КАКСІТА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАКСІТА

(CAXETA)

 

Склад:

діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 500 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 2910, лактоза безводна, тальк, магнію стеарат, опадрай ІІ оранжевий 30F530001 [гіпромелоза; лактоза, моногідрат; титану діоксид (Е 171); макрогол ПЕГ 4000; заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172)].

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки, овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, з тисненням «500» з одного боку та гладенькі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С06.

 

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Капецитабін – нецитотоксична похідна фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполуки 5‑фторурацилу (5‑ФУ). Капецитабін активується в декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5‑ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселом, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселом.

Докази свідчать, що метаболізм 5‑ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5‑ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для поділу та росту клітин, 5‑ФУ може спричиняти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Вплив на ДНК та РНК більш виражений у клітинах з інтенсивнішою проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5‑ФУ.

Фармакокінетика

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502–3514 мг/м²/добу. Параметри капецитабіну, 5'‑дезокси‑5-фторцитидину (5'‑ДФЦТ) та 5'‑дезокси-5-фторуридину (5'‑ДФУР) у 1-й і 14-й дні були подібними. У 14-й день показник площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) 5‑ФУ був на 30–35 % вищим. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5‑ФУ більше ніж пропорційно дозі внаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктування

Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'‑дезокси-5-фторцитидин (5'‑ДФЦТ) і 5'‑ДФУР. Вживання їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на AUC 5'‑ДФУР і наступного метаболіту 5‑ФУ. У разі застосування препарату в дозі 1250 мг/м² після вживання їжі на 14‑й день максимальна концентрація (С_mах) капецитабіну, 5'‑ДФЦР, 5'‑ДФУР, 5‑ФУ і ФБАЛ становила відповідно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації (Т_mах) дорівнював 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 години, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг × год/мл відповідно.

Розподіл

Дослідження плазми людини in vitro продемонстрували, що зв’язування з білками (головним чином з альбуміном) для капецитабіну, 5'‑ДФЦТ, 5'‑ДФУР і 5‑ФУ становить відповідно 54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5’‑ДФЦТ, який потім трансформується в 5'‑ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться, в основному, у печінці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'‑ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрансформація капецитабіну до 5‑ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У випадку колоректальних пухлин значна частина 5‑ФУ локалізується в стромальних клітинах пухлини. Після перорального застосування капецитабіну пацієнтами з колоректальним раком відношення концентрації 5‑ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становило 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5‑ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N = 8), в той час як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N = 8). Активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень, більша частина тимідинфосфорилази локалізується у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5‑ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5‑фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β‑уреїдопропіоназою ФУПК до α‑фтор‑β‑аланіну (ФБАЛ), що виявляється в сечі. Активність ДПД обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведення

Період напіввиведення (Т_1/2) капецитабіну, 5'‑ДФЦР, 5'‑ДФУР, 5‑ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована терапія

У дослідженнях фази І не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (C_max та AUC) та впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику капецитабіну та 5'‑ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Популяційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м² 2 рази на добу 505 пацієнтів з колоректальним раком. Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта за Карновським, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT) не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'‑ДФУР, 5‑ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних досліджень, у хворих із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну та експозиція 5‑ФУ можуть підвищуватися порівняно з такими у пацієнтів без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики щодо хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого препарату і 5‑ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'‑ДФУР (збільшення AUC на 35 % при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.

Пацієнти літнього віку. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком від 65 років; вік не впливає на фармакокінетику 5’‑ДФУР і 5‑ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення віку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, ймовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального застосування 825 мг/м² капецитабіну 2 рази на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N = 18) C_max капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з такою у пацієнтів європеоїдної раси (N = 22). А також пацієнти японської національності мали C_max ФБАЛ нижчу на 25 %, а AUC – на 34 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значимість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5’‑ДФЦТ, 5’‑ДФУР і 5-ФУ).

 

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози:

-          місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози – препарат застосовують у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду;

-          місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози – препарат застосовують як монотерапію після неефективної хіміотерапії, що включала таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

-          рак ободової кишки – препарат застосовують в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);

-          метастатичний колоректальний рак.

Рак шлунка:

-          застосовують як препарат першої лінії для лікування розповсюдженого раку шлунка у комбінації з препаратами на основі платини.

 

Протипоказання

Тяжкі, у тому числі неочікувані, реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або до фторурацилу. Відомий повний дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність та годування груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Тяжкі порушення функції печінки.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Нещодавнє або одночасне лікування бривудином (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування» щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами).

Протипоказання для застосування будь-якого лікарського засобу, що застосовують у комбінації.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодії були проведені лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Бривудин. Описана клінічно значима взаємодія між бривудином та фторпіримідинами (наприклад, капецитабіном, 5‑ФУ, тегафуром) у результаті пригнічення ДПД бривудином. Ця взаємодія, що спричиняє підвищення токсичності фторпіримідину, потенційно може призвести до летального наслідку. Таким чином, бривудин протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Повинен бути період очікування щонайменше 4 тижні між закінченням лікування бривудином та початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну.

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком варфарину, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими препаратами (наприклад, із фенітоїном).

Антикоагулянти кумаринового ряду. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення згортання крові та виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, а в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення лікування капецитабіном. У клінічному фармакокінетичному дослідженні взаємодії після одноразового введення S‑варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення AUC варфарину на 57 % і міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) на 91 %. Оскільки метаболізм                 R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 і не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародний коефіцієнт нормалізації чи протромбіновий час) та підбирати дозу антикоагулянту.

Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецитабіну та фенітоїну повідомлялося про окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові.

Фолінова / фолієва кислота. Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою (30 мг перорально 2 рази на добу) – лише 2000 мг/м² на добу. Підвищена токсичність можлива при переході з 5‑ФУ / лейковорину на схему лікування капецитабіном. Це також може спостерігатися при застосуванні фолієвої кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою та фолієвою кислотами.

Антациди. Вивчався вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрацію капецитабіну і його метаболіту 5'‑ДФЦР в плазмі крові; на три основних метаболіти (5'‑ДФУР, 5‑ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол. Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5‑ФУ з можливим зниженням ефективності 5‑ФУ. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування препарату Каксіта та алопуринолу.

Інтерферон альфа. Максимальна переносима доза капецитабіну становить 2000 мг/м² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа‑2а (3 млн МО/м² на добу) порівняно з 3000 мг/м² на добу при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії.

Променева терапія. Максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6‑тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину, з бевацизумабом чи без, не зафіксовано клінічно значимої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відзначено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів за наявності оксаліплатину.

Взаємодія лікарського засобу з їжею

У всіх клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом капецитабіну протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні капецитабіну з їжею, рекомендується приймати препарат Каксіта з їжею. Прийом препарату Каксіта з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

 

Особливості застосування

Токсична дія, що залежить від дози, виражається у діареї, болю у животі, нудоті, стоматиті, долонно-підошовному синдромі (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність в корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея. За хворими з тяжкою діареєю слід уважно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можна призначити стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4–6 разів на добу чи дефекації вночі, діарея ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7–9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея IV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥ 10 разів на добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація. Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з уже наявним порушенням функції нирок або коли капецитабін застосовується одночасно з лікарськими засобами з нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня або вище лікування препаратом Каксіта необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції / контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекцію дози у разі виникнення преципітувальних побічних реакцій проводять у разі необхідності.

Долонно-підошовний синдром (синоніми: долонно-підошовні шкірні реакції або долонно-підошовна еритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісним набряком або почервонінням долонь і/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кистей рук і/або підошов, викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів, гострий біль долонь і/або підошов, тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю.

Персистуючий або тяжкий долонно-підошовний синдром (ІІ ступеня  або вище) може зрештою призвести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта.

У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Хворим, які одночасно отримують препарат Каксіта і цисплатин, застосування вітаміну B₆ (піридоксин) з метою симптоматичного чи вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому не рекомендується, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниження ефективності цисплатину. Деякі дані свідчать про те, що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували капецитабін.

Кардіотоксичність. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні реакції частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні капецитабіну зафіксовано випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. Призначаючи препарат Каксіта пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією, необхідно виявляти обережність.

Гіпо- чи гіперкальціємія. Під час лікування капецитабіном повідомлялося про гіпо- чи гіперкальціємію.

Захворювання центральної чи периферичної нервової системи. Призначаючи препарат Каксіта пацієнтам із захворюванням центральної чи периферичної нервової системи, наприклад із метастазами в головний мозок чи невропатією, необхідно виявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів. Призначаючи препарат Каксіта пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів, необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршення їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину. У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігалося суттєве збільшення середньої величини AUC S‑варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, ймовірно, в результаті пригнічення капецитабіном ізоферменту 2С9 системи цитохрому Р450. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (МНС чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Бривудин. Бривудин протипоказано застосовувати одночасно з капецитабіном. Після такої лікарської взаємодії повідомлялося про летальні випадки. Повинен бути період очікування щонайменше 4 тижні між закінченням лікування бривудином та початком терапії капецитабіном. Лікування бривудином можна розпочати через 24 години після прийому останньої дози капецитабіну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі випадкового прийому бривудину пацієнтами, які отримують лікування капецитабіном, слід вжити ефективних заходів з метою зменшення токсичності капецитабіну. Рекомендується негайна госпіталізація. Потрібно розпочати усі необхідні заходи з метою попередження системних інфекцій та дегідратації.

Порушення функції печінки. У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності у хворих з порушенням функції печінки під час застосування препарату Каксіта необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності чи відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід призупинити. Застосування капецитабіну як монотерапії можна відновити при зниженні рівня білірубіну й активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (КК становить 30–50 мл/хв) підвищена порівняно з такою в загальній групі пацієнтів.

Тестування на дефіцит ДПД

Перш ніж розпочати лікування препаратом Каксіта, рекомендується провести визначення фенотипу та/або генотипу, незважаючи на невизначеність щодо оптимальних методів тестування перед лікуванням. Слід враховувати відповідні клінічні рекомендації.

Генотипічна характеристика дефіциту ДПД

Тестування на рідкісні мутації гена DPYD перед лікуванням може ідентифікувати пацієнтів з дефіцитом ДПД.

Чотири варіації DPYD – c.1905 + 1G >A [також відомий як DPYD*2A], c.1679T > G [DPYD*13], c.2846A > T та c.1236G > A/HapB3 – можуть спричинити повну відсутність або зниження ферментативної активності ДПД. Інші рідкісні варіації також можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком тяжкої, у т. ч. небезпечної для життя, токсичності.

Відомо, що певні гомозиготні або комбіновані гетерозиготні мутації у локусі гена DPYD (наприклад, комбінації чотирьох варіацій зі щонайменше одним алелем c.1905 + 1G > A або c.1679T > G) спричиняють повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД.

Пацієнти з певними гетерозиготними варіаціями DPYD (зокрема, варіації c.1905 + 1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T і c.1236G > A/HapB3) мають підвищений ризик тяжкої токсичності під час лікування фторпіримідинами.

У пацієнтів європеоїдної раси частота гетерозиготного генотипу c.1905 + 1G  >A в гені DPYD становить приблизно 1 %, c.2846A > T – 1,1 %, варіацій c.1236G > A/HapB3 – 2,6–6,3 % та c.1679T > G – від 0,07 до 0,1 %.

Дані щодо частоти чотирьох варіацій DPYD в інших популяціях, крім європеоїдної раси, обмежені. На цей час чотири варіації DPYD (c.1905 + 1G > A, c.1679T > G, c.2846A > T і c.1236G > A/HapB3) вважаються практично відсутніми у пацієнтів африканського (американського) або азійського походження.

Фенотипічна характеристика дефіциту ДПД

Для фенотипічної характеристики дефіциту ДПД рекомендується перед лікуванням визначити рівень ендогенного субстрату ДПД урацилу в плазмі крові.

Високі концентрації урацилу перед лікуванням пов’язані з підвищеним ризиком токсичності. Незважаючи на невизначеність порогових значень урацилу, що вказують на повний чи частковий дефіцит ДПД, слід вважати, що рівень урацилу в плазмі крові ≥ 16 нг/мл та < 150 нг/мл свідчить про частковий дефіцит ДПД і пов’язаний з підвищеним ризиком токсичності фторпіримідину. Рівень урацилу у крові ≥ 150 нг/мл слід вважати ознакою повного дефіциту ДПД та пов’язувати з ризиком небезпечної для життя, у т. ч. летальної, токсичності фторпіримідину.

Офтальмологічні ускладнення. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній необхідності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції. Лікування капецитабіном може спричинити тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Потрібно остаточно припинити застосування препарату Каксіта пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції протягом застосування препарату.

Препарат містить безводну лактозу як допоміжну речовину.

У разі встановлення непереносимості деяких цукрів необхідно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності. Надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації потрібно використовувати так звану «систему збору відходів», якщо така існує.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності протягом лікування капецитабіном. При настанні вагітності протягом лікування потрібно роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Слід використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування.

З огляду на результати досліджень на генотоксичність, пацієнтам чоловічої статі та їхнім партнеркам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 3-х місяців після прийому останньої дози капецитабіну.

Вагітність

Застосування препарату Каксіта вагітним не вивчалося, однак можна припустити, що його застосування може бути шкідливим для плода. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності протипоказано застосовувати препарат Каксіта.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає препарат Каксіта у грудне молоко людини. У грудному молоці лактуючих тварин були виявлені значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Тому при лікуванні препаратом Каксіта та протягом 2 тижнів після останньої дози не рекомендується годувати немовлят груддю.

Фертильність

Відсутні дані про вплив капецитабіну на фертильність. У базові дослідження застосування капецитабіну були включені тільки ті жінки репродуктивного віку та чоловіки, які погоджувалися використовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Препарат Каксіта може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

 

Спосіб застосування та дози

Попередження та запобіжні заходи: перед початком лікування капецитабіном пацієнти повинні пройти тестування на генетичні варіанти гена DPYD.

Препарат Каксіта може призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід застосування антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендовано ретельне спостереження протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити у разі прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Препарат приймають перорально не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози. Рекомендована початкова добова доза препарату Каксіта як ад’ювантної терапії становить 2500 мг/м² поверхні тіла, застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймають щодня протягом 2-х тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу препарату Каксіта розподіляють на два прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії для пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози. У разі застосування комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2-х тижнів з подальшою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м² 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикацію пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводять перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка. У режимі комбінованого лікування початкову дозу препарату Каксіта необхідно зменшити до 800–1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2-х тижнів з подальшою тижневою перервою чи до 625 мг/м² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м² в 1-й день) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м² 2 рази на добу протягом 2-х тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає на початкову дозу препарату Каксіта.

Протиблювальні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують препарат Каксіта у комбінації з цисплатином чи оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії для пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Дозу препарату Каксіта розраховують залежно від площі поверхні тіла.

У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі лікування» нижче) початкової дози препарату Каксіта 1250 мг/м² чи 1000 мг/м².

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату Каксіта 1250 мг/м² залежно від площі поверхні тіла

* Для отримання меншого дозування (150 мг) слід застосовувати капецитабін в іншій лікарській формі.

 

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарату Каксіта 1000 мг/м² залежно від площі поверхні тіла

 

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні препаратом Каксіта можна усунути симптоматичною терапією і/або зміною дози препарату Каксіта (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, не можуть бути серйозними чи загрожувати життю, наприклад алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

Пацієнтів, які отримують лікування препаратом Каксіта, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково.

Гематологічна токсичність

Хворим із вихідним рівнем нейтрофілів < 1,5 × 10⁹/л і/або тромбоцитів < 100 × 10⁹/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рівня нейтрофілів < 1,0 × 10⁹/л або тромбоцитів < 75 × 10⁹/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози препарату Каксіта (тритижневий цикл або безперервне лікування)

*    Відповідно до загальних критеріїв токсичності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеня тяжкості побічних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку США (версія 4.0). Інформацію щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії див. у розділі «Особливості застосування».

 

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом тритижневого циклу у комбінації  з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні препарату Каксіта протягом тритижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 та інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії препаратом Каксіта чи іншим лікарським засобом слід відкласти також призначення інших препаратів до того часу, коли буде можливо призначити всі компоненти схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію препаратом Каксіта необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів – компонентів схеми – відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів – компонентів схеми – лікування препаратом Каксіта можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення препарату Каксіта.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Зміна дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі застосування капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 та інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушеннями функції печінки

Даних з безпеки та ефективності для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо, щоб надати рекомендації щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки внаслідок цирозу або гепатиту.

Хворі з порушеннями функції нирок

Капецитабін протипоказаний хворим з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (КК нижче 30 мл/хв за Кокрофтом–Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побічних реакцій 3-го або 4-го ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (КК 30–50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з такою у загальній популяції. Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м²). Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня (КК 51–80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендується ретельне спостереження та негайне переривання лікування при виникненні побічних реакцій 2-го, 3-го або 4-го ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну до менше ніж 30 мл/хв застосування лікарського засобу Каксіта необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії.

Хворі літнього віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих літнього віку (≥ 60 років) побічні реакції 3-го та 4-го ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку відзначалася більша частота побічних реакцій 3-го та 4-го ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими молодшого віку. Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих літнього віку.

При лікуванні капецитабіном у комбінації з доцетакселом у хворих літнього віку відзначалося збільшення частоти побічних реакцій 3-го та 4-го ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні препаратом Каксіта та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу препарату Каксіта до 75 % (950 мг/м² 2 рази на добу). За відсутності явищ токсичності при лікуванні пацієнтів літнього віку зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселом дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м² 2 рази на добу.

 

Діти

Безпека та ефективність препарату Каксіта для дітей не вивчалися.

 

Передозування

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримувальні заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

 

Побічні реакції

Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних щодо більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями для застосування. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найбільш частими і/або клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення функції нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз / емболія.

Побічні реакції, які розглядались як можливо пов’язані із застосуванням капецитабіну, спостерігалися у клінічних дослідженнях монотерапії капецитабіну та в клінічних дослідженнях застосування капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії за  різними показаннями для застосування.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (від ≥1/100 до <1/10), нечасті (від ≥1/1000 до <1/100), рідкі (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкі (<1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія капецитабіном

Нижче наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних в ході трьох основних досліджень за участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно із загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часті – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті – ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часті – анемія, нейтропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення МНС / подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливості; рідкі – ангіоневротичний набряк.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – анорексія; часті – дегідратація, зменшення маси тіла; нечасті – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, мальнутриція, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часті – безсоння, депресія; нечасті – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часті головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії; нечасті – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, розлади чутливості, периферична нейропатія; дуже рідкі – токсична лейкоенцефалопатія.

З боку органів зору: часті – сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія; рідкі – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: нечасті – запаморочення, біль у вухах.

Кардіальні порушення: нечасті – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідкі – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

Судинні розлади: часті – тромбофлебіт; нечасті – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, припливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті – жовтяниця; рідкі – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – синдром долонно-підошовної еритродизестенії (згідно з постмаркетинговим досвідом, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестенії може зрештою призвести до втрати відбитків пальців, див. розділ «Особливості застосування»); часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення пухирів та виразок на шкірі, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідкі – шкірний червоний вовчак; дуже рідкі – тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті – вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часті – слабкість, астенія; часті – гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряк, гарячка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла.

У підрозділі «Монотерапія капецитабіном» у категорії «часті побічні реакції» вказані тяжкі побічні реакції і/або побічні реакції, що загрожують життю (3–4 ступеня), або медично значущі побічні реакції.

Комбінована терапія

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями до застосування на основі даних з безпеки щодо більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії і/або які спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних реакцій при застосуванні капецитабіну.

Інфекції та інвазії: часті – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи: часті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – зниження апетиту; часті — гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часті – розлади сну, неспокій.

З боку нервової системи: дуже часті – парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часті – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часті – сльозоточивість; часті – порушення зору, сухість очей, біль в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: часті – дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальні порушення: часті – фібриляція передсердь, ішемія / інфаркт міокарда.

Судинні розлади: дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз / емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті – ангіна, дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – запор, диспепсія; часті – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, порушення з боку нігтів; часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті – артралгія, міалгія, біль у кінцівках; часті – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну, дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості застосування»).

Загальні розлади: дуже часті – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часті – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: часті – забиття.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції 3–4 ступеня.

 

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2-х тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53–60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастатичним раком молочної залози у групі лікування капецитабіном / доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2-х тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Діарея

Виникнення діареї під час лікування капецитабіном спостерігали у майже 50 % хворих. За результатами метааналізу даних щодо більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані такі коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані нижченаведені побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки щодо 949 пацієнтів – учасників семи клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 –фази ІІ при метастатичному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія капецитабіном, згідно з об’єднаним аналізом даних з безпеки, отриманих у ході семи клінічних досліджень, асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Хворі літнього віку. У пацієнтів літнього віку, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном і доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій 3-го і 4-го ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком < 60 років. Для більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, раніше виникала потреба у припиненні лікування внаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком < 60 років.

Метааналіз даних щодо більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень –продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать

Метааналіз даних щодо більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень – продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвитку нейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок

У хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3-го і 4-го ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок [36 % – у хворих без порушення функції нирок (N = 268), 41 % – у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня (N = 257) та 54 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю (N = 59)]. Для хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %), порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, і у передчасній відміні лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів), порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності

2 роки.

 

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С, у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка

10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері, по 12 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску

За рецептом.

 

 

Виробник

Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд.// Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Індія//

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.