ІРИНОТЕКАН-ААР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІРИНОТЕКАН-ААР

(IRINOTECAN-AAR)

 

Склад:

діюча речовина: іринотекан;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин, вільний від видимих сторонніх включень.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C E02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан – напівсинтетичне похідне камптотекіну. Це протипухлинний препарат, який діє як специфічний інгібітор ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, яка порівняно з іринотеканом є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною щодо низки ліній пухлинних клітин людини та мишей. Пригнічення ДНК-топоізомерази І під дією іринотекану чи SN-38 призводить до пошкоджень одноланцюгової ДНК, які блокують реплікативну вилку ДНК та призводять до цитотоксичної дії. Було встановлено, що такий цитотоксичний ефект є залежним від часу та специфічним для S-фази клітинного циклу.

В умовах in vitro іринотекан та SN-38 не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину.

До того ж іринотекан має широкий спектр протипухлинної активності в умовах in vivo проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх‑1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також ефективний проти пухлин, що експресують Р-глікопротеїн мультирезистентний білок (вінкристин- та доксорубіцинрезистентні лейкемії Р388).

Окрім протипухлинної активності лікарського засобу, найбільш значущий фармакологічний ефект іринотекану полягає в інгібуванні ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень

Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми

·       У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою (ФК) та 5-фторурацилом (5-ФУ).

Дослідження ІІІ фази було проведено з участю 385 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не лікували це захворювання. Лікування проходило за схемами застосування досліджуваного лікарського засобу «1 раз на 2 тижні» (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або «1 раз на тиждень». При режимі лікування «1 раз на 2 тижні» у 1‑й день після введення іринотекану в дозі 180 мг/м² поверхні тіла (1 раз на кожні 2 тижні) проводили інфузії ФК (200 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (400 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно болюсно, після чого ще 600 мг/м² поверхні тіла протягом 22 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії). На 2-й день ФК та 5-ФУ вводили у тих самих дозах та за тією ж схемою. При режимі лікування «1 раз на тиждень» протягом 6 тижнів після введення іринотекану в дозі 80 мг/м² поверхні тіла проводили інфузії ФК (500 мг/м² поверхні тіла внутрішньовенно протягом 2 годин) та 5-ФУ (2300 мг/м² поверхні тіла протягом 24 годин внутрішньовенно у вигляді інфузії).

У дослідженні комбінованої терапії із застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювали у 198 пацієнтів.

Таблиця 1

5-ФУ – 5-фторурацил;

ФК – фолінієва кислота;

НЗ – незначущий;

* – згідно з аналізом, проведеним у групі виконання вимог протоколу.

 

При застосуванні схеми «1 раз на тиждень» частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 25,6 % ‒ у пацієнтів, які отримували лише 5‑ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів менша за 500 клітин/мм³) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували іринотекан, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до остаточного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів із застосуванням іринотекану була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р=0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Час до остаточного погіршення у групі лікування іринотеканом був стабільно довшим. Поступові зміни показника Глобального Стану Здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії із застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

·       У комбінованій терапії з бевацизумабом

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом/5-ФУ/ФК як лікування першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК призводило до статистично значущого підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, оцінювана за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, включаючи групи, обрані за віком, статтю, станом здоров’я, розташуванням первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу.

Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці 2.

Таблиця 2

^а – 5 мг/кг через кожні 2 тижні;

^б – порівняно з контрольною групою.

 

·       У режимі комбінованої терапії з цетуксимабом

Рандомізоване дослідження EMR 62 202-013 з участю 599 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додавання інфузій 5-ФУ/ФК (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64 %. Результати оцінки ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці 3.

Таблиця 3

ДІ = довірчий інтервал;

FOLFIRI = іринотекан плюс 5-ФУ/ФК, інфузійний спосіб введення.

 

·       У комбінованій терапії з капецитабіном

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних 2‑х тижнів із 3-х) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n = 410) або комбінованої терапії (n=410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350 мг/м² поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг/м² поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом у 3 тижні. Під час лікування першої лінії медіана виживання без прогресування у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1–6,2 місяця) для лікування капецитабіном як монотерапією та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0–8,3 місяця) для XELIRI (р = 0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують можливість застосування капецитабіну у початковій дозі 800 мг/м² поверхні тіла (протягом кожних двох тижнів із трьох) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 115 пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну й іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м² поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні); загалом 118 пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу протягом 2 тижнів із 7-денною перервою), оксаліплатин (130 мг/м² поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1-й день кожного циклу тривалістю 3 тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30-90 хвилин у 1‑й день кожного циклу тривалістю 3 тижні). Виживання без прогресування через 6 місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та  74 % – у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 % (XELOX та бевацизумаб) проти 47 % (XELIRI та бевацизумаб).

·      Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні для лікування більш ніж 980 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювали у 765 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання при застосуванні 5-ФУ.

Таблиця 4

НЗ – не застосовано;

* – статистично значуща різниця.

 

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455 пацієнтів із застосуванням схеми дозування 1 раз на 3 тижні виживання без прогресування через 6 місяців становило 30 %, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування становила 18 тижнів.

Також були проведені дослідження ІІ фази без порівняння з участю 304 пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі 125 мг/м² поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнях медіана до прогресування становила 17 тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м² поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на 3 тижні. Медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11 днів.

·          У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії із застосуванням іринотекану

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували у двох клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту, а саме – пацієнти, для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – ≥ 80 балів.

У рандомізованому дослідженні EMR 62 202-007 порівнювали застосування комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111 пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці 5.

Таблиця 5

¹ – частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6 місяців);

² – частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

 

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (співвідношення ризиків 0,91, значення р=0,48).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Наприкінці інфузії при введенні рекомендованої дози 350 мг/м² поверхні тіла середнє значення максимальної концентрації у плазмі крові (C_max) становило 7,7 мкг/мл для іринотекану та 56 нг/мл для SN‑38, а середнє значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) становило 34 мкг×год/мл та 451 нг×год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Розподіл

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, об’єм розподілу у стаціонарному стані (Vss) становив 157 л/м² поверхні тіла.

Зв’язування з білками плазми крові in vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38.

Метаболізм

Дослідження балансу маси та метаболізму із застосуванням іринотекану, міченого ізотопом ¹⁴С, продемонстрували, що більше 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % ‒ із сечею.

Кожен із двох наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

–      гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’югату за допомогою печінки та нирок (менше 0,5 % дози іринотекану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу у травному тракті;

–            окиснення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопепнатоєвої кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію лікарського засобу у плазмі крові, далі – у порядку зниження кількості: похідне амінопепнатоєвої кислоти, SN-38-глюкуронід та SN-38. Лише SN‑38 чинить значущу цитотоксичну дію.

Виведення

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні, іринотекан виявляв двофазний або трифазний профіль виведення. Середній кліренс іринотекану з плазми крові становив 15 л/год/м². Середній період напіввиведення з плазми крові першої фази трифазної моделі становив 12 хвилин, другої фази – 2,5 години, а кінцевий період напіввиведення – 14,2 години. SN-38 показав двофазний профіль елімінації зі середнім терміном напіввиведення 13,8 години.

У пацієнтів із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми (ВМН) у 1,5–3 рази кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м² поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції лікарського засобу у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м² поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Лінійність/нелінійність

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які отримували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад, лейконейтропенія і діарея) пов’язана із впливом (AUC) початкового лікарського засобу та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’язок спостерігався між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї та величинами площі AUC іринотекану і його метаболіту SN-38 при монотерапії.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN‑38‑глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Найбільш добре охарактеризованими генетичними варіантами UGT1A1 є UGT1A1*28 та UGT1A1*6. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (такі як синдром Жильбера або синдром Кріглера-Найяра) пов’язують зі зниженою активністю цього ферменту.

Пацієнти з недостатнім метаболізмом UGT1A1 (наприклад, гомозиготні за варіантами UGT1A1*28 або *6) мають підвищений ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як нейтропенія та діарея, після введення іринотекану внаслідок накопичення SN-38. Згідно з даними кількох мета-аналізів, ризик є вищим для пацієнтів, які отримують дози іринотекану > 180 мг/м² (див. розділ «Особливості застосування»).

Для виявлення пацієнтів із підвищеним ризиком тяжкої нейтропенії та діареї можна використовувати генотипування за UGT1A1. Гомозиготи за UGT1A1*28 зустрічаються з частотою 8–20 % у європейській, африканській, близькосхідній та латиноамериканській популяціях. У цих популяціях майже відсутній варіант *6. У східноазіатській популяції частота *28/*28 становить приблизно 1–4 %, 3–8 % для *6/*28 та 2–6 % для *6/*6. У центрально- і південноазіатській популяціях частота *28/*28 становить приблизно 17 %,       4 % для *6/*28 та 0,2 % для *6/*6.

Доклінічні дані щодо безпеки

Доведено, що іринотекан та SN-38 проявляють мутагенну активніть в умовах in vitro на клітинах CHO у тесті на хромосомну аберацію, а також в умовах in vivo на мишах у тесті на мікроядерність.

Однак у тесті Еймса було показано, що вони позбавлені будь-якого мутагенного потенціалу.

У щурів, яким вводили 1 раз на тиждень протягом 13 тижнів максимальну дозу 150 мг/м² (становить менше половини рекомендованої дози людини), через 91 тиждень після закінчення лікування не було повідомлено про пухлини, пов’язані з лікуванням.

Дослідження токсичності при одноразовому та багаторазовому введенні дози іринотекану були проведені на мишах, щурах та собаках. Основні токсичні ефекти були виявлені в гематопоетичній та лімфатичній системах. У собак спостерігали затримку діареї, пов’язану з атрофією та фокальним некрозом слизової оболонки кишечнику. Спостерігалася також алопеція.

Тяжкість цих ефектів була залежною від дози та оборотна.

Репродукція

Іринотекан виявляв тератогенний ефект у щурів та кроликів у дозах, менших від терапевтичної дози людини. У щурів із зовнішніми відхиленнями, які народилися від щурів, яким вводили іринотекан, виявлено зниження народжуваності. Це не було помічено у морфологічно нормальних щуренятах. У вагітних щурів, яким вводили іринотекан, спостерігалося зменшення маси плаценти, а у їхнього потомства – зниження життєздатності плода та збільшення випадків порушення поведінки.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

·       у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою пацієнтам, які не отримували попередньої хіміотерапії для лікування поширеного захворювання;

·       як монотерапія пацієнтам, яким встановлений режим лікування із застосуванням 5‑фторурацилу виявився неефективним.

Іринотекан у комбінації з цетуксимабом показаний для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком з «диким» типом гена KRAS, що супроводжується посиленою експресією рецептора епідермального фактора росту (РЕФР), які раніше не отримували хіміотерапію, або після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала іринотекан (див. розділ  «Фармакологічні властивості»).

У комбінації з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом показаний як лікування першої лінії у пацієнтів із метастатичними карциномами товстої або прямої кишки.

У комбінації з капецитабіном (з додаванням бевацизумабу або без нього) показаний як лікування першої лінії у пацієнтів із метастатичним колоректальним раком.

 

Протипоказання.

–        Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або порушення кишкової прохідності (див. розділ «Особливості застосування»);

–        підвищена чутливість до діючої речовини або до інших допоміжних речовин лікарського засобу;

–        період годування груддю (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

–        рівень білірубіну перевищує верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 3 рази (див. розділ «Особливості застосування»);

–        тяжка недостатність кісткового мозку;

–        показник загального стану пацієнта >2 (за класифікацією ВООЗ);

–        супутнє лікування звіробоєм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

–        живі атенуйовані вакцини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі застосування з цетуксимабом, бевацизумабом або капецитабіном додаткові протипоказання наведені в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

 

Особливі заходи безпеки.

Як і при застосуванні інших антинеопластичних засобів, потрібно бути обережним при розведенні і застосуванні лікарського засобу Іринотекан-ААР. Необхідно використовувати захисні окуляри, маску і рукавички.

Якщо концентрат або розчин для інфузій потрапив на шкіру, потрібно негайно і ретельно промити її водою з милом. Якщо концентрат або розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, потрібно негайно промити їх водою.

Утилізація

Усі матеріали, що використовувалися для розведення і введення лікарського засобу, слід утилізувати відповідно до стандартних процедур для цитостатиків.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане одночасне застосування лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання»)

Звіробій

Зниження рівня активного метаболіту іринотекану, SN-38 у плазмі крові. У невеликому дослідженні фармакокінетики (n = 5), де іринотекан у дозі 350 мг/м² поверхні тіла вводили у комбінації зі звіробоєм (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

Живі атенуйовані вакцини (наприклад, вакцина проти жовтої гарячки)

Ризик розвитку генералізованої реакції на вакцину з можливим летальним наслідком. Одночасне застосування протипоказано під час лікування іринотеканом та протягом 6 місяців після закінчення хіміотерапії. Можливе застосування інактивованих вакцин, однак відповідь на такі вакцини може бути знижена.

Не рекомендовано одночасне застосування лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»)

Одночасне застосування іринотекану зі сильними індукторами/інгібіторами цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекану, тому його слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, апалутамід)

Ризик зменшення ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 і зниження фармакодинамічного ефекту. Декілька досліджень показали, що одночасне застосування протисудомних лікарських засобів – індукторів CYP3A4 зменшує ефективність іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 та призводить до зниження фармакодинамічного ефекту. Дія таких протисудомних лікарських засобів полягала у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % і більше. Окрім індукції ферментів CYP3A4, зменшення ефективності іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням із жовчю. Додатково з фенітоїном: ризик загострення судом, що виникає внаслідок зниження всмоктування фенітоїну цитостатичними лікарськими засобами.

Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітроконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин)

У результаті дослідження було встановлено, що одночасне застосування кетоконазолу призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 % і збільшення на 109 % AUC SN-38 порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Інгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб)

Ризик збільшення системної експозиції SN-38 – активного метаболіту іринотекану. Лікарі повинні це враховувати, якщо не можна уникнути такого поєднання.

Інші інгібітори CYP3A4 (наприклад, кризотиніб, іделалізиб)

Ризик збільшення токсичності іринотекану внаслідок зниження його метаболізму при одночасному застосуванні з кризотинібом або іделалізибом.

Застосовувати з обережністю

Антагоністи вітаміну K. Підвищений ризик виникнення крововиливів та тромботичних явищ при пухлинних захворюваннях. Якщо показані антагоністи вітаміну K, необхідна підвищена частота моніторингу Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Одночасне застосування, що потребує уваги

Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус). Надмірна імуносупресія з ризиком проліферації лімфоцитів.

Нервово-м’язові блокатори. Неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нейром’язової взаємодії. Оскільки іринотекан чинить антихолінестеразну дію, лікарські засоби з антихолінестеразною дією можуть подовжувати нейром’язову блокуючу дію суксаметонію і впливати антагоністично щодо нервово-м’язової блокади, спричиненої недеполяризуючими лікарськими засобами.

Інші комбінації

5-ФУ/ФК. Одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Бевацизумаб. Результати специфічного дослідження взаємодії між лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб. Інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпечності іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Антинеопластичні засоби (включаючи флуцитозин як проліки 5-фторурацилу)

Побічні реакції іринотекану, такі як мієлосупресія, можуть посилюватися іншими протипухлинними препаратами, що мають подібний профіль побічних реакцій.

 

Особливості застосування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, лікарський засіб необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування у таких випадках:

–      для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ, що дорівнює 2;

–      в окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні зі вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

При застосуванні іринотекану як засобу монотерапії його зазвичай призначають за графіком дозувань кожні 3 тижні. Однак схему дозування 1 раз на тиждень  можна застосовувати пацієнтам, яким може знадобитися більш ретельне спостереження або яким загрожує особлива небезпека нейтропенії (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Відстрочена діарея

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування іринотекану та у будь-який момент до початку нового циклу лікування. При монотерапії медіана розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення інфузії іринотекану. Пацієнти повинні не зволікаючи повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію.

До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію органів черевної порожнини/таза, пацієнти, у яких на вихідному рівні наявний гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом загального стану здоров’я ³2 та жінки. У разі відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити відповідне протидіарейне лікування. Проводити протидіарейне лікування необхідно у відділенні, де пацієнту вводили лікарський засіб.

Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї свого лікаря або у відділення, в якому пацієнту вводили іринотекан.

Рекомендоване на даний час протидіарейне лікування полягає у застосуванні великих доз лопераміду (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Таке лікування слід проводити протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень, схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах ні в якому разі не можна застосовувати довше 48 годин у зв’язку з ризиком розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

–      діарея, що супроводжується гарячкою;

–      діарея тяжкого ступеня (що вимагає внутрішньовенної гідратації);

–      діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III–IV ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини, порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0 мг/дл або більше також мали значно вищу імовірність виникнення нейтропенії III–IV ступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

Протягом лікування іринотеканом рекомендовано щотижня контролювати показники загального аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм³) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити дозу у подальших циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити загальний аналіз крові.

Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1

Пацієнти зі слабким метаболізмом UGT1A1, такі як пацієнти із синдромом Жильбера (наприклад, гомозиготні за варіантами UGT1A1*28 або *6), мають підвищений ризик розвитку тяжкої нейтропенії та діареї після лікування іринотеканом. Цей ризик зростає з підвищенням дози іринотекану.

Хоча точне значення початкової дози не встановлено, слід розглянути доцільність зниження початкової дози іринотекану для пацієнтів із поганим метаболізмом UGT1A1, особливо пацієнтів, яким вводять дози > 180 мг/м², або для ослаблених пацієнтів. Потрібно брати до уваги клінічні рекомендації щодо дозування для цієї групи пацієнтів. Наступні дози можуть бути збільшені залежно від індивідуальної переносимості лікування пацієнтом.

Генотипування UGT1A1 можна використовувати для ідентифікації пацієнтів з підвищеним ризиком тяжкої нейтропенії та діареї, однак клінічна користь генотипування перед лікуванням є невизначеною, оскільки поліморфізм UGT1A1 не враховує всю токсичність, що спостерігається при терапії іринотеканом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення з боку печінки

На початковому рівні та перед початком кожного циклу слід проводити печінкові проби.

Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5–3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакологічні властивості») та підвищеним ризиком гематотоксичності у зазначеній популяції. Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН більш ніж у 3 рази слід ознайомитися з розділом «Протипоказання».

Нудота та блювання

Перед кожним введенням лікарського засобу рекомендується з профілактичною метою застосовувати протиблювальні препарати. При застосуванні іринотекану часто повідомляли про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром

Якщо з’являється гострий холінергічний синдром (визначений як рання діарея у комбінації з різними іншими ознаками та симптомами, такими як підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення), слід вводити атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно), якщо клінічно не протипоказано (див. розділ «Побічні реакції»).

Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану і якщо передбачається, що під час застосування більш високих доз іринотекану частота їхнього виникнення зростатиме.

Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із бронхіальною астмою. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз лікарського засобу рекомендовано проводити профілактичне лікування атропіну сульфатом.

Розлади дихання

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях. Інтерстиціальна хвороба легень може призвести до летального наслідку. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та колонієстимулюючі фактори. Пацієнти з факторами ризику повинні ретельно контролювати наявність респіраторних симптомів до та під час терапії іринотеканом.

Екстравазація

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати стан місця інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння лікарського засобу за межі судини рекомендовано промити місце інфузії та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу лікарського засобу слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику

Пацієнтам не слід застосовувати іринотекан до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Спостерігалося підвищення рівня сироваткового креатиніну або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекцій або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання або діареї. Крім того, надходили повідомлення про поодинокі випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Променева терапія

Пацієнти, які раніше отримували опромінення органів малого таза/черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії після лікування іринотеканом. Лікарі повинні з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад, опромінення > 25 % кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканом). Ця група пацієнтів може потребувати коригування дози лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розлади з боку серця

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Розлади з боку судин

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику додатково до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Інше

Одночасне застосування іринотекану зі сильним інгібітором (наприклад, із кетоконазолом) або індуктором (наприклад, із рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) CYP3A4 може змінити метаболізм іринотекану, тому слід уникати його (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або порушення кровообігу зафіксовано у пацієнтів, у яких спостерігалися епізоди зневоднення, пов’язані з діареєю та/або блюванням або сепсисом.

Контрацепція у жінок з дітородним потенціалом/чоловіків

Через потенційну генотоксичність слід рекомендувати пацієнткам із репродуктивним потенціалом використовувати високоефективні засоби контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після прийому останньої дози іринотекану (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

У зв'язку з потенційною генотоксичністю слід рекомендувати пацієнтам чоловічої статі, які мають репродуктивний потенціал, застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та протягом 3 місяців після прийому останньої дози іринотекану (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Період годування груддю

Через можливість виникнення побічних реакцій у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, годування груддю слід припинити на час лікування іринотеканом (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Цей лікарський засіб містить сорбіт (див. розділ «Склад»). Сорбіт є джерелом фруктози. Пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози (СНФ) не можна призначати цей лікарський засіб без нагальної потреби.

Немовлятам та дітям молодшого віку (до 2 років) ще не може бути поставлений діагноз непереносимості фруктози. Ліки (що містять фруктозу), що вводяться внутрішньовенно, можуть мати небезпечні для життя ефекти в осіб із СНІДом і не повинні призначатися цій групі пацієнтів, за винятком випадків, коли існує нагальна клінічна потреба та відсутні альтернативи.

Перед призначенням цього лікарського засобу необхідно зібрати детальний анамнез щодо симптомів СНФ у кожного пацієнта.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто є практично «вільним від натрію».

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція

Через потенційну генотоксичність слід рекомендувати пацієнткам з репродуктивним потенціалом використовувати високоефективні засоби контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після прийому останньої дози іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

У зв'язку з потенційною генотоксичністю слід рекомендувати пацієнтам чоловічої статі, які мають репродуктивний потенціал, застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування та протягом 3 місяців після прийому останньої дози іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

Період вагітності

Дані щодо застосування іринотекану вагітним жінкам обмежені. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати іринотекан у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Жінкам дітородного віку не слід розпочинати лікування іринотеканом, доки не буде виключена вагітність. Необхідно уникати вагітності, якщо хтось із партнерів застосовує іринотекан.

Період годування груддю

Наявні дані обмежені, але дають змогу припустити, що іринотекан та його метаболіт виводяться у грудне молоко. Отже, через можливість виникнення побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, на час лікування іринотеканом годування груддю слід призупинити (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Вплив на репродуктивну функцію

Інформація щодо впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах були документально зареєстровані побічні реакції іринотекану на репродуктивну функцію потомства (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки»).

Перед початком прийому іринотекану необхідно розглянути можливість консультування пацієнтів щодо збереження статевих клітин.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливість виникнення запаморочення або розладів зору, які можуть виникнути протягом 24 годин після застосування іринотекану, і рекомендувати відмовитися від керування автотранспортом та роботи з механізмами, якщо такі симптоми з’являються.

 

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення

Подібно до інших препаратів для введення шляхом ін’єкцій, розчин препарату Іринотекан-ААР необхідно готувати з дотриманням вимог асептики.

Якщо у флаконі або після розчинення спостерігається будь-який преципітат, препарат слід утилізувати з дотриманням стандартних процедур утилізації цитотоксичних препаратів.

Дотримуючись норм асептики, відібрати каліброваним шприцом необхідну кількість концентрованого розчину препарату Іринотекан-ААР з флакона та ввести дозу в пакет або пляшку об’ємом 250 мл, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Обертаючи контейнер вручну, ретельно перемішати розчин для інфузій.

Рекомендовані дози

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування)

Рекомендована доза лікарського засобу становить 350 мг/м² поверхні тіла, введених шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хвилин через кожні 3 тижні (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Особливості застосування»).

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування)

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу у комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) та фолінієвою кислотою (ФК) оцінюється відповідно до схеми (див. розділ  «Фармакологічні властивості»).

•   Схема Іринотекан + 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні

Рекомендована доза лікарського засобу становить 180 мг/м² поверхні тіла, що вводиться 1 раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30–90 хвилин, з подальшим введенням шляхом інфузії 5-ФУ та ФК.

Щодо дозування та способу застосування супутнього цетуксимабу слід звернутися до інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і в попередніх курсах лікування із використанням схем, що включають іринотекан. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Щодо дозування та способу застосування бевацизумабу слід звернутися до інструкції для медичного застосування бевацизумабу.

Щодо дозування та способу застосування комбінації капецитабіну див. розділ  «Фармакологічні властивості» та відповідні розділи інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Корекція дози

Препарат слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC (Загальні критерії токсичності Національного інституту раку) та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу лікарського засобу та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії. Необхідно відкласти початок лікування на 1–2 тижні до зникнення пов’язаних із лікуванням побічних реакцій.

При розвитку нижчезазначених побічних реакцій дозу лікарського засобу та/або 5-ФУ (у разі застосування) слід зменшити на 15–20 %, якщо це можливо:

–      гематотоксичність (нейтропенія IV ступеня, фебрильна нейтропенія (нейтропенія III‑IV ступеня, що супроводжується гарячкою II‑IV ступеня), тромбоцитопенія та лейкопенія (IV ступеня));

–      негематологічна токсичність (III‑IV ступеня).

Зміну дози цетуксимабу при застосуванні у комбінації з іринотеканом необхідно проводити, дотримуючись рекомендацій, зазначених в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні даного лікарського засобу в комбінації з капецитабіном рекомендується зменшити дозу капецитабіну до 800 мг/м² поверхні тіла 2 рази на добу відповідно до інструкції про застосування капецитабіну.

Тривалість лікування

Лікування препаратом слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприйнятної токсичності.

Особливі популяції

Пацієнти з порушеннями функції печінки

При монотерапії: пацієнтам з індексом загального стану ≤ 2 початкову дозу лікарського засобу необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище ВМН не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів із гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакологічні властивості»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гематотоксичності. Тому в такої категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники загального аналізу крові.

·       Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН не більш ніж у 1,5 раза рекомендована доза лікарського засобу становить 350 мг/м² поверхні тіла.

·       Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН у 1,5–3 рази рекомендована доза лікарського засобу становить 200 мг/м² поверхні тіла.

·       Пацієнтам із рівнем білірубіну вище ВМН більш ніж у 3 рази не слід застосовувати препарат (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування іринотекану у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Застосовувати іринотекан пацієнтам із порушеннями функції нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування лікарського засобу такій категорії пацієнтів не проводилися (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше має місце зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність застосування іринотекану дітям дотепер не встановлені. Дані відсутні.

Спосіб застосування

Запобіжні заходи, які слід вжити при розведенні лікарського засобу перед застосуванням

Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед застосуванням див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Діти.

Препарат призначений для лікування винятково дорослих пацієнтів.

 

Передозування.

Симптоми

Були отримані повідомлення про передозування, що може мати летальний наслідок, при застосуванні доз препарату, що приблизно вдвічі перевищували рекомендовану терапевтичну дозу. Найбільш значущими побічними реакціями були нейтропенія тяжкого ступеня та діарея тяжкого ступеня.

Заходи

Відомого антидоту до іринотекану не існує. Слід розпочати інтенсивну підтримуючу терапію для запобігання дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування будь-яких інфекційних ускладнень.

 

Побічні реакції.

Клінічні дослідження

Дані щодо побічних реакцій були ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичного колоректального раку, частота їх появи наведена нижче. При застосуванні лікарського засобу для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥ 1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24 години після введення лікарського засобу) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивною; під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8 днів.

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня.

Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, підвищена пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану або впродовж перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія

Про нижчезазначені побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані з введенням іринотекану, повідомляли у 765 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350 мг/м² у вигляді монотерапії. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції, про які повідомляли під час монотерапії іринотеканом (за схемою 350 мг/м² кожні 3 тижні):

Інфекції та інвазії

Часто: інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, анемія.

Часто: тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто: зниження апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Дуже часто: запалення слизових оболонок, гарячка, астенія.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14 %. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5 днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували протиблювальні препарати.

Запор спостерігався у менш ніж 10 % пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³) спостерігався у 22,6 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включаючи 7,6 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм³.

Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22 днів.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 6,2 % пацієнтів та 1,7 % всіх циклів терапії.

Інфекції траплялися приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії); у двох випадках це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася приблизно у 58,7 % пацієнтів (8 % із рівнем гемоглобіну < 8 г/дл та 0,9 % із рівнем гемоглобіну < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм³) спостерігалася у 7,4 % пацієнтів (1,8 % всіх циклів терапії), серед яких у 0,9 % пацієнтів (0,2 % циклів терапії) кількість тромбоцитів була на рівні £ 50000 клітин/мм³.

У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22 днів.

Гострий холінергічний синдром, транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб як монотерапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у менше 10 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб як монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії зафіксована у 12 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб як монотерапію.

Лабораторні показники, невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці.

Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у 7,3 % пацієнтів.

Комбінована терапія

Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.

Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (наприклад, вугрові висипання у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном, включають:

Дуже часто – всі ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емболія. Часто – всі ступені тяжкості побічних реакцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда. Часто – побічні реакції III та IV ступенів: фебрильна нейтропенія. Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції III і IV ступенів тяжкості, зафіксовані у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном: часто – побічні реакції III та IV ступенів: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда. Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена в інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

Розвиток артеріальної гіпертензії III ступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним із додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при застосуванні лікарських засобів цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії III/IV ступеня – діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу іринотекан/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у процесі клінічних досліджень, показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції III або IV ступеня за шкалою Національного інституту раку (NCI), які, можливо або напевно, пов’язані зі застосуванням терапії, з боку таких класів систем органів за MedDRA: кров та лімфатична система, шлунково-кишковий тракт, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані із застосуванням іринотекану і про які повідомляли у 145 пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180 мг/м² у комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії з іринотеканом (за схемою 180 мг/м² кожні 2 тижні):

Інфекції та інвазії

Часто: інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Часто: фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто: зменшення апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто: біль у животі, запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції

Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.

Часто: гарячка.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази у крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9 %.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4 % пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³) зафіксовано у 9,8 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включаючи 2,7 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм³. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7–8 днів.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 3,4 % пацієнтів та 0,9 % всіх циклів терапії.

Інфекції траплялися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії); у 1 випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2 % пацієнтів (2,1 % із рівнем гемоглобіну < 8 г/дл).

Тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм³) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів та 21,8 % всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (< 50000 клітин/мм³) не зафіксовано.

Гострий холінергічний синдром, транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Лабораторні показники, транзиторне підвищення (I та II ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно у разі відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників III ступеня тяжкості спостерігалося у 0 %, 0 %, 0 % та 1 % пацієнтів відповідно. Випадків IV ступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Повідомляли про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотекану за схемою 1 раз на тиждень

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про такі додаткові побічні реакції, пов’язані зі застосуванням лікарського засобу: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, крововиливи, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, глибокий тромбофлебіт, емболія судин нижньої кінцівки, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційне спостереження

Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, один випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile), сепсис, грибкова інфекція*, вірусна інфекція**.

З боку системи крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія з утворенням антитромбоцитарних антитіл.

З боку травлення та метаболізму: зневоднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолемія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактична реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або одразу після інфузії іринотекану, парестезія, мимовільні скорочення м’язів.

З боку серця: артеріальна гіпертензія (під час або після інфузії), серцево-судинна недостатність***.

З боку судин: артеріальна гіпотензія***.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легеневих інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомляли про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); задишка (див. розділ «Особливості застосування»), гикавка.

З боку шлунково-кишкового тракту: кишкова непрохідність, ілеус; також повідомляли про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту, мегаколон, шлунково-кишковий крововилив, коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт, ішемічний коліт, виразковий коліт, симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози, перфорація кишечнику.

Гепатобіліарні розлади: стеатогепатит, стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні реакції.

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції: шкірні реакції.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: скорочення м’язів або судоми.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) у разі відсутності прогресуючих метастазів печінки.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності***, ниркова недостатність***.

* Наприклад, пневмоцистна пневмонія, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.

** Оперізувальний герпес, грип, реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.

*** Рідкісні випадки ниркової недостатності, гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання чи сепсису.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Розведений лікарський засіб (розчин для інфузій)

Асептично приготований розчин лікарського засобу є хімічно та фізично стійким з інфузійними розчинами (0,9 % розчин натрію хлориду та 5 % розчин глюкози) протягом 72 годин при 2–8 °C, протягом 40 днів при зберіганні в контейнерах з LDPE (поліетилен низької густини) або PVC (полівінілхлорид) при температурі 2–8 °C або при 25 °C у захищеному від світла місці. При впливі світла хімічна і фізична стабільність була продемонстрована у тих самих умовах протягом 4 днів.

З мікробіологічної точки зору розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується негайно, відповідальність за тривалість та умови його зберігання несе споживач, зазвичай розчин повинен зберігатися не довше 12 годин при кімнатній температурі або 24 години при 2-8 °C, якщо тільки розведення не виконують у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

 

Несумісність.

Невідомо.

Через відсутність досліджень щодо сумісності даний лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

Упаковка.

По 2 мл (40 мг) або 5 мл (100 мг) у флаконі; по 1 або 10 флаконів разом з інструкцією для медичного застосування у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ВЕНУС РЕМЕДІС ЛІМІТЕД/ VENUS REMEDIES LIMITED.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕПІП Фаза-I (Екстн), Бхатолі Калан, Бадді, Дістт. Солан, Хімачал Прадеш, 173205, Індія/ Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

 

Заявник.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС/ AAR PHARMA FZ-LLC.

 

Місцезнаходження заявника.

Приміщення 702, 7-й поверх, будівля: ДіЕсСі Тауер, п/с - 478837, Дубай, Об'єднані Арабські Емірати/ Premises 702, 7th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.