ІРИНОТЕКАН АККОРД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІРИНОТЕКАН АККОРД

(IRINOTECAN ACCORD)

 

Склад:

діюча речовина: іринотекану гідрохлориду тригідрат;

1 мл концентрату містить іринотекану гідрохлориду тригідрату 20 мг;

допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), кислота молочна, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовтий прозорий розчин. При дослідженні за відповідних умов візуального спостереження, розчин повинен бути вільний від видимих механічних часток.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01С Е02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Іринотекан є напівсинтетичним похідним камптотецину. Це протипухлинний препарат, який діє як специфічний інгібітор ДНК-топоізомерази І. Під дією карбоксилестерази у більшості тканин препарат метаболізується до сполуки SN-38, що є більш активною щодо очищеної топоізомерази І та більш цитотоксичною порівняно з іринотеканом відносно кількох ліній пухлинних клітин людини та мишей.  Пригнічення ДНК-топоізомерази І іринотеканом або SN-38 призводить до пошкодження одноланцюгової ДНК, що блокує реплікаційну вилку та чинить цитотоксичну дію. Встановлено, що така цитотоксична активність залежна від часу та є специфічною до S-фази клітинного циклу.

Доведено, що in vitro іринотекан та SN-38 не розпізнаються значною мірою Р-глікопротеїном мультирезистентним білком та чинять цитотоксичну дію на клітинні лінії, резистентні до впливу доксорубіцину та вінбластину.

Також іринотекан в умовах in vivo має широкий спектр протипухлинної активності проти моделей пухлин у мишей (аденокарцинома протоки підшлункової залози Р03, аденокарцинома молочної залози МА16/С, аденокарциноми товстої кишки С38 та С51) та ксенотрансплантатів пухлин людини (аденокарцинома товстої кишки Со-4, аденокарцинома молочної залози Мх‑1, аденокарциноми шлунка ST-15 та ST-16). Іринотекан також є ефективним проти пухлин, які експресують мультирезистентний білок Р-глікопротеїн (резистентний до вінкристину та доксорубіцин при лейкемії Р 388).

Окрім протипухлинної активності препарату, найбільш значущим фармакологічним ефектом іринотекану є пригнічення активності ацетилхолінестерази.

Дані клінічних досліджень

Комбінована терапія першої лінії метастатичної колоректальної карциноми

·      У комбінованій терапії з фолінієвою кислотою (ФК) та 5-фторурацилом (5-ФУ).

Дослідження ІІІ фази було проведено з участю 385 пацієнтів, які раніше не отримували лікування у зв’язку з колоректальним раком. Препарат вводили кожні два тижні (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або 1 раз на тиждень. При введенні кожні два тижні, в день 1, після застосування іринотекану в дозі 180 мг/м² площі поверхні тіла, здійснювали інфузію фолінієвої кислоти (200 мг/м² площі поверхні тіла протягом двох годин) та 5-фторурацилу (400 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно болюсно з подальшою 22-годинною внутрішньовенною інфузією). У день 2 фолінієву кислоту та 5-фторурацил вводили такою ж дозою та в такому ж режимі.  При введенні 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів після інфузії іринотекану в дозі 80 мг/м² площі поверхні тіла інфузійно вводили фолінієву кислоту (500 мг/м² площі поверхні тіла протягом двох годин) та 5-фторурацил (2300 мг/м² площі поверхні тіла протягом 24 годин).

У дослідженні результатів комбінованої терапії зі застосуванням двох описаних вище режимів лікування ефективність іринотекану оцінювали у 198 пацієнтів.

Таблиця 1

	Режими комбінованої терапії (n = 198)		Введення 1 раз на тиждень (n = 50)		Введення 1 раз на два тижні  (n = 148)
	Іринотекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Іринотекан + 5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	Іринотекан + 5‑ФУ/ФК	5-ФУ/ФК
Частота відповіді (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Значення р	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Медіана до прогресування (місяців)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Значення р	p < 0,001		NS		p = 0,001
Медіана тривалості відповіді (місяців)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Значення р	NS		p = 0,043		NS
Медіана тривалості відповіді та стабілізації (місяців)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Значення р	p < 0,001		NS		p = 0,003
Медіана неефективності лікування (місяців)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значення р	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Медіана виживання (місяців)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Значення р	p = 0,028		NS		p = 0,041

NS — незначущий;

* — відповідно до протоколу популяційного аналізу.

При введенні 1 раз на тиждень частота розвитку діареї тяжкого ступеня становила 44,4 % у пацієнтів, які отримували іринотекан з 5ФУ/ФК, та 25,6 % ‒ у пацієнтів, які отримували лише 5‑ФУ/ФК. Частота розвитку нейтропенії тяжкого ступеня (кількість нейтрофілів        < 500 клітин/мм³) становила 5,8 % у пацієнтів, які отримували іринотекан з 5ФУ/ФК, та 2,4 % у пацієнтів, які отримували лише 5-ФУ/ФК. Крім того, медіана до істотного погіршення стану здоров’я у групі комбінованих режимів зі застосуванням іринотекану була значно більшою, ніж у групі лікування лише 5-ФУ/ФК (р = 0,046).

Якість життя у цьому дослідженні ІІІ фази оцінювали за допомогою опитувальника EORTC QLQ-C30. Істотне погіршення стану здоров’я пацієнтів у групі застосування іринотекану стабільно відбувалось пізніше. Поступові зміни показника Глобального стану здоров’я/якості життя у групі комбінованої терапії зі застосуванням іринотекану були трохи кращими (хоча не значущо), що свідчить про можливість ефективного лікування іринотеканом у складі комбінованої терапії без погіршення якості життя.

·      У комбінованій терапії з бевацизумабом.

Оцінку застосування бевацизумабу в комбінації з іринотеканом/5-ФУ/ФК як терапії першої лінії метастатичної карциноми товстої або прямої кишки було проведено у рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні фази ІІІ з активним контролем (дослідження AVF2107g). Додавання бевацизумабу до комбінації іринотекан/5-ФУ/ФК забезпечило статистично значуще підвищення загальної виживаності. Клінічна користь, яку оцінювали за показником загальної виживаності, була очевидною у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, у тому числі і в групах, обраних за віком, статтю, станом здоров’я, локалізацією первинної пухлини, кількістю уражених органів та тривалістю метастатичного процесу. Результати оцінки ефективності у дослідженні AVF2107g наведено у таблиці 2.

Таблиця 2

^а — 5 мг/кг кожні два тижні;

^б — порівняно з контрольною групою;

ДІ – довірчий інтервал.

·      У режимі комбінованої терапії з цетуксимабом.

Рандомізоване дослідження EMR 62 202-013 з участю 599 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, які раніше не отримували лікування, було проведене з метою порівняння комбінації цетуксимабу та іринотекану з або без додавання інфузій 5-ФУ/ФК (599 пацієнтів). У групі пацієнтів, оцінюваних за станом гена KRAS, пацієнти з пухлинами, що характеризувалися диким типом цього гена, становили 64 %. Показники ефективності, отримані у цьому дослідженні, наведено у таблиці 3.

Таблиця 3

 

·      У комбінованій терапії з капецитабіном.

Результати рандомізованого контрольованого дослідження ІІІ фази (CAIRO) підтверджують доцільність застосування капецитабіну в початковій дозі 1000 мг/м² площі поверхні тіла (протягом кожних двох тижнів із трьох) у комбінації з іринотеканом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 820 пацієнтів було рандомізовано у групи послідовного лікування (n = 410) або комбінованої терапії (n = 410). Послідовне лікування складалося з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1250 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів), терапії другої лінії (іринотекан 350 мг/м² площі поверхні тіла у день 1) та комбінованої терапії третьої лінії (капецитабін 1000 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² площі поверхні тіла у день 1). Комбінована терапія складалася з терапії першої лінії (капецитабін у дозуванні 1000 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг/м² площі поверхні тіла у день 1) (XELIRI) та терапії другої лінії (капецитабін 1000 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на добу протягом 14 днів та оксаліплатин 130 мг/м² площі поверхні тіла у день 1). Усі цикли лікування проводили з інтервалом у три тижні. Під час терапії першої лінії медіана виживання без прогресування захворювання у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становила 5,8 місяця (95 % ДІ: 5,1–6,2 місяця) у випадку застосування капецитабіну як монотерапії та 7,8 місяця (95 % ДІ: 7,0–8,3 місяця) для XELIRI (р = 0,0002).

Результати проміжного аналізу багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження фази ІІ (AIO KRK 0604) підтверджують доцільність застосування капецитабіну в початковій дозі 800 мг/м² площі поверхні тіла (протягом кожних двох тижнів із трьох) у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. 115 пацієнтів було рандомізовано для лікування комбінацією капецитабіну й іринотекану (XELIRI) та бевацизумабом: капецитабін (800 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на добу протягом двох тижнів із подальшою 7-денною перервою), іринотекан (200 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді інфузії тривалістю 30 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю три тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30‒90 хвилин у 1-й день кожного циклу тривалістю три тижні). Загалом 118 пацієнтів було рандомізовано у групу лікування капецитабіном у комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом: капецитабін (1000 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на добу протягом двох тижнів із подальшою 7-денною перервою), оксаліплатин (130 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді 2-годинної інфузії у 1-й день кожного циклу тривалістю три тижні) та бевацизумаб (7,5 мг/кг у вигляді інфузії тривалістю 30-90 хвилин у 1‑й день кожного циклу тривалістю три тижні). Виживання без прогресування захворювання через 6 місяців у групі пацієнтів, які почали отримувати лікування, становило 80 % у групі лікування XELIRI та бевацизумабом та 74 % – у групі лікування XELOX та бевацизумабом. Загальна частота відповіді (повна та часткова відповідь) становила 45 % у групі лікування XELOX і бевацизумаб та 47 % – у групі лікування XELIRI і бевацизумаб.

·      Монотерапія як терапія другої лінії метастатичної колоректальної карциноми.

Були проведені клінічні дослідження ІІ/ІІІ фази із включенням понад 980 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та використанням схеми дозування 1 раз на три тижні, у яких попередній курс лікування 5-ФУ виявився неефективним. Ефективність іринотекану оцінювали у 765 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали документально підтверджене прогресування захворювання при застосуванні 5-ФУ.

Таблиця 4

НЗ – не застосовне;

* – статистично значуща різниця.

У дослідженнях ІІ фази, проведених з участю 455 пацієнтів із використанням схеми дозування 1 раз на три тижні виживання без прогресування захворювання через 6 місяців становило 30 %, а медіана виживання становила 9 місяців. Медіана до прогресування захворювання становила 18 тижнів.

Також були проведені дослідження ІІ фази без порівняння з участю 304 пацієнтів, яким вводили іринотекан у дозі 125 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді внутрішньовенних інфузій тривалістю 90 хвилин щотижня протягом 4 тижнів з подальшим періодом відпочинку тривалістю 2 тижні. У цих дослідженнях медіана періоду до прогресування захворювання становила 17 тижнів, а медіана виживання становила 10 місяців. Профіль безпечності, що спостерігався у 193 пацієнтів, яким проводили лікування за щотижневою схемою у початковій дозі 125 мг/м² площі поверхні тіла, був подібним до показників, отриманих у дослідженнях схеми введення іринотекану 1 раз на три тижні. Медіана періоду до розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 11 днів.

·      У комбінованій терапії з цетуксимабом після неефективності цитотоксичної терапії зі застосуванням іринотекану.

Ефективність застосування комбінації цетуксимабу та іринотекану досліджували у двох клінічних дослідженнях. Загалом комбіновану терапію отримали 356 пацієнтів із метастатичним колоректальним раком, що експресував рецептори до епідермального фактора росту: пацієнти, для яких цитотоксична терапія зі застосуванням іринотекану виявилася неефективною. Мінімальний індекс стану здоров’я за Карновським становив 60 балів, але у більшості пацієнтів – ≥ 80 балів.

У рандомізованому дослідженні EMR 62 202-007 порівнювали використання комбінованої терапії цетуксимабом та іринотеканом (218 пацієнтів) із монотерапією цетуксимабом (111 пацієнтів).

У відкритому дослідженні IMCL CP02-9923 з однією групою лікування досліджували комбіновану терапію (138 пацієнтів).

Результати оцінки ефективності, отримані у цих дослідженнях, наведені у таблиці 5.

Таблиця 5

¹ – частота контролю хвороби (пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним перебігом захворювання протягом щонайменше 6 місяців);

² – частота об’єктивної відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю).

За показниками частоти об’єктивної відповіді, частоти контролю хвороби та виживання без прогресування комбінація цетуксимабу та іринотекану є більш ефективною, ніж монотерапія цетуксимабом. У рандомізованому дослідженні не було продемонстровано впливу на загальну виживаність (коефіцієнт ризиків 0,91; р = 0,48).

·      Пацієнти зі зниженою активністю UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронілтрансфераза 1А1 (UGT1A1) бере участь у метаболічній інактивації SN-38, активного метаболіту іринотекану, з утворенням неактивного SN‑38‑глюкуроніду (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризується високим поліморфізмом, що забезпечує наявність різних варіантів інтенсивності метаболізму у групі. Перший особливий варіант гена UGT1A1 містить поліморфну ділянку в ділянці промотора, цей варіант носить назву UGT1A1*28. Такий варіант, а також інші спадкові порушення експресії UGT1A1 (синдром Жильбера або синдром Криглера-Найяра) асоційовані зі зниженою активністю цього фермента. Результати метааналізу свідчать, що пацієнти зі синдромом Криглера-Найяра (тип 1 та 2) або гомозиготи за алелем UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входять до групи підвищеного ризику виникнення гематологічної токсичності (III та IV ступенів) після введення середніх або високих доз іринотекану (> 150 мг/м²). Взаємозв’язок між генотипом UGT1A1 та виникненням діареї внаслідок дії іринотекану не встановлено.

Пацієнтам, які є відомими гомозиготами за алелем UGT1A1*28, слід застосовувати звичайну початкову дозу іринотекану. Водночас за такими пацієнтами потрібно спостерігати щодо проявів гематологічної токсичності. Для пацієнтів, у яких під час попередніх курсів лікування вже виникали прояви гематологічної токсичності, слід розглянути можливість зниження початкової дози іринотекану. Точний обсяг зниження початкової дози у цій групі пацієнтів не встановлювали. Будь-які подальші зміни дозування слід проводити, виходячи з того, як пацієнт переносить лікування (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Дотепер недостатньо клінічних даних для висновку щодо доцільності генотипування пацієнтів за алелями UGT1A1.

Фармакокінетика.

Абсорбція

На етапі завершення інфузії рекомендованою дозою 350 мг/м² середня максимальна концентрація в плазмі крові іринотекану та SN-38 становила 7,7 мкг/мл та 56 нг/мл відповідно, а середні значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) становили 34 мкг*год/мл та 351 мкг*год/мл відповідно. Для SN-38 зазвичай характерні виражені індивідуальні зміни фармакокінетичних характеристик.

Розподіл

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні три тижні, об’єм розподілу у стаціонарному стані (Vss) становив 157 л/м² площі поверхні тіла.

Зв’язування з білками плазми крові in vitro становило приблизно 65 % для іринотекану та приблизно 95 % для SN-38.

Метаболізм

Дослідження балансу маси та метаболізму зі застосуванням іринотекану, міченого ізотопом ¹⁴С, продемонстрували, що понад 50 % введеної внутрішньовенно дози іринотекану виводиться у незміненому вигляді, причому 33 % дози виводиться з калом (переважно за допомогою жовчі) та 22 % ‒ зі сечею.

Кожен із двох наступних шляхів метаболізму забезпечує перетворення мінімум 12 % дози:

·      гідроліз під дією карбоксилестерази з утворенням активного метаболіту SN-38, що виводиться з організму переважно за рахунок глюкуронізації з подальшим виведенням глюкуронового кон’юганту за допомогою печінки та нирок (менше 0,5 % дози іринотекану). Вважається, що SN-38-глюкуронід у подальшому зазнає гідролізу в кишечнику;

·      окиснення за допомогою цитохромів P450 3A призводить до розриву зовнішнього піперидинового кільця з утворенням похідного амінопентанової кислоти та похідного первинного аміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Незмінений іринотекан становить основну фракцію препарату у плазмі крові, далі – у порядку зниження кількості: похідне амінопентанової кислоти, SN-38-глюкуронід та      SN-38. Лише SN‑38 проявляє значущу цитотоксичну активність.

Виведення

У дослідженні І фази з участю 60 пацієнтів, які отримували іринотекан у дозах від 100 до 750 мг/м² площі поверхні тіла у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні три тижні, іринотекан виявляв двофазний або трифазний профіль виведення. Середній кліренс іринотекану з плазми крові становив 15 л/год/м². Середній період напіввиведення з плазми крові І фази трифазної моделі становив 12 хвилин, ІІ фази – 2,5 години, а кінцевий період напіввиведення – 14,2 години. SN-38 показав двофазний профіль елімінації зі середнім терміном напіввиведення 13,8 години.

У пацієнтів з рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази кліренс іринотекану знижується на 40 %. У пацієнтів цієї групи введення 200 мг/м² площі поверхні тіла іринотекану призводить до такої ж експозиції препарату у плазмі крові, як і при введенні 350 мг/м² площі поверхні тіла іринотекану пацієнтам з нормальними показниками функції печінки.

Лінійність/нелінійність

Аналіз популяційної фармакокінетики іринотекану був проведений у вибірці 148 пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які застосовували іринотекан у різних дозах та за різними схемами дозування у дослідженнях ІІ фази. Фармакокінетичні параметри, встановлені за допомогою трикамерної моделі, були подібними до параметрів, отриманих під час досліджень І фази. Результати всіх досліджень свідчать, що експозиція іринотекану (СРТ-11) та SN-38 зростає пропорційно до дози СРТ-11. Фармакокінетика цих сполук не залежить від кількості попередніх циклів лікування та схеми дозування.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні відносини

Інтенсивність найбільш виражених токсичних ефектів іринотекану (наприклад, лейконейтропенія та діарея) пов’язана із впливом (AUC) початкового лікарського засобу та його метаболіту SN-38. Істотний взаємозв’язок спостерігався між гематологічною токсичністю (зменшення кількості лейкоцитів і нейтрофілів до мінімуму) або інтенсивністю діареї й величинами AUC іринотекану та його метаболіту SN-38 при монотерапії.

Доклінічні дані щодо безпеки

Доведено, що іринотекан та SN-38 проявляють мутагенну активніть в умовах in vitro на клітинах CHO у тесті на хромосомну аберацію, а також в умовах in vivo на мишах у тесті на мікроядерність.

Однак у тесті Еймса було показано, що вони позбавлені будь-якого мутагенного потенціалу.

У щурів, яким вводили 1 раз на тиждень протягом 13 тижнів максимальну дозу 150 мг/м² (що менше половини рекомендованої дози людини), через 91 тиждень після закінчення лікування не було повідомлено про пухлини, пов’язані з лікуванням.

Дослідження токсичності при одноразовому та багаторазовому введенні дози іринотекану були проведені на мишах, щурах та собаках. Основними токсичними явищами були порушення з боку системи кровотворення та лімфатичної системи. У собак повідомляли про відкладену діарею, пов’язану з атрофією та фокальним некрозом слизової оболонки кишечнику. Спостерігалася також алопеція. Тяжкість цих ефектів була залежною від дози та оборотна.

Репродуктивні функції

Іринотекан виявляв тератогенний ефект у щурів та кроликів у дозах, менших від терапевтичної дози людини. У щурів із зовнішніми відхиленнями, які народилися від щурів, яким вводили іринотекан, виявлено зниження фертильності. Це не було помічено у потомства, народженого без морфологічних вад. У вагітних самиць щурів, яким вводили іринотекан, спостерігалося зменшення ваги плаценти, а у їхнього потомства – зниження життєздатності плода та збільшення випадків порушення поведінки.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів з поширеним колоректальним раком:

·      у комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою в терапії пацієнтів, які не отримували попередньої хіміотерапії поширеного колоректального раку;

·      як монотерапія у пацієнтів, для яких cхема лікування із застосуванням                      5-фторурацилу виявилася неефективною.

У комбінованій терапії зі застосуванням іринотекану гідрохлориду з цетуксимабом, для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком із геном KRAS дикого типу, що експресує рецептори епідермального фактора росту (РЕФР), які раніше не отримували лікування метастатичного раку або для яких цитотоксична терапія із застосуванням іринотекану гідрохлориду виявилася неефективною (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У комбінованій терапії із застосуванням іринотекану гідрохлориду з 5-фторурацилом, фолінієвою кислотою та бевацизумабом як терапії першої лінії для лікування пацієнтів з метастатичною карциномою товстої або прямої кишки.

У комбінованій терапії із застосуванням іринотекану гідрохлориду з капецитабіном та бевацизумабом або без нього для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком.

 

 

Протипоказання.

·      Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або непрохідність кишечнику (див. розділ «Особливості застосування»).

·      Реакції гіперчутливості до діючої (-их) речовини (-ин) або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

·      Період годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

·      Рівень білірубіну в крові вище верхньої межі норми більше ніж у 3 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

·      Тяжка недостатність кісткового мозку.

·      Загальний стан здоров’я > 2 (за класифікацією ВООЗ).

·      Супутнє застосування препаратів звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

·      Імунізація живими атенуйованими вакцинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інформація щодо додаткових протипоказань при комбінованому застосуванні з цетуксимабом, бевацизумабом чи капецитабіном наведена в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

 

Особливі заходи безпеки.

Як і з іншими протипухлинними засобами, препарат потрібно готувати і поводитися з ним обережно. Необхідно використовувати окуляри, маску та рукавички.

Якщо розчин лікарського засобу або розчин для інфузій потрапляє на шкіру, її слід негайно промити водою та вимити водою з милом. Якщо розчин лікарського засобу або розчин для інфузій потрапляє на слизові оболонки, їх слід негайно промити водою.

Підготовка до внутрішньовенного введення інфузії

Як і будь-які інші лікарські засоби для ін’єкцій, розчин лікарського засобу слід готувати в асептичних умовах (див. розділ «Термін придатності»).

При виявленні осаду у флаконі чи після розведення препарат слід утилізувати з дотриманням стандартної процедури, передбаченої для утилізації цитотоксичних засобів.

З дотриманням асептичних умов відібрати необхідну кількість лікарського засобу з флакона каліброваним шприцом та ввести у 250 мл інфузійний пакет чи флакон, що містить 0,9 % розчин натрію хлориду або 5 % розчин глюкози. Отриманий розчин слід ретельно перемішати, обертаючи руками інфузійний пакет чи флакон.

Утилізація

Виключно для одноразового застосування. Усі матеріали, які використовувались для розведення, залишки лікарського засобу або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказане одночасне застосування лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання»)

Звіробій

Зниження рівня активного метаболіту іринотекану, SN-38 у плазмі крові. У фармакокінетичному дослідженні з малою кількістю учасників (n = 5), в якому іринотекан у дозі 350 мг/м² площі поверхні тіла вводили у комбінації з препаратом звіробою (Hypericum perforatum) у дозі 900 мг, спостерігалося зниження концентрації SN-38, активного метаболіту іринотекану, у плазмі крові на 42 %. Тому не слід застосовувати звіробій одночасно з іринотеканом.

Живі атенуйовані вакцини (наприкад, вакцина проти жовтої гарячки)

Ризик розвитку системних захворювань з можливим летальним наслідком. Одночасне застосування живих атенуйованих вакцин протипоказано під час лікування іринотеканом та протягом 6 місяців після закінчення хіміотерапії. Можливе застосування інактивованих вакцин, однак відповідь на такі вакцини може бути знижена.

Не рекомендоване одночасне застосування лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»)

Одночасне застосування іринотекану зі сильними індукторами/інгібіторами ізоферментів системи цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) може змінити метаболізм іринотекану, тому таких комбінацій слід уникати (див. розділ «Особливості застосування»).

Сильні індуктори CYP3A4 та/або UGT1A1 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн або апалутамід):

Ризик зниження ефективності іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 та зменшення фармакодинамічного ефекту. В кількох дослідженнях було продемонстровано, що при одночасному застосуванні протисудомних лікарських засобів – індукторів CYP3A4 знижується ефективність іринотекану, SN-38, глюкуроніду SN-38 та зменшується фармакодинамічний ефект. Вплив препаратів протисудомної дії полягає у зниженні AUC для SN-38 та SN-38-глюкуроніду на 50 % і більше. Окрім індукції ферментів CYP3A4, зменшення ефективності іринотекану та його метаболітів може бути зумовлене також посиленою глюкуронізацією та більш інтенсивним виведенням із жовчю. Також при застосуванні з фенітоїном існує ризик загострення судом, що виникає внаслідок зниження всмоктування фенітоїну в шлунково-кишковому тракті під впливом цитотоксичних лікарських засобів.

Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітроконазол, вориконазол, позаконазол, інгібітори протеази, кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин):

У дослідженні було продемонстровано, що одночасне застосування з кетоконазолом призводило до зниження AUC метаболіту APC на 87 % та збільшення AUC метаболіту SN-38 на 109 % порівняно із застосуванням іринотекану як монотерапії.

Інгібітори UGT1A1 (наприклад, атазанавір, кетоконазол, регорафеніб)

Ризик збільшення системної експозиції SN-38, активного метаболіту іринотекану. Лікарям слід враховувати це, якщо комбінованого застосування уникнути неможливо.

Інші інгібітори CYP3A4 (наприклад, кризотиніб, іделалізиб)

Ризик збільшення токсичності іринотекану внаслідок зниження його метаболізму при одночасному застосуванні з кризотинібом або іделалізибом.

Застосовувати з обережністю

Антагоністи вітаміну K: зростає ризик виникнення кровотеч та тромботичних явищ при пухлинних захворюваннях. Якщо показані антагоністи вітаміну K, необхідно частіше контролювати показник міжнародного нормалізованого відношення.

Одночасне застосування, що потребує уваги

Імунодепресанти (наприклад, циклоспорин, такролімус): надмірне пригнічення імунної системи з ризиком проліферації лімфоцитів.

Нейромускульні блокуючі агенти: неможливо виключити взаємодію між іринотеканом та блокаторами нервово-м’язової системи. Оскільки іринотекан чинить антихолінестеразну дію, інші лікарські засоби з антихолінестеразною активністю можуть подовжувати блокуючу дію нервово-м’язової системи, що спричинена суксаметонієм, та нейтралізувати блокаду нервово-м’язової системи, спричиненої недеполяризуючими лікарськими засобами.

Інші комбінації

5-фторурацил/фолінієва кислота: одночасне застосування 5-ФУ/ФК у складі комбінованої терапії не змінює фармакокінетику іринотекану.

Бевацизумаб: результати спеціалізованого дослідження взаємодії не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN-38. Однак це не виключає будь-якого підвищення токсичності внаслідок їхніх фармакологічних властивостей.

Цетуксимаб: інформація щодо впливу цетуксимабу на профіль безпеки іринотекану або про аналогічний вплив іринотекану на цетуксимаб відсутня.

Антинеопластичні засоби (включаючи флуцитозин як проліки 5-фторурацилу): побічні реакції іринотекану, такі як пригнічення кісткового мозку, можуть посилюватися іншими протипухлинними лікарськими засобами, що мають подібний профіль побічних реакцій.

 

Особливості застосування.

Застосовувати даний лікарський засіб необхідно винятково у відділенні, що спеціалізується на проведенні цитотоксичної хіміотерапії. Вводити препарат слід під контролем лікаря із досвідом проведення протиракового хіміотерапевтичного лікування.

Враховуючи характер та частоту розвитку побічних реакцій, лікарський засіб необхідно застосовувати лише після оцінки співвідношення очікуваної користі та можливих ризиків від лікування у таких випадках:

·      для лікування пацієнтів із факторами ризику, зокрема пацієнтів із показником загального стану за індексом ВООЗ > 2;

·      в окремих рідкісних випадках, коли вважається, що пацієнти навряд чи будуть дотримуватись рекомендацій щодо лікування побічних реакцій (необхідність негайного та довготривалого лікування діареї у поєднанні з вживанням великої кількості рідини на початку відстроченої діареї). Таким пацієнтам рекомендується ретельний нагляд в умовах стаціонару.

При застосуванні іринотекану як монотерапії його зазвичай призначають за схемою 1 раз на три тижні. Однак пацієнтам, яким може знадобитися більш ретельне спостереження або яким загрожує особлива небезпека нейтропенії, можна використовувати схему дозування 1 раз на тиждень (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Відстрочена діарея

Слід попередити пацієнтів про можливий ризик розвитку відстроченої діареї, що виникає більш ніж через 24 години після застосування іринотекану та у будь-який момент до початку наступного циклу лікування. При монотерапії медіана часу до розвитку першого епізоду рідких випорожнень становила 5 днів з моменту введення іринотекану. Пацієнти повинні, не зволікаючи, повідомити лікарю про розвиток діареї та негайно розпочати відповідну терапію. До групи підвищеного ризику розвитку діареї належать пацієнти, які раніше отримували променеву терапію в ділянці черевної порожнини або таза, пацієнти, у яких на початковому рівні має місце гіперлейкоцитоз, пацієнти з індексом стану здоров’я ≥ 2 та жінки. У разі відсутності належного лікування діарея може становити загрозу для життя, особливо якщо вона супроводжується нейтропенією.

Після першого епізоду рідких випорожнень пацієнту слід негайно розпочати прийом великої кількості рідини, що містить електроліти, та проводити належне лікування діареї. Проводити лікування діареї потрібно у відділенні, де пацієнту вводили іринотекан. Після виписки з лікарні пацієнту слід отримати призначені препарати, щоб мати можливість почати лікування діареї одразу після її виникнення. Крім того, пацієнти повинні повідомити про виникнення діареї своєму лікарю або відділення, в якому даним пацієнтам вводили іринотекан.

Рекомендоване дотепер лікування діареї полягає у застосуванні високих доз лопераміду  (4 мг на перше застосування та по 2 мг через кожні 2 години). Лікування слід продовжувати протягом 12 годин після останнього епізоду рідких випорожнень. Схема лікування не підлягає модифікаціям. Лоперамід у таких дозах в жодному випадку не слід застосовувати довше 48 годин через ризик розвитку паралітичної кишкової непрохідності; водночас лікування не повинно тривати менше 12 годин.

У випадках, коли діарея супроводжується тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³), додатково до протидіарейного лікування слід з профілактичною метою застосовувати антибіотики широкого спектра дії.

Додатково до застосування антибіотиків для лікування діареї рекомендовано госпіталізувати пацієнтів у таких випадках:

·      діарея, що супроводжується гарячкою;

·      діарея тяжкого ступеня (пацієнту необхідно проводити регідратацію внутрішньовенним шляхом);

·      діарея, що зберігається протягом 48 годин після початку лікування високими дозами лопераміду.

Лоперамід не слід застосовувати з профілактичною метою навіть пацієнтам, у яких протягом попередніх циклів лікування розвивалась відстрочена діарея.

Пацієнтам із діареєю тяжкого ступеня рекомендовано зменшити дозу в таких циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив на систему крові

У клінічних дослідженнях частота нейтропенії III–IV ступеня відповідно до Шкали оцінки загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку (NCI CTC) була значно вищою у пацієнтів, яким раніше проводили опромінення органів малого таза/черевної порожнини порівняно з пацієнтами, які такого опромінення не отримували. Пацієнти з початковим рівнем загального сироваткового білірубіну 1,0 мг/дл або вище також мали значно вищу імовірність виникнення нейтропенії III–IV ступеня під час першого циклу терапії порівняно з пацієнтами, у яких рівень білірубіну був нижчим ніж 1,0 мг/дл.

Протягом лікування іринотеканом рекомендовано щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові. Пацієнтів слід попереджати про ризик розвитку нейтропенії та про значущість гарячки. Необхідно негайно розпочинати лікування фебрильної нейтропенії (температура > 38 °C та кількість нейтрофілів ≤ 1000 клітин/мм³) в умовах стаціонару із внутрішньовенним введенням антибіотиків широкого спектра дії.

Пацієнтам з ускладненнями тяжкого ступеня з боку системи крові рекомендовано зменшити дозу у таких циклах лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з діареєю тяжкого ступеня підвищується ризик розвитку інфекцій та проявів гематологічної токсичності. Таким пацієнтам необхідно проводити клінічний аналіз крові.

Порушення з боку печінки

До початку терапії та перед кожним циклом слід проводити функціональні проби печінки.

Пацієнтам із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази слід щотижня контролювати показники клінічного аналізу крові у зв’язку зі зниженням кліренсу іринотекану (див. розділ «Фармакокінетика») та підвищеним ризиком гематотоксичності. Пацієнтам із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази слід ознайомитися з розділом «Протипоказання».

Нудота та блювання

Перед початком кожного курсу лікування лікарським засобом рекомендується з профілактичною метою застосовувати протиблювальні засоби. При застосуванні іринотекану часто повідомляли про виникнення нудоти та блювання. Пацієнти з блюванням, що супроводжується відстроченою діареєю, потребують госпіталізації у найкоротший термін для проведення належного лікування.

Гострий холінергічний синдром

У випадку розвитку гострого холінергічного синдрому (визначений як рання діарея у комбінації з різними іншими ознаками та симптомами — підвищена пітливість, спазми у животі, міоз та підвищене слиновиділення), слід вводити атропіну сульфат (0,25 мг підшкірно) за умови відсутності клінічних протипоказань (див. розділ «Побічні реакції»).

Появу цих симптомів, які можуть спостерігатися протягом або одразу після інфузії іринотекану, пов’язують з антихолістеразною активністю початкової сполуки іринотекану. Передбачається, що під час застосування більш високих доз іринотекану частота їхнього виникнення зростатиме.

Лікувати пацієнтів з астмою слід з обережністю. Пацієнтам із гострим холінергічним синдромом тяжкого ступеня перед застосуванням наступних доз іринотекану рекомендовано проводити профілактичне введення атропіну сульфату.

Розлади дихання

Під час лікування іринотеканом можливі нечасті випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів, що проявляється у вигляді утворення інфільтратів у легенях та може бути летальною. До факторів ризику, можливо, пов’язаних із розвитком інтерстиціальної хвороби легенів, відносять застосування препаратів, токсичних щодо легень, променеву терапію та застосування колонієстимулюючих факторів. Пацієнтам із факторами ризику необхідний ретельний контроль щодо наявності респіраторних симптомів до та під час терапії іринотеканом.

Екстравазація

Хоча іринотекан не належить до препаратів, що призводять до утворення шкірних пухирців, препарат слід вводити з обережністю та контролювати місце введення інфузії щодо ознак запалення. У випадку потрапляння препарату за межі судини рекомендовано промити ділянку введення та прикласти лід.

Пацієнти літнього віку

У зв’язку з більшою частотою зниження біологічних функцій, зокрема функції печінки, пацієнтам літнього віку дозу препарату слід підбирати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хронічні запальні захворювання кишечнику та/або обструкція кишечнику

Пацієнтам не слід застосовувати іринотекан до зникнення обструкції кишечнику (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Спостерігалося підвищення рівня креатиніну сироватки крові або азоту сечовини крові. Були випадки гострої ниркової недостатності. Ці явища зазвичай були пов’язані з ускладненнями інфекційних захворювань або зневодненням організму внаслідок нудоти, блювання чи діареї. Крім того, рідко надходили повідомлення про випадки порушення функції нирок внаслідок синдрому лізису пухлини.

Променева терапія

Пацієнти, які раніше отримували опромінення тазової ділянки або черевної порожнини, входять до групи підвищеного ризику розвитку мієлосупресії після лікування іринотеканом. Лікарі повинні з обережністю застосовувати даний лікарський засіб пацієнтам, які в минулому отримували екстенсивну променеву терапію (наприклад, опромінення > 25 % кісткового мозку протягом 6 тижнів до початку лікування іринотеканом). Ця група пацієнтів може потребувати коригування дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розлади з боку серця

Після застосування іринотекану спостерігалися випадки розвитку ішемії міокарда, переважно у пацієнтів з наявними захворюваннями серця, іншими відомими факторами ризику розвитку захворювань серця та у пацієнтів, які раніше отримували цитотоксичну хіміотерапію (див. розділ «Побічні реакції»). Відповідно, пацієнти з відомими факторами ризику потребують ретельного нагляду. Слід вжити заходів для зведення до мінімуму всіх факторів ризику, що піддаються регулюванню (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія).

Розлади з боку судин

У пацієнтів, які мали множинні фактори ризику додатково до основного новоутворення, застосування іринотекану в рідкісних випадках пов’язували з виникненням тромбоемболічних ускладнень (легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія).

Інше

Одночасне застосування іринотекану зі сильним інгібітором (наприклад, з кетоконазолом) або індуктором (наприклад, із рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном, апалутамідом) CYP3A4 може змінити метаболізм іринотекану, тому слід уникати такого застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Нечасті випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або порушення кровообігу зафіксовано у пацієнтів, у яких спостерігалися епізоди зневоднення, пов’язані з діареєю та/або блюванням чи сепсисом.

Контрацепція у жінок дітородного віку та чоловіків

Жінкам, які можуть завагітніти, слід застосовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози іринотекану через потенційну генотоксичність іринотекану (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Чоловікам, які мають партнерок дітородного віку, слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після останньої дози іринотекану через потенційну генотоксичність іринотекану (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Період годування груддю

Через можливість розвитку побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, годування груддю слід припинити на час лікування іринотеканом (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Цей препарат містить сорбіт. Сорбіт є джерелом фруктози. Пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози не слід застосовувати цей лікарський засіб без крайньої необхідності.

Немовлятам та дітям віком до 2 років ще не може бути поставлений діагноз спадкової непереносимості фруктози. Препарати, що містять фруктозу, які вводяться внутрішньовенно, можуть мати для пацієнтів зі спадковою непереносимістю фруктози загрожуючі для життя побічні реакції, тому їх не слід вводити цій групі пацієнтів, за винятком випадків крайньої клінічної необхідності та відсутності альтернатив.

Необхідно зібрати детальний анамнез щодо симптомів спадкової непереносимості фруктози у кожного пацієнта перед тим, як призначати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки, які можуть завагітніти/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам, які можуть завагітніти, слід застосовувати високоефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 6 місяців після останньої дози іринотекану через імовірність прояву генотоксичності іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам чоловічої статі, які мають партнерок дітородного віку, слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після застосування останньої дози іринотекану через імовірність прояву генотоксичності іринотекану (див. розділ «Особливості застосування»).

Період вагітності

Даних щодо застосування іринотекану вагітним жінкам немає. У дослідженнях на тваринах було продемонстровано, що іринотекан чинить ембріотоксичну та тератогенну дію. Таким чином, враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії іринотекану, не слід застосовувати іринотекан у період вагітності, за винятком випадків абсолютної необхідності.

Жінкам дітородного віку не слід починати застосовувати іринотекан, поки не буде виключена вагітність. Необхідно уникати вагітності, якщо хтось із партнерів застосовує іринотекан.

Період годування груддю

Наявні дані обмежені, але дозволяють припустити, що іринотекан та його метаболіт виділяються у грудне молоко. Через можливість виникнення побічних реакцій у дітей, яких годують груддю, на час лікування іринотеканом годування груддю слід припинити (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Вплив на репродуктивну функцію

Інформація щодо впливу іринотекану на репродуктивну функцію людини відсутня. У дослідженнях на тваринах документально зареєстровано небажаний вплив іринотекану на фертильність потомства (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки»). Перед початком застосування іринотекану слід розглянути питання щодо необхідності збереження гамет.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб має помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливість запаморочення або розладів зору, які можуть виникнути протягом 24 годин після застосування іринотекану, і рекомендувати відмовитися від керування автотранспортом та роботи з механізмами, якщо такі симптоми з’являються.

 

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування

Препарат призначений для лікування лише дорослих пацієнтів. Розчин для інфузій необхідно вводити у периферичну або центральну вену.

Рекомендовані дози

Монотерапія (для пацієнтів, які раніше отримували лікування)

Рекомендована доза препарату становить 350 мг/м² площі поверхні тіла та вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 30–90 хвилин через кожні три тижні.

Комбінована терапія (для пацієнтів, які раніше не отримували лікування)

Безпеку та ефективність застосування іринотекану у комбінації з 5-ФУ та ФК оцінювали відповідно до схеми (див. розділ «Фармакодинаміка»).

·        Схема – іринотекан + 5-ФУ/ФК кожні два тижні

Рекомендована доза препарату становить 180 мг/м² площі поверхні тіла, що вводиться 1 раз на два тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30–90 хвилин, з подальшою інфузією 5-ФУ та ФК.

Інформація щодо дозування та способу застосування супутнього цетуксимабу наведена в  інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Зазвичай застосовують таку ж дозу іринотекану, як і під час останніх циклів лікування із застосуванням іринотекану. Іринотекан слід вводити не раніше ніж через 1 годину після закінчення інфузії цетуксимабу.

Інформація щодо дозування та способу застосування бевацизумабу наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Інформація щодо дозування та способу застосування в комбінації з капецитабіном наведена в розділі «Фармакодинаміка» та у відповідних розділах інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Корекція дози

Препарат слід вводити після адекватного зникнення усіх побічних реакцій до ступеня 0 або 1 за шкалою NCI-CTC та після повного припинення пов’язаної з лікуванням діареї.

На початку наступного введення шляхом інфузії дозу препарату та 5-ФУ, якщо застосовується, слід знижувати залежно від проявів побічних реакцій найтяжчого ступеня, що спостерігалися під час попередньої інфузії. Слід відкласти початок лікування на 1–2 тижні для зникнення пов’язаних з лікуванням побічних реакцій.

При розвитку наступних побічних реакцій дозу препарату та/або 5-ФУ (у разі застосування) слід зменшити на 15–20 %:

·      гематотоксичність (нейтропенія IV ступеня, фебрильна нейтропенія [нейтропенія III‑IV ступеня, що супроводжується гарячкою II‑IV ступеня], тромбоцитопенія та лейкопенія [IV ступеня]);

·        негематологічна токсичність (III‑IV ступеня).

Рекомендації щодо зміни дози цетуксимабу при застосуванні в комбінації з іринотеканом наведені в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Рекомендації щодо зміни дози бевацизумабу при застосуванні в комбінації з іринотеканом наведені в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Пацієнтам віком від 65 років при застосуванні в комбінації з капецитабіном рекомендується зниження дози капецитабіну до 800 мг/м² площі поверхні тіла 2 рази на добу відповідно до інструкції для медичного застосування капецитабіну. Слід ознайомитись також з інструкцією для медичного застосування капецитабіну.

Тривалість лікування

Лікування препаратом слід продовжувати до об’єктивного прогресування захворювання або до розвитку ознак неприйнятної токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції печінки

При монотерапії: пацієнтам з індексом загального стану здоров’я ≤ 2 початкову дозу препарату необхідно визначати за рівнем білірубіну в крові (при підвищенні рівня білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 3 рази). У таких пацієнтів з гіпербілірубінемією та протромбіновим часом, більшим на 50 %, кліренс іринотекану знижується (див. розділ «Фармакокінетика»), внаслідок чого зростає ризик розвитку гепатотоксичності. Тому такій категорії пацієнтів слід щотижня контролювати показники загального аналізу крові.

·      Пацієнтам із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми не більш ніж у 1,5 рази рекомендована доза препарату становить 350 мг/м² площі поверхні тіла.

·      Пацієнтам із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми у 1,5–3 рази рекомендована доза препарату становить 200 мг/м² площі поверхні тіла.

·      Пацієнтам із рівнем білірубіну вище верхньої межі норми більш ніж у 3 рази не слід застосовувати препарат (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інформація щодо застосування іринотекану у комбінації з іншими препаратами пацієнтам з ураженнями печінки відсутня.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Застосовувати іринотекан пацієнтам із порушеннями функції нирок не рекомендується, оскільки дослідження щодо застосування препарату такій категорії пацієнтів не проводили (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Спеціальних фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів літнього віку не проводили. Водночас пацієнтам цієї групи слід ретельно підбирати дозу, оскільки у таких пацієнтів набагато частіше спостерігається зниження біологічних функцій. Пацієнти цієї вікової групи потребують більш інтенсивного спостереження (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність іринотекану у дітей не встановлені. Немає даних про застосування іринотекану дітям.

Спосіб застосування

Запобіжні заходи, які слід вжити до початку роботи з препаратом або його введення

Іринотекан є цитотоксичним препаратом. Інструкція з розведення лікарського засобу перед застосуванням наведена у розділі «Особливі заходи безпеки».

 

Діти.

Препарат призначений для лікування винятково дорослих пацієнтів.

 

Передозування.

Симптоми

Повідомляли про передозування в дозах, які приблизно вдвічі перевищують рекомендовані терапевтичні дози та можуть бути летальними. Найбільш значущими побічними реакціями, про які повідомляли, були тяжка нейтропенія та тяжка діарея.

Заходи

Немає відомого антидоту проти іринотекану. Слід розпочати інтенсивну підтримуючу терапію для запобігання дегідратації внаслідок діареї, а також для лікування будь-яких інфекційних ускладнень.

 

Побічні реакції.

Клінічні дослідження

Дані щодо побічних реакцій були ретельно зібрані у процесі досліджень метастатичного колоректального раку, частота їх появи наведена нижче. При застосуванні препарату для інших показань, окрім колоректального раку, очікується виникнення схожих побічних реакцій.

Найпоширенішими (≥ 1/10) дозолімітуючими побічними реакціями іринотекану є відстрочена діарея (виникає більше ніж через 24 години після введення препарату) та розлади з боку крові, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію.

Нейтропенія є дозолімітуючим токсичним ефектом. Нейтропенія мала оборотний характер і не була кумулятивною, під час монотерапії або комбінованої терапії середній час до досягнення мінімального рівня нейтрофілів становив 8 днів.

Дуже часто спостерігався транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня. Основними його симптомами були рання діарея та різні інші симптоми, такі як біль у животі, підвищена пітливість, міоз і підвищене слиновиділення, що виникали протягом інфузії іринотекану або впродовж перших 24 годин після інфузії. Ці симптоми зникали після застосування атропіну (див. розділ «Особливості застосування»).

Монотерапія

Про наступні побічні реакції, що, можливо або напевно, були пов’язані з введенням іринотекану, повідомляли у 765 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу 350 мг/м² як монотерапії. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (1/10), часто (від 1/100 до < 1/10), нечасто (від 1/1000 до < 1/100), рідко (від 1/10000 до < 1/1000) та дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції, про які повідомляли під час монотерапії іринотеканом (за схемою 350 мг/м² кожні 3 тижні):

Інфекції та інвазії

Часто: інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, анемія.

Часто: тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто: зниження апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, блювання, нудота, біль у животі.

Часто: запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто: запалення слизових оболонок, гарячка, астенія.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Часто: підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Опис окремих побічних реакцій (при монотерапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 20 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 14 %. Середній час до появи рідких випорожнень після інфузії іринотекану становив 5 днів.

Нудота і блювання мали тяжкий перебіг приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували протиблювальні засоби.

Запор спостерігався у менш ніж 10 % пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 78,7 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³) спостерігався у 22,6 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 18 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включаючи 7,6 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм³.

Повне відновлення показників зазвичай тривало до 22 днів.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 6,2 % пацієнтів та 1,7 % всіх циклів терапії.

Інфекції траплялися приблизно у 10,3 % пацієнтів (2,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 5,3 % пацієнтів (1,1 % всіх циклів терапії); у двох випадках це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія відзначалась приблизно у 58,7 % пацієнтів (8 % із рівнем гемоглобіну < 8 г/дл та   0,9 % із рівнем гемоглобіну < 6,5 г/дл).

Тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм³) спостерігалася у 7,4 % пацієнтів та в 1,8 % всіх циклів терапії, серед яких у 0,9 % пацієнтів та в 0,2 % циклів терапії кількість тромбоцитів була на рівні ≤ 50000 клітин/мм³.

У майже всіх пацієнтів відновлення показників тривало до 22 днів.

Гострий холінергічний синдром, транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 9 % пацієнтів, які застосовували лікарський засіб як монотерапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у менше 10 % пацієнтів, які застосовували лікарський засіб як монотерапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії траплялася у 12 % пацієнтів, які застосовували лікарський засіб як монотерапію.

Лабораторні показники, невелике або помірне транзиторне підвищення сироваткових рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або білірубіну зафіксовано у 9,2 %, 8,1 % та 1,8 % пацієнтів відповідно за відсутності прогресуючих метастазів у печінці.

Невелике або помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну спостерігалося у 7,3 % пацієнтів.

Комбінована терапія

Описані в цьому розділі побічні реакції стосуються іринотекану.

Немає жодних доказів того, що цетуксимаб впливає на профіль безпеки іринотекану або навпаки. Під час комбінованої терапії з цетуксимабом надходили повідомлення про додаткові побічні реакції, що очікуються при застосуванні цетуксимабу (таких, як вугровий дерматит у 88 % випадків). Інформація щодо побічних реакцій комбінованого застосування іринотекану та цетуксимабу також наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції, про які повідомляли у пацієнтів, які застосовували капецитабін у комбінації з іринотеканом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном.

Дуже часто – всі ступені тяжкості побічних реакцій: тромбоз/емболія. Часто – всі ступені тяжкості побічних реакцій: реакції підвищеної чутливості, ішемія/інфаркт міокарда. Часто – побічні реакції III та IV ступенів: фебрильна нейтропенія. Повна інформація про побічні реакції капецитабіну наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Далі наведені побічні реакції III і IV ступенів тяжкості, про які повідомляли у пацієнтів, які застосовували капецитабін у комбінації з іринотеканом та бевацизумабом, додатково до тих реакцій, що спостерігалися при монотерапії капецитабіном або траплялися з вищою частотою порівняно з монотерапією капецитабіном: часто – побічні реакції III та IV ступенів тяжкості: нейтропенія, тромбоз/емболія, артеріальна гіпертензія, ішемія/інфаркт міокарда. Повна інформація про побічні реакції капецитабіну та бевацизумабу наведена в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів.

Розвиток артеріальної гіпертензії III ступеня був основним суттєвим ризиком, пов’язаним з додаванням бевацизумабу до болюсної дози препаратів іринотекан/5-ФУ/ФК. Крім того, при використанні цієї схеми лікування спостерігалося невелике зростання частоти побічних реакцій хіміотерапії III/IV ступеня – діареї та лейкопенії, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки болюсну дозу іринотекан/5-ФУ/ФК. Інша інформація про побічні реакції комбінованої терапії з бевацизумабом наведена в інструкції для медичного застосування цього лікарського засобу.

Були проведені дослідження застосування іринотекану в комбінації з 5-ФУ та ФК для лікування метастатичного колоректального раку.

Дані безпеки щодо побічних реакцій, отримані у процесі клінічних досліджень, показують, що дуже часто спостерігаються побічні реакції III або IV ступеня за шкалою Національного інституту раку, які, можливо або напевно, пов’язані зі застосуванням терапії, з боку таких класів систем органів за MedDRA: система кровотворення та лімфатична система, травна система, шкіра та підшкірна тканина.

Далі наведені побічні реакції, що, можливо або ймовірно, були пов’язані із застосуванням іринотекану і про які повідомляли у 145 пацієнтів, які отримували іринотекан у рекомендованій дозі 180 мг/м² у комбінованій терапії з 5-ФУ/ФК кожні 2 тижні.

Побічні реакції, про які повідомляли під час комбінованої терапії з іринотеканом (за схемою 180 мг/м² кожні 2 тижні):

Інфекції та інвазії

Часто: інфекції.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія.

Часто: фебрильна нейтропенія.

З боку травлення та метаболізму

Дуже часто: зменшення апетиту.

З боку нервової системи

Дуже часто: холінергічний синдром.

З боку травної системи

Дуже часто: діарея, блювання, нудота.

Часто: біль у животі, запор.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже часто: алопеція (оборотна).

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто: запалення слизових оболонок, астенія.

Часто: гарячка.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Дуже часто: підвищення рівня трансаміназ (АЛТ і АСТ), підвищення рівня білірубіну, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Опис окремих побічних реакцій (при комбінованій терапії)

Тяжка діарея спостерігалася у 13,1 % пацієнтів, які дотримувалися рекомендацій з контролю діареї. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, тяжка діарея спостерігалася у 3,9 %.

Нудота і блювання тяжкого ступеня спостерігалися з нижчою частотою (у 2,1 % та 2,8 % пацієнтів відповідно).

Запор внаслідок застосування іринотекану та/або лопераміду спостерігався у 3,4 % пацієнтів.

Нейтропенія спостерігалася у 82,5 % пацієнтів, серед яких тяжкий ступінь перебігу (кількість нейтрофілів < 500 клітин/мм³) був у 9,8 % пацієнтів. У циклах терапії, що підлягали оцінюванню, у 67,3 % кількість нейтрофілів була менше 1000 клітин/мм³, включаючи 2,7 % з кількістю нейтрофілів < 500 клітин/мм³. Повне відновлення показників зазвичай тривало до 7–8 днів.

Фебрильна нейтропенія спостерігалася у 3,4 % пацієнтів та 0,9 % всіх циклів терапії.

Інфекції траплялися приблизно у 2 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії) та були пов’язані з тяжкою нейтропенією приблизно у 2,1 % пацієнтів (0,5 % всіх циклів терапії); у 1 випадку це ускладнення призвело до летального наслідку.

Анемія спостерігалася у 97,2 % пацієнтів (2,1 % з рівнем гемоглобіну < 8 г/дл).

Тромбоцитопенія (< 100000 клітин/мм³) спостерігалася у 32,6 % пацієнтів та 21,8 % всіх циклів терапії. Випадків тромбоцитопенії тяжкого ступеня (< 50000 клітин/мм³) не спостерігалося.

Гострий холінергічний синдром, транзиторний гострий холінергічний синдром тяжкого ступеня спостерігався у 1,4 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Астенія мала тяжкий перебіг у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Причинно-наслідковий зв’язок між цим явищем та застосуванням іринотекану не був чітко встановлений.

Гарячка у разі відсутності інфекції або супутньої тяжкої нейтропенії мала місце у 6,2 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Лабораторні показники, транзиторне підвищення (I та II ступенів тяжкості) сироваткових рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази або білірубіну спостерігалося у 15 %, 11 %, 11 % та 10 % пацієнтів відповідно за відсутності прогресуючих метастазів у печінці. Транзиторне підвищення рівня цих показників III ступеня тяжкості спостерігалося у 0 %,  0 %,  0 %  та  1 % пацієнтів відповідно. Випадків IV ступеня тяжкості даної побічної реакції не спостерігалося.

Дуже рідко надходили повідомлення про підвищення рівня амілази та/або ліпази.

Повідомляли про рідкісні випадки гіпокаліємії та гіпонатріємії, поява яких була переважно пов’язана з діареєю і блюванням.

Інші побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях застосування іринотекану за схемою 1 раз на тиждень

У клінічних дослідженнях застосування іринотекану повідомляли про такі додаткові побічні реакції, пов’язані із застосуванням препарату: біль, сепсис, розлади з боку прямої кишки, кандидомікоз шлунково-кишкового тракту, гіпомагніємія, висипання, симптоми з боку шкіри, порушення ходи, сплутаність свідомості, головний біль, синкопе, припливи, брадикардія, інфекції сечовивідних шляхів, біль у грудях, підвищення гаммаглутамілтрансферази, екстравазація, синдром лізису пухлини, серцево-судинні захворювання (стенокардія, зупинка серця, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, розлади з боку периферичних судин, судинні захворювання) і тромбоемболічні явища (артеріальний тромбоз, ішемічний інсульт, порушення мозкового кровообігу, тромбоз глибоких вен, емболія периферичних судин, легенева емболія, тромбофлебіт, тромбоз і раптовий летальний наслідок) (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційне спостереження

Частота виникнення побічних реакцій у періоді післяреєстраційного спостереження невідома (неможливо встановити на основі існуючих даних).

Інфекції та інвазії: псевдомембранозний коліт, один випадок якого був документально підтверджений результатом бактеріологічного аналізу (Clostridium difficile), сепсис, грибкова інфекція^А, вірусна інфекція^Б.

З боку системи крові та лімфатичної системи: периферична тромбоцитопенія з антитілами до тромбоцитів.

З боку травної системи та метаболізму: зневоднення (внаслідок діареї та блювання), гіповолемія.

З боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілактична реакція.

З боку нервової системи: розлади мовлення, що переважно мали оборотний характер та у деяких випадках були пов’язані з холінергічним синдромом, що спостерігався під час або одразу після інфузії іринотекану, парестезія, мимовільні скорочення м’язів.

З боку серця: артеріальна гіпертензія (під час або після інфузії), серцево-судинна недостатність^В.

З боку судин: артеріальна гіпотензія^В.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: інтерстиціальні захворювання легень, що проявляються у вигляді легеневих інфільтратів, під час лікування іринотеканом спостерігаються нечасто (повідомляли про випадки таких ранніх ефектів як задишка (див. розділ «Особливості застосування»)); гикавка.

З боку травної системи: кишкова непрохідність; ілеус: також повідомляли про випадки ілеусу без попереднього виникнення коліту; мегаколон; кровотечі  шлунково-кишкового тракту; коліт, в окремих випадках коліт був ускладнений виразками, кровотечею, ілеусом або інфекцією; тифліт; ішемічний коліт; виразковий коліт; симптоматичне або безсимптомне підвищення рівня ферментів підшлункової залози; перфорація кишечнику.

Гепатобіларні розлади: стеатогепатит, стеатоз печінки.

З боку шкіри та підшкірної тканини: шкірні реакції.

Загальні розлади та реакції у місці введення ін’єкції: реакції у місці інфузії, біль молочних залоз, біль.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень: підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня ліпази, гіпокаліємія, гіпонатріємія, що переважно пов’язана з діареєю та блюванням, дуже рідко надходили повідомлення про випадки підвищення сироваткових рівнів трансаміназ (АСТ і АЛТ) за відсутності прогресуючих метастазів печінки.

З боку м’язово-скелетної системи та сполучної тканини: скорочення м’язів або судоми.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок і гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів з інфікуванням та/або гіповолемією, що розвинулася внаслідок тяжкої шлунково-кишкової токсичності^В, ниркова недостатність^В.

^А Наприклад, пневмоцистна пневмонія, викликана Pneumocystis jirovecii, бронхолегеневий аспергільоз, системний кандидоз.

^Б Оперізувальний герпес, грип, реактивація гепатиту В, цитомегаловірусний коліт.

^В Рідкісні випадки ниркової недостатності, артеріальної гіпотензії або серцево-судинної недостатності спостерігалися у пацієнтів, які перенесли зневоднення внаслідок діареї та/або блювання чи сепсису.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичним працівникам слід повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

 

Термін придатності.

3 роки.

Розведений лікарський засіб (розчин для інфузій)

Асептично приготований розчин лікарського засобу є фізично та хімічно стійким з інфузійними розчинами (0,9 % розчин натрію хлориду та 5 % розчин глюкози) протягом 28 днів при зберіганні в контейнерах із ПЕНЩ або ПВХ при температурі від 5 °C до 30 °C у захищеному від світла місці. При впливі світла фізико-хімічна стабільність зберігається протягом 3 днів.

З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід використати негайно. Якщо препарат не вводиться після розведення, споживач несе відповідальність за час та умови його зберігання. Зазвичай препарат зберігають не більше 24 годин при температурі 2 – 8 °С, якщо тільки розведення не було здійснене в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Не слід змішувати з іншими препаратами в одному флаконі, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду або 0,5 % розчину глюкози.

 

Упаковка.

По 5 мл (100 мг) або по 15 мл (300 мг) у флаконі, по 1 флакону в пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Лутомєрска 50, Паб’яніце, 95-200, Польща / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

 

Заявник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

 

Місцезнаходження заявника.

Вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02-677, Польща / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.

Дата останнього перегляду.