонавір « (пригнічення ферментів UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Типранавір/ ритонавір (TPV+RTV) |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 59 % Cmax ¯ 47 % Cτ ¯ 76 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з типранавіром/ритонавіром у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації |
|
Фосампренавір/ ритонавір (FPV+RTV) |
Долутегравір¯ AUC ¯ 35 % Cmax ¯ 24 % Cτ ¯ 49 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності у корекції дози у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно розглядати питання про альтернативні комбінації, які не включають фосампренавір/ритонавір |
|
Дарунавір/ ритонавір |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 22 % Cmax ¯ 11 % C24 ¯ 38 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Лопінавір/ ритонавір |
Долутегравір « AUC ¯ 4 % Cmax « 0 % C24 ¯ 6 % |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Інші противірусні препарати |
||
|
Даклатасвір |
Долутегравір « Cmax 29 % Cτ 45 % Даклатасвір « |
Даклатасвір суттєво не змінює концентрацію долутегравіру у плазмі крові. Долутегравір не змінює концентрацію даклатасвіру у плазмі крові. Немає необхідності у корекції дози |
|
Інші препарати |
||
|
Протисудомні препарати |
||
|
Карбамазепін |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 49 % Cmax ¯ 33 % Cτ ¯ 73 % |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з карбамазепіном. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід за можливості призначити препарати, альтернативні карбамазепіну |
|
Окскарбазепін, фенітоїн, фенобарбітал |
Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A, очікується зниження експозиції, яке подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з вказаними стимуляторами метаболізму. Пацієнтам з резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, альтернативні вказаним стимуляторам метаболізму |
|
Блокатори калієвих каналів |
||
|
Фампридин (також відомий як далфампридин) |
Фампридин ↑ |
Одночасне застосування долутегравіру може викликати судоми через підвищення концентрації фампридину в плазмі крові через пригнічення переносника OCT2. Одночасне застосування не досліджувалося та протипоказане. |
|
Азольні протигрибкові препарати |
||
|
Кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, посаконазол, вориконазол |
Долутегравір « (не досліджувався) |
Немає необхідності у корекції дози. На основі даних про інші інгібітори CYP3A4 суттєве підвищення не очікується |
|
Рослинні препарати |
||
|
Звіробій |
Долутегравір ¯ (не досліджувався, очікується зниження у зв’язку зі стимуляцією ферментів UGT1A1 та CYP3A; очікується зниження експозиції, подібне до того, що спостерігали при застосуванні з карбамазепіном) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні зі звіробоєм. Пацієнтам із резистентністю до інгібіторів інтегрази слід у разі можливості призначити комбінації, які не включають звіробій |
|
Антациди та біодобавки |
||
|
Антациди, які містять магній/алюміній |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 74 % Cmax ¯ 72 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
Антациди, які містять магній/алюміній, необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому) |
|
Біодобавки з кальцієм |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 39 % Cmax ¯ 37 % C24 ¯ 39 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
Біодобавки з кальцієм, залізом або полівітаміни необхідно приймати окремо від долутегравіру (щонайменше через 2 години після або за 6 годин до його прийому) |
|
Біодобавки зі залізом |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 57 % C24 ¯ 56 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
|
|
Полівітаміни |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 33 % Cmax ¯ 35 % C24 ¯ 32 % (комплексне зв’язування з полівалентними іонами) |
|
|
Кортикостероїди |
||
|
Преднізон |
Долутегравір « AUC 11 % Cmax 6 % Cτ 17 % |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Протидіабетичні препарати |
||
|
Метформін |
Метформін При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг 1 раз на добу Показники метформіну: AUC 79 % Cmax 66 % При сумісному застосуванні долутегравіру у дозуванні 50 мг 2 рази на добу Показники метформіну: AUC 145 % Cmax 111 % |
Необхідно розглянути корекцію дози метформіну на початку та при завершенні сумісного застосування долутегравіру з метформіном для підтримання глікемічного контролю. Для пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності слід розглянути корекцію дози метформіну при його сумісному застосуванні з долутегравіром, тому що при підвищеній концентрації метформіну існує підвищений ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування») |
|
Протитуберкульозні препарати |
||
|
Рифампіцин |
Долутегравір ¯ AUC ¯ 54 % Cmax ¯ 43 % Cτ ¯72 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) |
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з рифампіцином у разі відсутності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази. Якщо існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно уникати цієї комбінації (див. розділ «Особливості застосування») |
|
Рифабутин |
Долутегравір « AUC ¯ 5 % Cmax 16 % Cτ ¯ 30 % (стимуляція ферментів UGT1A1 та CYP3A) |
Немає необхідності у корекції дози |
|
Пероральні контрацептиви |
||
|
Етинілестрадіол (EE) та норелгестромін (NGMN) |
Долутегравір « EE « AUC 3 % Cmax ¯ 1 % NGMN « AUC ¯ 2 % Cmax ¯ 11 % |
Долутегравір не має фармакодинамічного впливу на лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та прогестерон. Немає необхідності у корекції дози пероральних контрацептивів при їх одночасному прийомі з долутегравіром |
|
Аналгетики |
||
|
Метадон |
Долутегравір « Метадон « AUC ¯ 2 % Cmax « 0 % Ct ¯ 1 % |
Немає необхідності у корекції дози жодного з препаратів |
Діти
Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.
Особливості застосування.
Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.
Резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння
Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+ ≥ 2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (див. розділ «Фармакодинаміка»). Незрозуміло, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази.
Реакції підвищеної чутливості
При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які спричиняють підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити одразу, якщо виникають ознаки або симптоми реакцій підвищеної чутливості (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк, але не обмежуючись ними). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю. Синдром імунної реактивації
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні збудники і спричинити серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити та у разі необхідності розпочати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.
У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. З особливою обережністю необхідно ставитися до початку або підтримання ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В (див. розділ «Побічні реакції»).
Опортуністичні інфекції
Пацієнтів необхідно попередити про те, що долутегравір або будь-який інший антиретровірусний препарат не лікує ВІЛ-інфекцію, і про те, що у них можуть виникнути опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Отже, пацієнти повинні залишатися під ретельним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.
Взаємодія препаратів
Якщо у пацієнта існує резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без бустованих інгібіторів протеази), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для підтримки глікемічного контролю може бути потрібна корекція дози метформіну на початку та при завершенні сумісного лікування долутегравіром та метформіном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Метформін виводиться нирками, тому важливо контролювати функцію нирок при сумісному лікуванні з долутегравіром. Комбінація цих препаратів може підвищити ризик лактоацидозу у пацієнтів з помірним ступенем ниркової недостатності (стадія 3а, кліренс креатиніну 45‑59 мл/хв), тому рекомендується особлива увага. Лікарю слід розглянути можливість зниження дози метформіну.
Остеонекроз
Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, біфосфонатів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомлялося у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі КАРТ. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або ускладнення рухів.
Маса тіла та метаболічні показники
Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів і глюкози крові. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем над захворюванням та зміною способу життя. Щодо підвищення рівня ліпідів, то в деяких випадках є демонстрація ефекту лікування, тоді як немає вагомих доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Моніторинг рівня ліпідів та глюкози крові слід робити з дотриманням рекомендацій щодо лікування ВІЛ. Розлади ліпідного обміну потрібно лікувати відповідно до клінічних вимог.
Ламівудин та долутегравір
У двох великих рандомізованих сліпих дослідженнях, GEMINI 1 та GEMINI 2 (див. розділ «Фармакологічні властивості»), вивчалася двокомпонентна схема прийому лікарського засобу долутегравір 50 мг 1 раз на добу та ламівудин 300 мг 1 раз на добу. Така схема призначена лише для лікування інфекції ВІЛ-1 за відсутності відомої резистентності до класу інгібіторів інтегрази чи до ламівудину або підозри на неї.
Важлива інформація про допоміжні речовини
Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на одну таблетку, тобто він практично не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки дітородного віку
Жінок дітородного віку перед застосуванням препарату долутегравір слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки (див. нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.
Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром. Вагітність
У дослідженні спостереження результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільшення дефектів нервової трубки: зареєстровано 7 випадків дефектів нервової трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) серед матерів, які дотримувались схеми лікування, що містила долутегравір, з моменту запліднення, у порівнянні з 21 випадком на 19 361 пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %) у матерів, які дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру, з моменту запліднення.
У цьому ж дослідженні два новонароджених, матері яких приймали долутегравір під час вагітності, на 4448 пологів (0, 04 %) мали дефект нервової трубки, порівняно з 5 випадками на 6748 (0,07 %) пологів серед матерів, які дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру.
Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення коливається від 0,5‑1 випадків на 1000 народжених (0,05‑0,1 %). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги та ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на іншу антиретровірусну схему лікування, враховуючи термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки. Дані, проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітності. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику дефектів нервової трубки. У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому числі дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.
Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрі свідчить про відсутність підвищеного ризику фето-/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати у другому та третьому триместрі вагітності лише у випадку, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.
Період годування груддю
Долутегравір екскретується у грудне молоко людини у невеликих кількостях. Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо. ВІЛ‑інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.
Репродуктивна функція
Дані про вплив долутегравіру на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру на репродуктивну функцію самців і самок.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження, які б вивчали здатність долутегравіру впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, не проводили. Однак пацієнтів необхідно поінформувати про випадки виникнення запаморочення при лікуванні долутегравіром. Необхідно пам’ятати про клінічний статус пацієнта та профіль небажаних реакцій під час прийняття рішення про здатність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Препарат Інстгра повинен призначати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.
Дози
Дорослі
Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без документально підтвердженої або клінічно підозрюваної резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) для перорального застосування 1 раз на добу.
Препарат можна застосовувати 2 рази на добу при одночасному застосуванні з деякими препаратами, такими як ефавіренц, невірапін, типранавір/ритонавір або рифампіцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, із резистентністю до препаратів класу інгібіторів інтегрази (документально підтвердженою або клінічно підозрюваною)
Рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг (1 таблетка) 2 рази на добу. При прийнятті рішення про застосування долутегравіру таким пацієнтам необхідно враховувати резистентність до інгібіторів інтегрази (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). Пропущена доза
Якщо пацієнт пропускає дозу препарату, він повинен прийняти препарат якомога швидше за умови, що наступну дозу не потрібно приймати протягом наступних 4 годин. Якщо наступну дозу необхідно приймати протягом наступних 4 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а має повернутися до звичайного режиму дозування.
Діти віком від 12 років
Для дітей (віком від 12 до 17 років, маса тіла яких становить щонайменше 40 кг), інфікованих ВІЛ-1, без резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази рекомендована доза долутегравіру становить 50 мг 1 раз на добу.
Пацієнти літнього віку
Існує обмежена кількість даних щодо застосування долутегравіру пацієнтам віком від 65 років. Докази того, що пацієнтам літнього віку необхідна інша доза, ніж молодшим дорослим пацієнтам, відсутні (див. розділ «Фармакокінетика»).
Ниркова недостатність.
Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого, середнього або тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв, не перебувають на діалізі). Для пацієнтів на діалізі дані відсутні, хоча відмінностей у фармакокінетиці для цієї популяції не очікується (див. розділ «Фармакокінетика»).
Печінкова недостатність
Немає необхідності у корекції дози для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда-П’ю). Дані про пацієнтів з печінковою недостатністю тяжкого ступеня відсутні (клас С за шкалою Чайлда-П’ю), тому таким пацієнтам долутегравір необхідно застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).
Спосіб застосування
Пероральне застосування. Препарат можна застосовувати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Якщо є резистентність до препаратів класу інгібіторів інтегрази, препарат необхідно застосовувати одночасно з прийомом їжі, щоб збільшити його вплив, особливо у пацієнтів з мутаціями Q148 (див. розділ «Фармакокінетика»).
Діти.
Препарат застосовують дітям віком від 12 років. Безпеку та ефективність застосування долутегравіру дітям віком до 12 років або з масою тіла менше 40 кг не досліджували. Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, даних для того, щоб рекомендувати застосування долутегравіру дітям, недостатньо.
Передозування.
На даний час досвід передозування долутегравіру обмежений.
Симптоми. На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів або ознак, крім тих, які вказані як побічні реакції.
Лікування. Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.
Побічні реакції.
Огляд профілю безпеки
Найбільш тяжкою небажаною реакцією, яка спостерігалася в окремих пацієнтів, була реакція підвищеної чутливості, що включала висип та тяжкий вплив на печінку (див. розділ «Особливості застосування»). Небажаними реакціями, які найчастіше виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).
Небажані реакції зазначені за системами організму, класами органів. Частота виникнення визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).
Таблиця 2
|
Системи організму |
Частота |
Побічні реакції |
|
З боку імунної системи |
нечасто |
підвищена чутливість, синдром імунної реактивації (див. розділ «Особливості застосування»)* |
|
З боку психіки |
часто |
безсоння, патологічні сни, депресія, тривога |
|
нечасто |
суїцидальні думки або спроби самогубства (особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі), панічна атака |
|
|
З боку нервової системи |
дуже часто |
головний біль |
|
часто |
запаморочення |
|
|
З боку травної системи |
дуже часто |
нудота, діарея |
|
часто |
блювання, метеоризм, біль у верхній частині живота, біль у животі, відчуття дискомфорту в животі |
|
|
З боку печінки і жовчовивідних шляхів |
нечасто |
гепатит |
|
рідко |
гостра печінкова недостатність |
|
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
часто |
висипання, свербіж |
|
Загальні розлади та порушення в місці введення |
часто |
втомлюваність |
|
Відхилення показників лабораторних аналізів від норми |
часто |
підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та/або аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) |
|
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини |
нечасто |
артралгія, міалгія |
*Див. нижче у підрозділі «Деякі небажані реакції».
Деякі небажані реакції
Зміни показників лабораторних біохімічних аналізів
Підвищення рівня сироваткового креатиніну виникало протягом першого тижня лікування долутегравіром та зберігалося протягом 48 тижнів. Через 48 тижнів лікування відзначалося середнє відхилення від початкового показника, що становило 9,96 мкмоль/л. Підвищення рівня креатиніну було подібним при різних фонових режимах. Зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміни швидкості клубочкової фільтрації. Одночасне інфікування вірусом гепатиту В або С
У дослідженнях фази ІІІ пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С дозволялося включати за умови, що початкові біохімічні показники функції печінки не перевищують у 5 разів верхню межу норми (ВМН). Загалом профіль безпеки у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, був аналогічним профілю безпеки у пацієнтів без одночасного інфікування вірусом гепатиту В або С, хоча патологічно змінені показники АЛТ та АСТ були вищими у підгрупі з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С для всіх груп лікування. Підвищення біохімічних показників функції печінки, що відповідало синдрому імунної реактивації, спостерігалося у деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С на початку лікування долутегравіром, особливо у тих, у кого було відмінено лікування гепатиту В (див. розділ «Особливості застосування»).
Синдром імунної реакції
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання, такі як хвороба Грейвса, однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Метаболічні показники
Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та підвищення рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти
На основі обмежених даних у дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг не було зареєстровано додаткових типів небажаних реакцій, окрім визначених у дорослих.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому контейнері.
По 30, 90 або 180 таблеток у пластиковому контейнері, по 1 пластиковому контейнеру у картонній упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Eмкур Фармасьютікалс Лтд.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Плот № П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057, Махараштра, Індія.