ІСЕНТРЕСС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІСЕНТРЕСС

(ISENTRESS)

Склад:

діюча речовина: ралтегравір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг ралтегравіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію гідрофосфат безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, полоксамер, натрію стеарилфумарат, магнію стеарат;

оболонка таблетки: Опадрай^® ІІ рожевий, до складу якого входять: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172) та заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожевого кольору, овальні, двоопуклі таблетки з гравіруванням «227» з одного боку, та гладенькі – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори інтегрази. Код АТХ J05A J01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ралтегравір – це інгібітор переносу ланцюжка інтегразою, який є активним проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Ралтегравір інгібує каталітичну активність інтегрази – ВІЛ-кодованого ферменту, необхідного для реплікації вірусу. Інгібування інтегрази попереджає ковалентне введення або інтеграцію геному ВІЛ у геном клітини хазяїна. ВІЛ геноми, які не можуть інтегрувати, не здатні продукувати нові вірусні частинки, внаслідок чого відбувається пригнічення процесу інтеграції та попередження подальшого поширення вірусної інфекції в організмі.

Клінічний досвід

Свідчення ефективності лікарського засобу Ісентресс базуються на аналізі даних за 96 тижнів двох безперервних рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень (BENCHMRK 1 і BENCHMRK 2, протоколи 018 і 019) за участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які отримували раніше антиретровірусну терапію, і на аналізі даних за 240 тижнів безперервного рандомізованого подвійного сліпого з активним контролем дослідження (STARTMRK, протокол 021) за участю ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Як було продемонстровано, у здорових добровольців при застосуванні разової дози перорально натще ралтегравір швидко всмоктувався з досягненням максимальної концентрації t_max приблизно через 3 години. При режимі застосування препарату 2 рази на день фармакокінетичний стабільний стан досягається швидко, протягом приблизно 2 діб після початку лікування.

Розподіл

Приблизно 83 % ралтегравіру зв’язуються з білками плазми крові у діапазоні концентрацій від 2 до 10 мкмоль.

Ралтегравір легко проникав через плацентарний бар’єр у щурів, але не проникав у мозок у будь-якому помітному ступені.

У двох дослідженнях ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, які отримували 400 мг ралтегравіру 2 рази на день, препарат швидко виявлявся у спинномозковій рідині. У першому дослідженні (n=18) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 5,8 % (діапазон від 1 % до 53,5 %) відповідної концентрації у плазмі крові. У другому дослідженні (n=16) середня концентрація у спинномозковій рідині становила 3 % (діапазон від 1 % до 61 %) відповідної концентрації у плазмі крові. Ці медіанні співвідношення були у 3 – 6 разів менше вільної фракції ралтегравіру у плазмі крові.

Біотрансформація і виведення

Уявний кінцевий період напіввиведення ралтегравіру становить близько 9 годин, з коротшою альфа-фазою напіввиведення (приблизно 1 година), що становить більшу частину AUC. Після прийому внутрішньо радіоактивно-міченого ралтегравіру приблизно 51 % і 32 % від загальної дози виділяється з калом та сечею відповідно. З калом виводився тільки ралтегравір, більша кількість якого, ймовірно, отримується внаслідок гідролізу ралтегравір-глюкуроніду, який секретується у жовч, що спостерігалося у доклінічних дослідженнях. Два компоненти, ралтегравір та ралтегравір-глюкуронід, виділяються з сечею у кількості 9 % та 23 % від дози відповідно. Основною циркулюючою речовиною був ралтегравір, що становить близько 70 % від загальної радіоактивності; решта радіоактивно-міченого препарату у плазмі крові – ралтегравір-глюкуронід. Дослідження, у яких використовували ізоформ-селективні хімічні інгібітори та сДНК-виражені УДФ-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ), показали, що УДФ-ГТ1А1 є основним ферментом, який відповідає за утворення ралтегравір-глюкуроніду. Таким чином ці дані вказують на те, що основним механізмом кліренсу ралтегравіру у людини є УДФ-ГТ1А1-опосередкована глюкуронізація.

Поліморфізм УДФ-ГТ1A1

При порівнянні даних 30 дорослих осіб із генотипом *28/*28 та 27 дорослих осіб із немутантним типом генотипу середній геометричний показник (90 % ДІ) AUC становив 1,41 (0,96, 2,09), а середній геометричний показник AUC_0-12г. становив 1,91 (1,43, 2,55). Не вважається за потрібне коригування дози для пацієнтів зі зниженою активністю УДФ-ГТ1A1 через генетичний поліморфізм.

Особливі популяції

Особи літнього віку

Клінічно значущого впливу віку на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося упродовж усього вікового діапазону, що досліджувався (від 19 до 71 року, з кількома (8) особами віком від 65 років).

Стать, раса та індекс маси тіла (ІМТ)

У дорослих клінічно значущого впливу статі, раси або ІМТ на фармакокінетику ралтегравіру не спостерігалося.

Порушення функцій нирок

На нирковий кліренс припадає незначна частка в елімінації незміненого ралтегравіру з організму. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок порівняно зі здоровими особами не спостерігалося. Оскільки ефективність діалізу ралтегравіру невідома, приймати препарат перед сеансом діалізу не рекомендується.

Порушення функцій печінки

Ралтегравір виводиться головним чином шляхом глюкуронізації у печінці. У дорослих клінічно значущих відхилень фармакокінетичних параметрів у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функцій печінки порівняно зі здоровими пацієнтами не виявили. Вплив тяжких порушень функції печінки на фармакокінетичні параметри ралтегравіру не вивчався.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих та дітей з масою тіла не менше 25 кг з ВІЛ-1 інфекцією у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, наведеної в розділі «Склад».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro встановлено, що ралтегравір не є субстратом ізоферментів системи цитохрому Р450 (CYP) і не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A, не стимулює CYP3A4, а також не інгібує транспорт, опосередкований Р-глікопротеїном. На підставі цих даних не очікується, що ралтегравір впливатиме на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами вказаних ферментів або Р-глікопротеїну.

За даними досліджень іn vіtro та іn vіvo, ралтегравір виводиться з організму переважно шляхом метаболізму у процесі глюкуронізації УДФ-ГТ1А1.

Хоча дослідження in vitro і вказували на те, що ралтегравір не є інгібітором уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераз (УДФ-ГТ) – 1А1, 2В7, але одне клінічне дослідження вказує на те, що деяке пригнічення УДФ-ГТ1А1 може мати місце in vivo, зважаючи на ефекти, що спостерігалися під час глюкуронізації білірубіну. Однак частота коливань цього ефекту навряд чи призведе до клінічно важливої взаємодії між ліками.

Спостерігалася значна між- та внутрішньосуб’єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру. Наступна інформація про взаємодії між ліками ґрунтується на геометричних середніх значеннях; не можна точно передбачити ефект для кожного окремого пацієнта.

Вплив ралтегравіру на фармакокінетику інших лікарських засобів

В дослідженнях взаємодії ралтегравір не мав клінічно значимого впливу на фармакокінетику етравірину, маравіроку, тенофовіру, гормональних контрацептивів, метадону, мідазоламу або боцепревіру.

В деяких дослідженнях одночасне застосування препарату Ісентресс з дарунавіром призвело до помірного зниження концентрацій дарунавіру в плазмі; механізм цього ефекту є невідомим. Однак вплив ралтегравіру на концентрації дарунавіру в плазмі не виявляється клінічно значимим.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику ралтегравіру

Враховуючи, що ралтегравір метаболізується, головним чином, за участю УДФ-ГТ1А1, слід бути з обережністю одночасно призначати Ісентресс з препаратами, що є потужними стимуляторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, рифампіцин). Рифампіцин знижує концентрації ралтегравіру у плазмі; вплив на ефективність ралтегравіру є невідомим. Однак, якщо не можна уникнути супутнього застосування з рифампіцином, то для дорослих можна розглядати подвоєння дози препарату Ісентресс. Немає даних, щоб дати рекомендації щодо одночасного застосування препарату Ісентресс з рифампіцином пацієнтам віком молодше 18 років. Вплив інших потужних стимуляторів ферментів, що метаболізують препарат, таких як фенітоїн та фенобарбітал, на УДФ-ГТ1А1 невідомий. Менш потужні індуктори (наприклад, ефавіренц, невірапін, етравірин, рифабутин, глюкокортикоїди, звіробій, піоглітазон) можна застосовувати одночасно з рекомендованими дозами препарату Ісентресс.

Одночасне призначення препарату Ісентресс із потужними інгібіторами УДФ-ГТ1А1 (наприклад, атазанавір) може збільшити концентрації ралтегравіру у плазмі. Менш потужні інгібітори УДФ-ГТ1А1 (наприклад, індинавір, саквінавір) можуть також збільшити плазмові рівні ралтегравіру, але меншою мірою, ніж атазанавір. Крім того, тенофовір може збільшити рівні ралтегравіру у плазмі, однак, механізм цього ефекту є невідомим (див. таблицю 1 «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). За даними клінічних досліджень, більшість пацієнтів застосовували атазанавір та/або тенофовір, обидва препарати, що призводять до збільшення плазмових рівнів ралтегравіру, при оптимізованих основних режимах. Профіль безпеки, що спостерігався у пацієнтів, які застосовували атазанавір та/або тенофовір, був зазвичай подібним до профілю безпеки у пацієнтів, які не застосовували ці препарати. Тому необхідності в корекції дозування немає.

Одночасне призначення Ісентрессу з антацидними засобами, що містять катіони двовалентних металів, може зменшувати абсорбцію ралтегравіру за рахунок утворення хелатів, що призводить до зменшення рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Прийом антацидів, що містять алюміній та магній, упродовж 6 годин після прийому Ісентрессу, значно знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові. Таким чином, одночасне призначення Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидом, що містить карбонат кальцію, зменшує рівні ралтегравіру у плазмі; однак така взаємодія не є клінічно значущою. Тому при одночасному призначенні Ісентрессу з антацидами, що містять карбонат кальцію, необхідності у коригуванні дози немає.

Одночасне призначення Ісентрессу з іншими препаратами, що підвищують рН шлунка (наприклад, омепразол та фамотидин), може підвищувати швидкість абсорбції ралтегравіру та призвести до підвищених плазмових рівнів ралтегравіру (див. таблицю 1 «Дані про фармакокінетичні взаємодії»). Профілі безпеки у підгрупах пацієнтів у дослідженнях Фази III, які приймали інгібітори протонної помпи або блокатори H2-гістамінових рецепторів, були порівняльними з профілями безпеки у тих, хто не приймав ці препарати. Тому немає потреби в коригуванні дози при застосуванні інгібіторів протонної помпи або блокаторів H2- гістамінових рецепторів.

Усі дослідження проводились за участю дорослих пацієнтів.

Таблиця 1. Дані про фармакокінетичні взаємодії

Особливості застосування.

Пацієнтів слід попередити про те, що поточна антиретровірусна терапія не виліковує ВІЛ-захворювання і не перешкоджає передачі вірусу ВІЛ іншим особам через кров.

Загалом, спостерігалась значна між- та внутрішньосуб’єктна варіабельність за фармакокінетичними параметрами ралтегравіру.

Ралтегравір має відносно низький генетичний бар’єр до резистентності. Тому, коли можливо, ралтегравір слід призначати з двома іншими активними антиретровірусними препаратами (АРТ – антиретровірусна терапія), щоб мінімізувати можливість вірусологічної неефективності та розвиток резистентності.

Стосовно пацієнтів, яким раніше не проводилось лікування, є обмежені дані клінічних досліджень про застосування ралтегравіру в комбінації з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) (емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат).

Депресія. Повідомлялося про депресію, включаючи суїцидальну спрямованість мислення і поведінки, зокрема у пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі. Слід дотримуватися запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів з депресією або психіатричним захворюванням в анамнезі.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Безпека і ефективність застосування ралтегравіру у пацієнтів з тяжкою формою порушення функції печінки не встановлені. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки тяжкого ступеня тяжкості.

Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний гепатит, мають більшу частоту випадків побічних явищ з боку печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії; їх стан слід спостерігати згідно з стандартною практикою. Якщо у таких пацієнтів є ознаки погіршення перебігу захворювання печінки, то потрібно прийняти рішення про тимчасове припинення застосування або відміну препарату.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які застосовують комбіновану антиретровірусну терапію, мають вищий ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Остеонекроз. Хоча вважається, що етіологія захворювання є багатофакторною (у тому числі застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, виражена імуносупресія, вищий індекс маси тіла), повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючим ВІЛ-захворюванням та/або при довготривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Пацієнтам слід порадити звертатися до лікаря, якщо виникає ломота або біль у суглобах, скутість суглобів або ускладнення рухів.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою формою імунної недостатності під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні бактерії, що спричинить серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Слід оцінити будь-які запальні симптоми та при необхідності розпочати лікування.

Також повідомлялося, що аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса) виникали на тлі реактивації імунітету; однак повідомлений час до початку розвитку є різним, і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Антациди. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, призводить до зниження рівнів ралтегравіру у плазмі крові. Одночасне застосування Ісентрессу з антацидами, що містять алюміній та/або магній, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рифампіцин. Слід з обережністю призначати препарат Ісентресс одночасно з ефективними індукторами уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1А1 (наприклад, рифампіцином). Рифампіцин знижує рівні ралтегравіру у плазмі крові; вплив на ефективність ралтегравіру невідомий. Однак якщо у дорослих пацієнтів одночасного застосування із рифампіцином неможливо уникнути, слід розглянути питання про збільшення дози препарату Ісентресс у 2 рази (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Немає даних, щоб надати рекомендації щодо одночасного застосування Ісентрессу і рифампіцину у пацієнтів віком до 18 років.

Міопатія та рабдоміоліз. Повідомлялося про випадки розвитку міопатії та рабдоміолізу. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі або пацієнтам з факторами ризику, такими як застосування препаратів, що можуть спричиняти вищевказані стани.

Тяжкі шкірні та алергічні реакції. Тяжкі, потенційно небезпечні для життя і летальні шкірні реакції були зареєстровані у пацієнтів, які приймали Ісентресс одночасно з іншими ліками, пов’язані з такими реакціями. До них належать випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. Зареєстровані також реакції підвищеної чутливості, що характеризувалися висипом, системними проявами та інколи порушенням функції органів, включаючи печінкову недостатність. Слід негайно припинити застосування Ісентрессу та інших підозрюваних препаратів при появі ознак або симптомів тяжких шкірних або алергічних реакцій (у тому числі сильного висипу або висипу, що супроводжується пропасницею, загального нездужання, втоми, болю у м’язах або суглобах, пухирів, ураження ротової порожнини, кон’юнктивіту, набряку обличчя, гепатиту, еозинофілії, ангіоневротичного набряку). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи рівні печінкових амінотрансфераз, та розпочати відповідну терапію. Затримка припинення лікування Ісентрессом або іншими підозрюваними препаратами після появи сильного висипу може призвести до небезпечної для життя реакції.

Висип. Висип спостерігається частіше при лікуванні пацієнтів, які отримують схеми, що містять Ісентресс + дарунавір, порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру або дарунавір без Ісентрессу (див. розділ «Побічні реакції»).

Лактоза. Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, повною недостатністю лактази або недостатнім всмоктуванням глюкози-галактози не можна застосовувати цей препарат.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Велика кількість даних, отриманих щодо вагітних жінок, які приймали ралтегравір у дозі 400 мг двічі на добу протягом першого триместру вагітності (понад 1000 проспективних результатів вагітності), вказує на відсутність мальформацій внаслідок токсичності. Дослідження на тваринах довели наявність репродуктивної токсичності. Помірна кількість даних, отриманих щодо вагітних жінок, які приймали ралтегравір у дозі 400 мг двічі на добу протягом другого та/або третього триместру вагітності (від 300 до 1000 очікуваних результатів вагітності), вказує на відсутність підвищеного ризику токсичності для плода чи новонародженого. Ралтегравір у дозі 400 мг можна застосовувати під час вагітності, якщо є клінічна необхідність.

Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності.

Для спостереження впливу препарату Ісентресс на матір та плід був створений Реєстр випадків застосування антиретровірусних препаратів у період вагітності (APR). Лікарям рекомендується реєструвати таких пацієнток у цьому реєстрі.

Як правило, при прийнятті рішення про використання антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок, а також для зменшення ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому з метою оцінки безпеки для плода слід враховувати як дані досліджень, проведених із залученням тварин, так і клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Період годування груддю.

Ралтегравір/ його метаболіти виділяються з грудним молоком в такій мірі, що ймовірний вплив для новонароджених/немовлят на грудному вигодовуванні. Наявні дані фармакодинаміки/токсикології, отримані у результаті досліджень на тваринах, довели виділення ралтегравіру/ його метаболітів з грудним молоком. З огляду на це не можна виключати ризик для новонароджених/немовлят.

ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати грудьми, щоб запобігти передачі ВІЛ немовлятам.

Фертильність.

Не спостерігалось впливу на фертильність у самців та самок щурів при застосуванні доз до 600 мг/кг/добу, що призвело до 3-кратного перевищення експозиції у порівнянні з рекомендованою дозою для людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У деяких пацієнтів виникало запаморочення під час застосування режиму лікування, що включає Ісентресс. Запаморочення може впливати на здатність пацієнта керувати автотранспортом і працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування. Лікування препаратом Ісентресс повинен проводити лікар, який має достатній досвід терапії ВІЛ-інфекції. Ісентресс слід призначати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Жувати, подрібнювати або ділити таблетки на частини не рекомендовано. Ісентресс приймати незалежно від прийому їжі.

Доза Ісентрессу становить 1 таблетку 400 мг 2 рази на день для лікування таких груп пацієнтів з ВІЛ-1 інфекцією:

• дорослі;

·        діти з масою тіла не менше 25 кг.

Якщо дитина не може проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, можливе застосування іншої лікарської форми – таблеток жувальних з відповідним дозуванням.

Ісентресс також представлений в лікарській формі таблетки жувальні.

Для отримання додаткової інформації з дозування слід звертатися до інструкції з медичного застосування лікарського засобу Ісентресс, таблетки жувальні.

Максимальна доза таблеток жувальних становить 300 мг двічі на день. Оскільки різні лікарські форми препарату Ісентресс мають різні фармакокінетичні профілі, не можна заміняти таблетки жувальні на таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 400 мг.

Таблетки жувальні не вивчалися при лікуванні ВІЛ-інфекції у підлітків (12-18 років) та у дорослих.

Пацієнти літнього віку.

Існує обмежена інформація про застосування ралтегравіру пацієнтам літнього віку. Тому в цій популяції Ісентресс слід застосовувати з обережністю.

Порушення функції нирок.

Для пацієнтів з порушенням функції нирок немає потреби в коригуванні дози.

Порушення функції печінки.

Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функцій печінки немає потреби в коригуванні дози. Безпечність та ефективність ралтегравіру не встановлені у пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій печінки. Тому Ісентресс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким порушенням функцій печінки.

Діти.

Ісентресс застосовувати дітям з масою тіла не менше 25 кг.

Безпека та ефективність застосування таблеток ралтегравіру по 400 мг для дітей з масою тіла менш ніж 25 кг не встановлена.

Передозування.

Немає специфічної інформації про лікування при передозуванні препаратом Ісентресс.

У випадку передозування рекомендовані стандартні підтримуючі заходи, наприклад, видалення препарату, що не всмоктався із шлунково-кишкового тракту, клінічний моніторинг (включаючи ЕКГ), а також призначення, при необхідності, підтримуючої терапії. Слід враховувати, що ралтегравір представлений для клінічного застосування у вигляді калієвої солі. Даних про ефективність діалізу у виведенні ралтегравіру немає.

Побічні реакції.

Профіль безпеки препарату Ісентресс ґрунтується на об’єднаних даних безпеки, отриманих у ході двох клінічних досліджень фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше отримували лікування, і одного клінічного дослідження фази III за участю дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування. У ході лікування найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції: головний біль і нудота, що виникали з частотою 5 % та більше. Серйозна побічна реакція, про яку повідомлялося найчастіше – синдром імунної реактивації.

У ході двох рандомізованих клінічних досліджень за участі пацієнтів, які раніше отримували лікування, рекомендовану дозу Ісентрессу 400 мг 2 рази на день у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (ОФТ) застосовували у 462 пацієнтів порівняно з 237 пацієнтами, які приймали плацебо у комбінації з ОФТ. Під час подвійного сліпого лікування загальний період послідуючого спостереження становив 708 пацієнто-років у групі застосування Ісентрессу (400 мг 2 рази на день) і 244 пацієнто-років в групі застосування плацебо.

Пацієнтам, які раніше не лікувалися, у багатоцентровому, рандомізованому подвійному сліпому активно-контрольованому клінічному дослідженні застосовували дозу 400 мг Ісентрессу 2 рази на день у комбінації з фіксованою дозою емтрицитабіну 200 мг (+) 245 мг тенофовіру у 281 пацієнта порівняно з 282 пацієнтами, яким застосовували 600 мг ефавіренцу (EFV) на ніч у комбінації з емтрицитабіном (+) тенофовір. Під час подвійного сліпого лікування загальний період спостереження у групі, що отримувала 400 мг Ісентрессу 2 рази на день, становив 1104 пацієнто-років, і 1036 пацієнто-років у групі, що отримувала 600 мг ефавіренцу на ніч.

У зведеному аналізі щодо пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 3,9 % у пацієнтів, які отримували Ісентресс + ОФТ, і 4,6 % у пацієнтів, які отримували плацебо + ОФТ.

У пацієнтів, які раніше не отримували лікування, показники припинення терапії через побічні реакції становили 5 % у пацієнтів, які отримували Ісентресс + емтрицитабін (+) тенофовір, та 10 % у пацієнтів, які отримували ефавіренц + емтрицитабін (+) тенофовір.

Побічні реакції, що були визнані дослідниками причинно-пов’язаними з ралтегравіром (монотерапія або у комбінації з АРТ), так само, як і побічні реакції, про які повідомлялося при постмаркетинговому спостереженні, наведено нижче за системою орган-клас. Частота їх виникнення визначена як: часто – від ≥ 1/100 до <1/10, нечасто – від ≥ 1/1000 до <1/100, невідомо – не можуть бути визначені відповідно до отриманих даних.

Таблиця 2. Побічні реакції (ПР).

Опис окремих побічних реакцій

Рак спостерігався у пацієнтів з досвідом лікування та у пацієнтів без досвіду лікування, які отримували Ісентресс разом з іншими антиретровірусними препаратами. Типи та частота специфічних ракових захворювань були такими, що очікувались у групі пацієнтів із вираженим імунодефіцитом. Ризик розвитку раку у цих дослідженнях був подібним у групах застосування препарату Ісентресс та у групах застосування препаратів порівняння.

Збільшення рівня креатинкінази ІІ-ІV ступеня спостерігалося у пацієнтів, які застосовували Ісентресс. Повідомлялося про міопатію та рабдоміоліз. Препарат слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з міопатією або рабдоміолізом в анамнезі, або які мають будь-які фактори ризику, включаючи застосування інших препаратів, що призводять до виникнення таких станів (див. розділ «Особливості застосування»).

Описані випадки розвитку остеонекрозу, зокрема в осіб із загально відомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Частота появи цієї побічної реакції є невідомою (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомляли про аутоімунні розлади (наприклад, хвороба Грейвса); однак повідомлений час до початку є різним і ці явища можуть мати місце через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Для кожної з нижчевказаних клінічних побічних реакцій мав місце принаймні один серйозний прояв: генітальний герпес, анемія, синдром імунної реактивації, депресія, психічний розлад, спроба суїциду, гастрит, гепатит, ниркова недостатність, випадкове передозування.

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які раніше лікувалися, висип, незалежно від причини, з’являвся частіше у пацієнтів, які отримували Ісентресс + дарунавір порівняно з пацієнтами, які отримували Ісентресс без дарунавіру, або дарунавір без препарату Ісентресс. Частота появи висипу, визнаного дослідником таким, що був спричинений лікуванням, була однаковою в обох групах. Скориговані за експозицією відсотки появи висипу (всі причини) становили відповідно 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнто-років; а для пов’язаного з прийомом препарату висипу становили відповідно 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років. У клінічних дослідженнях інтенсивність такого висипу була від слабко вираженої до помірної і не призводила до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або гепатиту С

У дослідженнях фази ІІІ було дозволено включення пацієнтів із досвідом лікування (N = 114/699 або 16 %; ВГВ=6 %, ВГС=9 %, ВГВ+ВГС=1 %) та без досвіду лікування (N = 34/563 або 6 %; ВГВ=4 %, ВГС=2 %, ВГВ+ВГС=0,2 %) з одночасним хронічним (але не гострим) активним гепатитом В та/або гепатитом С, за умови, що показники функціональної проби печінки на етапі включення не перевищували верхню межу норми більш, ніж у 5 разів. Загалом профіль безпеки препарату Ісентресс був подібним у пацієнтів без супутнього інфікування вірусом гепатиту В та/або гепатиту С та у пацієнтів із супутнім гепатитом В та/або С, хоча відхилення від норми АСТ та АЛТ були дещо вищими у підгрупі пацієнтів з супутнім гепатитом В та/або гепатитом С в обох групах лікування. На 96-му тижні, у пацієнтів з досвідом лікування відхилення за лабораторними показниками ІІ ступеня або вище, що представляють погіршення ступеня від початку показників АСТ, АЛТ або загального білірубіну, мали місце відповідно у 29 %, 34 % та 13 % пацієнтів, які мали супутню інфекцію, які лікувались препаратом Ісентресс, порівняно з 11 %, 10 % та 9 % всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс. Протягом 240 тижнів застосування препарату у пацієнтів без досвіду лікування відхилення за лабораторними показниками ІІ ступеня або вище, що представляють погіршення ступеня від початкових показників АСТ, АЛТ або загального білірубіну, мали місце відповідно у 22 %, 44 % та 17 % пацієнтів, які мали супутню інфекцію і лікувалися препаратом Ісентресс, порівняно з 13 %, 13 % та 5 % всіх інших пацієнтів, які лікувались препаратом Ісентресс.

Наступні побічні реакції були визначені протягом пост-маркетингового спостереження, але не повідомлені як такі, що мають відношення до прийому препарату, у рандомізованих, контрольованих клінічних дослідженнях Фази III (протоколи 018, 019 та 021): тромбоцитопенія, суїцидальні думки, суїцидальна поведінка (зокрема у пацієнтів з уже існуючою психіатричною хворобою в анамнезі), печінкова недостатність, синдром Стівенса-Джонсона, висип з еозинофілією та системними симптомами, пов’язаний з прийомом ліків (DRESS), рабдоміоліз.

Діти

Ралтегравір досліджували у 126 ВІЛ-1 інфікованих з досвідом лікування антиретровірусними препаратами, дітей та підлітків віком 2 - 18 років, у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. Зі 126 пацієнтів 96 отримували рекомендовану дозу препарату Ісентресс. У 96 дітей та підлітків частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, що спостерігалися у дорослих.

У одного пацієнта з клінічними побічними реакціями, пов’язаними з застосуванням препарату, спостерігалася психомоторна гіперактивність ІІІ ступеня, патологічна поведінка та безсоння; у одного пацієнта спостерігався пов’язаний з застосуванням препарату алергічний висип ІІ ступеня. У одного пацієнта спостерігалися пов’язані з лікуванням відхилення лабораторних показників – АСТ IV ступеня і АЛТ III ступеня, які були визнані серйозними.

Немовлята та діти віком від 4 тижнів до 2 років.

Ралтегравір також досліджували у 26 ВІЛ-1 інфікованих немовлят та дітей віком від 4 тижнів до 2 років, в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами у дослідженні IMPAACT P1066. У цих 26 немовлят та дітей частота появи, вид та інтенсивність побічних реакцій, пов’язаних із препаратом, на 48-му тижні були такими ж, як у дорослих. У одного пацієнта спостерігався пов’язаний із застосуванням препарату алергічний висип ІІІ ступеня, що в результаті призвів до дострокового переривання терапії.

Термін придатності. 2,5 роки.

Не застосовувати після завершення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 60 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності, запаяному захисною мембраною та закритому пластмасовою кришкою з пристроєм проти відкриття флакона дітьми. 1 флакон у картонній коробці разом з інструкцією для медичного застосування.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди.