ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Кандекор® Н 8

(Candecor® H 8)

Кандекор® Н 16

(Candecor® H 16)

Кандекор® Н 32

(Candecor® H 32)

Кандекор® HD 32

 (Candecor® HD 32)

 

Склад:

діючі речовини: кандесартану цилексетил та гідрохлоротіазид;

Кандекор® Н 8: 1 таблетка містить 8 мг кандесартану цилексетилу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду;

Кандекор® Н 16: 1 таблетка містить 16 мг кандесартану цилексетилу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду;

Кандекор® Н 32: 1 таблетка містить 32 мг кандесартану цилексетилу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду;

Кандекор® НD 32: 1 таблетка містить 32 мг кандесартану цилексетилу та 25 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 8000, кальцію кармелоза, магнію стеарат;

додаткові інгредієнти: таблетки Кандекор® Н 16 та Кандекор® HD 32 містять заліза оксид червоний (Е 172); таблетки Кандекор® Н 32 містять заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма.  Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Кандекор® Н 8: таблетки білого кольору, двоопуклі, овальні, з рискою з одного боку;

Кандекор® Н 16 и Кандекор HD 32: таблетки блідо-рожевого кольору, двоопуклі, овальні, з рискою з одного боку;

Кандекор® Н 32: таблетки блідо-жовтого кольору, двоопуклі, овальні, з рискою з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група. Препарати, що впливають на ренін-ангіотензинову систему, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ та діуретики. Код ATХ C09D A06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ангіотензин ІІ є головним вазоактивним гормоном ренін-ангіотензинової системи (РАС), а також вирішальним патофізіологічним фактором розвитку артеріальної гіпертензії та інших порушень з боку серцево-судинної системи. Він відіграє важливу роль у патогенезі гіпертрофії органів та у патології органів-мішеней. Основними фізіологічними ефектами ангіотензину II є вазоконстрикція, стимуляція вивільнення альдостерону, регуляція водно-електролітного гомеостазу і стимуляція росту клітин. Ефекти опосередковані рецепторами типу 1 (AT1-рецептори).

Кандесартану цилексетил є проліками, що швидко перетворюються на активну речовину – кандесартан – шляхом складноефірного гідролізу під час абсорбції зі шлунково-кишкового тракту. Кандесартан є селективним антагоністом АТ1-рецепторів ангіотензину ІІ з міцним зв’язуванням та повільною дисоціацією з ними. Він не має активності агоніста.

Кандесартан не впливає на ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) та інші ферментні системи, що зазвичай асоціюється із застосуванням інгібіторів АПФ. Оскільки немає впливу на розпад кінінів або на метаболізм таких інших речовина як речовина Р, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ фактично не спричиняють кашель. У ході контрольованих клінічних досліджень, під час яких порівнювали кандесартану цилексетил з інгібіторами АПФ, частота виникнення кашлю була нижчою у пацієнтів, які застосовували кандесартану цилексетил. Кандесартан не зв’язується та не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, про які відомо, що вони є важливими у регулюванні серцево-судинної системи. Антагонізм рецепторів АТ1 призводить до дозозалежного підвищення рівнів реніну плазми, рівнів ангіотензину І та ангіотензину ІІ, а також до зниження концентрації альдостерону у плазмі крові.

Вплив кандесартану цилексетилу у добовій дозі 8-16 мг (середня доза 12 мг) на рівень серцево-судинних захворювань і летальності оцінювали під час проведення рандомізованого клінічного дослідження з участю пацієнтів літнього віку з артеріальною гіпертензією від легкого до помірного ступеня тяжкості. Пацієнти одержували кандесартан або плацебо, у разі необхідності, в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами. У групі хворих, які одержували кандесартан, відзначено зниження артеріального тиску з 166/90 до 145/80 мм рт.ст. і в контрольній групі – з 167/90 до 149/82 мм рт.ст. Гідрохлоротіазид блокує активну реабсорбцію натрію, головним чином у дистальних ниркових канальцях, та сприяє виведенню натрію, хлориду та води. Ниркове виведення калію та магнію підвищується залежно від дози препарату, тоді як кальцій реабсорбується більшою мірою. Гідрохлоротіазид знижує об’єм плазми і позаклітинної рідини та зменшує хвилинний серцевий викид і артеріальний тиск. При тривалій терапії знижений периферичний опір сприяє зниженню артеріального тиску.

Великомасштабні клінічні дослідження показали, що тривале лікування гідрохлоротіазидом зменшує ризик виникнення серцево-судинних захворювань і летальності.

Немеланомний рак шкіри

На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивний дозозалежний зв'язок між ГХТЗ і НМРШ. Одне дослідження включало в себе 71533 випадки базально-клітинної карциноми (БКК) і 8629 випадків плоско-клітинного раку (ПКР), які відповідали 1430833 і 172462 підконтрольним особам, відповідно. Високе використання ГХТЗ (≥ 50000 мг кумулятивно) було пов'язано зі скоригованим ОR 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) для БКК і 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) для ПКР. Чітке співвідношення кумулятивної дозової реакції спостерігалося як для БКК, так і для ПКР. Інше дослідження показало можливий зв'язок між раком губ (ПКР) і експозицією ГХТЗ: 633 випадки раку губ були зіставлені з 63067 контрольними групами населення, використовуючи стратегію випадкової вибіркової сукупності. Кумулятивне відношення дозових показників було продемонстровано зі скоригованим ОR 2.1 (95% ДІ: 1.7-2.6), що збільшується до OR 3.9 (3.0-4.9) для високого використання (~ 25.000 мг) і OR 7.7 (5.7-10.5) для найвищої кумулятивної дози (~ 100,000 мг) (див. також розділ «Особливості застосування»).

Кандесартан та гідрохлоротіазид проявляють адитивний антигіпертензивний ефект.

У пацієнтів, які страждають на артеріальну гіпертензію, препарат Кандекор® H або Кандекор® HD призводить до дозозалежного та довготривалого зниження артеріального тиску без рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень. Інформація щодо серйозної або надмірної артеріальної гіпотензії після прийому першої дози або синдрому відміни відсутня. Після застосування разової дози препарату Кандекор® H або Кандекор® HD початок антигіпертензивного ефекту зазвичай настає протягом 2 годин. При постійному лікуванні оптимальне зниження артеріального тиску досягається протягом 4 тижнів та зберігається при довготривалому лікуванні. Препарат Кандекор® H або Кандекор® HD при прийомі 1 раз на добу забезпечує ефективне та рівномірне зниження артеріального тиску протягом > 24 годин з невеликою різницею між максимальним та мінімальним ефектами між прийомами доз.

У ході подвійного сліпого рандомізованого дослідження після застосування разової дози препарату Кандекор® H або Кандекор® HD відзначалося більш значне зниження артеріального тиску та контроль стану пацієнтів, аніж при застосуванні комбінації лозартан/гідрохлоротіазид у дозі 50 мг/12,5 мг 1 раз на добу. У подвійних сліпих рандомізованих дослідженнях частота виникнення побічних реакцій, особливо кашлю, була нижчою після застосування кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду, аніж після застосування комбінації інгібіторів АПФ та гідрохлоротіазиду.

У ході двох клінічних досліджень комбінація кандесартану цилексетил/гідрохлоротіазид у дозах 32 мг/12,5 мг та 32 мг/25 мг призводила до зниження артеріального тиску до 22/15 мм рт.ст. та 21/14 мм рт.ст., відповідно, та була значно більш ефективною, ніж кожна речовина окремо.

У ході рандомізованого подвійного сліпого клінічного дослідження з використанням пацієнтів, у яких оптимальний контроль не досягався при застосуванні кандесартану цилексетилу в дозі
32 мг 1 раз на добу, додаткові 12,5 мг або 25 мг гідрохлоротіазиду призводили до додаткового зниження артеріального тиску.

Ефективність комбінації кандесартану цилексетил/гідрохлоротіазид не залежить від віку та статі пацієнта.

На даний час відсутні дані щодо застосування кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду пацієнтам із захворюванням нирок/нефропатією, зниженням функції лівого шлуночка/застійною серцевою недостатністю та станом після перенесеного інфаркту міокарда.

Фармакокінетика.

Одночасне застосування кандесартану цилексетилу та гідрохлоротіазиду не чинить значущого впливу на фармакокінетику будь-якого з компонентів лікарського засобу.

Абсорбція та розподіл

Кандесартану цилексетил

Після перорального застосування кандесартану цилексетил перетворюється на активну речовину кандесартан. Абсолютна біодоступність кандесартану після прийому розчину для перорального застосування становить приблизно 40 %. Відносна біодоступність кандесартану цилексетилу в таблетках порівняно з розчином для перорального застосування становить приблизно 34 % з незначним ступенем варіації. Середня пікова концентрація у сироватці крові (С_max) досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Концентрації кандесартану в сироватці крові зростають лінійно з підвищенням доз у межах терапевтичної дози. Різниці у фармакокінетиці кандесартану, яка була б пов’язана зі статтю, не спостерігалося. Прийом їжі не має суттєвого впливу на такий показник фармакокінетики кандесартану як площа під кривою «концентрація в сироватці – час» (AUC).

Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми (понад 99 %). Видимий об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид швидко абсорбується зі шлунково-кишкового тракту з абсолютною біодоступністю  приблизно  70  %.  Одночасний  прийом  їжі  покращує абсорбцію приблизно на

15 %. Біодоступність може знижуватися у пацієнтів із серцевою недостатністю та вираженими набряками.

Зв’язування гідрохлоротіазиду з білками плазми становить приблизно 60 %. Видимий об’єм розподілу становить приблизно 0,8 л/кг.

Метаболізм та виведення

Кандесартану цилексетил

Кандесартан головним чином виводиться у незміненому стані з сечею та жовчю і лише незначною мірою метаболізується печінкою (CYP2C9). Наявні дослідження взаємодії вказують на відсутність впливу на CYP2C9 та CYP3А4. Базуючись на даних in vitro, не очікується взаємодії in vivo з лікарськими засобами, метаболізм яких залежить від ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4 цитохрому P450. Період напіввиведення (t½) кандесартану становить приблизно 9 годин. Кумуляції препарату після повторного багаторазового прийому доз не відбувається. Період напіввиведення кандесартану після прийому кандесартану цилексетилу у комбінації з гідрохлоротіазидом залишається незмінним (приблизно 9 годин). Додаткової кумуляції кандесартану після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.

Загальний плазмовий кліренс кандесартану становить приблизно 0,37 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – приблизно 0,19 мл/хв/кг. Виведення кандесартану нирками відбувається як шляхом гломерулярної фільтрації, так і активної тубулярної секреції. Після прийому пероральної дози 14С-маркованого кандесартану цилексетилу приблизно 26 % дози виводиться з сечею у вигляді кандесартану та 7 % – у вигляді неактивного метаболіту, тоді як приблизно 56 % дози виявляється у фекаліях у вигляді кандесартану та 10 % – у вигляді неактивного метаболіту.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не метаболізується і виводиться в основному у незміненому вигляді шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Кінцевий період напіввиведення t_½ становить  8  годин.  Приблизно  70 % дози, прийнятої перорально, виводиться з сечею протягом

48 годин. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду залишається незмінним (приблизно 8 годин) при комбінації з кандесартаном цилексетилом. Додаткової кумуляції гідрохлоротіазиду після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів

Кандесартану цилексетил

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) C_max та AUC кандесартану підвищені відповідно приблизно на 50 % та 80 % порівняно з молодшими пацієнтами. Проте реакція артеріального тиску та частота виникнення побічних реакцій після прийому дози препарату Кандекор® H або Кандекор® HD однакові у молодих пацієнтів та осіб літнього віку (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією максимальна концентрація та площа під кривою «концентрація – час» (C_max та AUC) для кандесартану підвищувались після багаторазового прийому доз приблизно на 50 % та 70 %, відповідно, проте період напіввиведення t½ залишався без змін. Відповідні зміни у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю становили приблизно 50 % та 110 %, відповідно. Кінцевий період напіввиведення t½  кандесартану був приблизно подвоєний у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. Фармакокінетика у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, була такою ж, як у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю.

У двох дослідженнях з участю пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості відзначалося збільшення середньої площі під кривою «концентрація – час» (AUC) кандесартану приблизно на 20 % в одному дослідженні та 80 % в іншому (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Досвід застосування пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю відсутній.

Гідрохлоротіазид

Кінцевий період напіввиведення t½ гідрохлоротіазиду подовжений у пацієнтів із нирковою недостатністю.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів, коли монотерапія кандесартану цилексетилом або гідрохлоротіазидом є недостатньою для оптимального контролю артеріального тиску.

 

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до діючих речовин або будь-яких допоміжних речовин або до інших похідних сульфонамідів (гідрохлоротіазид є похідною сульфонаміду).

-          Період вагітності або годування груддю.

-          Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв/1,73 м² ППТ).

-          Тяжка печінкова недостатність та/або холестаз.

-          Стійка гіпокаліємія та гіперкальціємія.

-          Подагра.

-          Період годування груддю.

-          Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування при вагітності або годуванні груддю»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сполуки, які вивчали у ході клінічних фармакокінетичних досліджень, включали варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (такі як етинілестрадіол/левоноргестрел), глібенкламід та ніфедипін. Ці дослідження клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій не виявили.

Можна очікувати, що зменшення рівня калію, що характерно для гідрохлоротіазиду, посилюється іншими лікарськими засобами, що асоціюються з втратою калію та гіпокаліємією (наприклад іншими калійуретичними діуретиками, проносними засобами, амфотерицином, карбеноксолоном, пеніциліном G натрію, похідними саліцилової кислоти, стероїдами, адренокортикотропними гормонами).

Одночасне застосування препарату Кандекор® H або Кандекор® HD та калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок або сольових замінників або інших засобів, що можуть підвищити рівні калію в сироватці (наприклад гепарину натрію), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові. У разі потреби необхідний контроль рівня калію в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіпокаліємія, спричинена діуретиками, та гіпомагніємія сприяють потенційним кардіотоксичним ефектам глікозидів дигіталісу та протиаритмічних засобів. Рекомендується проводити періодичний моніторинг рівня калію в сироватці крові при застосуванні препарату Кандекор® H або Кандекор® HD з цими лікарськими засобами, а також з препаратами, наведеними нижче, що можуть спричинити виникнення torsade de points (пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует»):

–               антиаритмічні препарати класу Іа (наприклад квінідин, гідроквінідин, дизопірамід);

–               антиаритмічні препарати класу ІІІ (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

–               деякі антипсихотичні препарати (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амілсульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

–               інші лікарські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин внутрішньовенний, галофантрин, кетансерин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін внутрішньовенний).

Існують повідомлення про оборотне підвищення концентрацій літію в сироватці крові та токсичність під час супутнього застосування літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або гідрохлоротіазидом. Подібний ефект може виникнути з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ. Застосування кандесартану та гідрохлоротіазиду з препаратами літію не рекомендується. Якщо така комбінація необхідна, рекомендується ретельний моніторинг рівнів літію в сироватці крові.

При застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ одночасно з нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ) (а саме – селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) та неселективними НПЗЗ) може виникнути послаблення антигіпертензивного ефекту.

Як і при застосуванні інгібіторів АПФ, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ з НПЗЗ може збільшити ризик порушення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність, а також збільшення рівнів калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з ослабленою функцією нирок в анамнезі. Цю комбінацію слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, а також слід враховувати необхідність моніторингу функції нирок після початку супутньої терапії та наступного періодичного моніторингу.

НПЗЗ зменшують діуретичний, натрійуретичний та антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду.

Колестипол або холестирамін зменшують абсорбцію гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид може потенціювати ефект неполяризуючих релаксантів скелетних м’язів (наприклад тубокурарину).

Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівні кальцію в сироватці через знижене виведення. При призначенні кальцієвих добавок або вітаміну D слід стежити за рівнями кальцію в сироватці та відповідно коригувати дозу.

Тіазиди можуть посилювати гіперглікемічний ефект бета-блокаторів та діазоксиду.

Антихолінергічні препарати (атропін, біпериден) можуть збільшити біодоступність тіазидних діуретиків шляхом зниження моторики шлунково-кишкового тракту та швидкості випорожнення шлунка.

Тіазид може підвищити ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Тіазиди можуть зменшити виведення нирками цитотоксичних препаратів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) та потенціювати їх мієлосупресивний ефект.

Одночасний прийом алкоголю, барбітуратів або анестетиків може загострити постуральну гіпотензію.

Лікування тіазидними діуретиками може зменшувати толерантність до глюкози. Може виникнути потреба в коригуванні дози протидіабетичних засобів, включаючи інсулін.

Метформін слід застосовувати з обережністю, оскільки підвищується ризик виникнення молочнокислого ацидозу, спричиненого можливою функціональною нирковою недостатністю на тлі застосування гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид може спричинити зниження реакції артерій на пресорні аміни (такі як адреналін), але є недостатнім для виключення пресорного ефекту.

Гідрохлоротіазид може підвищити ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при високих дозах йодованої контрастної речовини.

Одночасне застосування циклоспоринів може підвищити ризик гіперурикемії і загострення подагри.

Одночасне застосування баклофену, аміфостину, трициклічних антидепресантів або нейролептиків може призвести до посилення антигіпертензивного ефекту та спричинити появу артеріальної гіпотензії.

 

Особливості застосування.

Ниркова недостатність/трансплантація нирок

Для цієї групи пацієнтів переважним є застосування петльових діуретиків порівняно з тіазидними. При застосуванні препарату Кандекор® H або Кандекор® HD пацієнтам з порушенням функції нирок рекомендується проводити періодичний моніторинг рівнів калію, креатиніну та сечової кислоти у крові.

Досвід застосування препарату Кандекор® H або Кандекор® HD у пацієнтів, які нещодавно перенесли трансплантацію нирок, відсутній.

Стеноз ниркової артерії

Лікарські засоби, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), включаючи інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), можуть підвищувати рівень сечовини крові та креатиніну сироватки у хворих із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом ниркової артерії єдиної нирки.

Зменшення об’єму циркулюючої рідини

У пацієнтів зі зменшенням об’єму циркулюючої рідини та/або недостатністю натрію може виникнути симптоматична гіпотензія, як і при застосуванні інших засобів, що впливають на РААС. Тому не рекомендується застосовувати препарат Кандекор® H або Кандекор® HD, поки цей стан не буде скориговано.

Анестезія та хірургічні втручання

У пацієнтів, які одержують лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, артеріальна гіпотензія може розвинутися під час анестезії та хірургічних втручань через блокаду ренін-ангіотензинової системи (РАС). Дуже рідко артеріальна гіпотензія може бути настільки тяжкою, що може бути потрібним застосування внутрішньовенних рідин та/або вазопресорів.

Печінкова недостатність

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки або з прогресуючими захворюваннями печінки, оскільки незначні зміни водного або електролітного балансу можуть спровокувати печінкову кому. Клінічний досвід застосування препарату Кандекор® H або Кандекор® HD пацієнтам з печінковою недостатністю відсутній.

Стеноз аорти та мітрального клапана (обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія)

Як і при застосуванні інших судинорозширювальних засобів, особливої обережності необхідно дотримуватися при лікуванні пацієнтів з гемодинамічно значимим стенозом аорти або мітрального клапана чи обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не реагують на антигіпертензивні лікарські засоби, що діють шляхом пригнічення РААС. Тому застосування препарату Кандекор® H або Кандекор® HD не рекомендується для цієї групи пацієнтів.

Порушення електролітного балансу

Через відповідні інтервали часу слід проводити періодичне визначення електролітів сироватки.

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть спричинити порушення водного або електролітного балансу (гіперкальціємію, гіпокаліємію, гіпонатріємію, гіпомагніємію та гіпохлоремічний алкалоз).

Тіазидні діуретики можуть знижувати виведення кальцію з сечею та спричиняти минуще та незначне підвищення концентрацій кальцію у сироватці. Помітна гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. Перед проведенням перевірки функції паращитовидної залози застосування тіазидів слід припинити.

Гідрохлоротіазид дозозалежно посилює виведення калію з сечею, що може призвести до гіпокаліємії. Цей ефект гідрохлоротіазиду менш виражений при застосуванні його комбінації з кандесартану цилексетилом. Ризик гіпокаліємії може бути підвищеним у пацієнтів із цирозом печінки, з посиленим діурезом, з недостатнім пероральним прийомом електролітів та у пацієнтів, які одержують супутню терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (АКТГ).

Лікування кандесартану цилексетилом може спричинити гіпокаліємію, особливо у разі наявності серцевої та/або ниркової недостатності. Супутнє застосування препарату Кандекор® H або Кандекор® HD та калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок або сольових замінників, або інших засобів, що можуть підвищити рівні калію в сироватці (наприклад, гепарину натрію), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці.

У разі потреби необхідний контроль рівня калію в крові. Як було продемонстровано, тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Вплив на метаболізм та ендокринну систему

Лікування тіазидними діуретиками може порушити переносимість глюкози. Може бути потрібним коригування дози протидіабетичних засобів, включаючи інсулін. Під час терапії тіазидами може проявитися латентний цукровий діабет. З терапією тіазидними діуретиками асоціювалося підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів. Проте при дозах, що міститься у препараті Кандекор® H або Кандекор® HD, повідомляли про мінімальні метаболічні ефекти гідрохлоротіазиду. Тіазидні діуретики підвищують концентрацію сечової кислоти у сироватці та можуть спровокувати подагру у схильних до неї пацієнтів.

Світлочутливість

Під час терапії тіазидними діуретиками відзначалися випадки появи реакцій світлочутливості (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні реакцій світлочутливості рекомендовано припинити лікування. Якщо є необхідність знову призначити діуретики, рекомендовано захистити вразливі ділянки від впливу сонця або джерел штучного ультрафіолету.

Загальні відомості

У пацієнтів, чий судинний тонус та функція нирок залежать переважно від активності РААС (наприклад у пацієнтів із тяжкою застійною серцевою недостатністю або із захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії), лікування іншими лікарськими засобами, що впливають на цю систему, асоціювалося з гострою артеріальною гіпотензією, азотемією, олігурією або зрідка гострою нирковою недостатністю. Як і у випадку з будь-якими іншими антигіпертензивними препаратами, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічними цереброваскулярними захворюваннями може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникнути у пацієнтів з або без алергії, або бронхіальної астми в анамнезі, проте більш імовірні у пацієнтів з такими захворюваннями.

Повідомляли про загострення або активацію системного червоного вовчака при застосуванні тіазидних діуретиків.

Гіпотензивний ефект препарату Кандекор® H або Кандекор® HD посилюється при одночасному прийомі з іншими антигіпертензивними препаратами.

Вагітність

Розпочинати лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ к період вагітності не слід. Окрім випадків, коли тривале лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ вважається необхідним, пацієнтки, які планують вагітність, повинні перейти на альтернативні антигіпертензивні засоби, застосування яких є безпечним у період вагітності. При виявленні вагітності слід негайно припинити лікування антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ і у разі необхідності розпочати альтернативне лікування (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Немеланомний рак шкіри

Підвищений ризик немеланомного раку шкіри (НМРШ) (базально-клітинна карцинома (БКК) і плоскоклітинний рак (ПКР) із збільшенням кумулятивної дози гідрохлоротіазиду (ГХТЗ) спостерігався в двох епідеміологічних дослідженнях на основі Датського Національного Реєстру Раку. Фотосенсибілізуючі дії ГХТЗ можуть виступати в якості можливого механізму для НМРШ.

Пацієнти, які приймають ГХТЗ, повинні бути поінформовані про ризик НМРШ, необхідність регулярно перевіряти їх шкіру на наявність нових уражень і негайно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. Можливі профілактичні заходи, такі як обмеження впливу сонця та ультрафіолетових променів, а також у разі впливу, слід надати пацієнтам відповідний захист, щоб мінімізувати ризик розвитку раку шкіри. Підозрілі ураження шкіри слід негайно вивчати, включаючи гістологічні дослідження біопсій. Використання ГХТЗ також може бути переглянуто у пацієнтів, які пережили попередній НМРШ (див. також розділ «Побічні реакції»).

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома

Сульфонаміди або похідні сульфаніламідів можуть спричинити ідіосинкратичну реакцію, що призводить до хоріоїдального випіту з дефектом зорового поля, тимчасової короткозорості та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в очах і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів після початку прийому препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне лікування полягає в якнайшвидшому припиненні прийому препарату. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, може знадобитися невідкладне медикаментозне або хірургічне лікування. Фактори ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми можуть включати алергію на сульфонаміди або пеніцилін в анамнезі.

Гостра респіраторна токсичність

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), після прийому гідрохлоротіазиду. Набряк легенів зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлортіазиду. На початку симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення легеневої функції та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, Кандекор® Н або Кандекор® HD слід відмінити та призначити відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенесли ГРВІ після прийому гідрохлоротіазиду.

Препарат Кандекор® H або Кандекор® HD у таблетках містить лактозу. Тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатності лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ

Лікарський засіб протипоказаний вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.

Гідрохлоротіазид

Досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності, особливо в І триместрі, обмежений. Результати експериментів на тваринах є недостатніми.

Гідрохлоротіазид проникає крізь плацентарний бар’єр. На підставі фармакологічного механізму дії гідрохлоротіазиду його застосування протягом ІІ та ІІІ триместрів вагітності може порушити фетоплацентарний кровообіг та може спричинити такі фетальні та неонатальні ускладнення як жовтяниця, порушення електролітного балансу та тромбоцитопенія.

Не слід застосовувати гідрохлоротіазид при гестаційних набряках, гестаційній гіпертензії у вагітних або прееклампсії у зв’язку з ризиком зменшення об’єму плазми крові і розвитку гіпоперфузії плаценти і відсутністю будь-яких позитивних ефектів щодо перебігу захворювання.

Не слід застосовувати гідрохлоротіазид при есенціальній гіпертензії у вагітних, за винятком рідких випадків, коли для таких пацієнтів немає інших альтернатив лікування.

Годування груддю

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ

Через відсутність даних про застосування препарату Кандекор® H або Кандекор® HD у період годування груддю застосовувати препарат Кандекор® H або Кандекор® HD протипоказано. Слід перейти на альтернативні засоби, застосування яких є безпечним у період годування груддю, особливо новонародженим та недоношеним дітям.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид у невеликій кількості проникає у грудне молоко. Тіазиди у високих дозах, які спричиняють посилений діурез, можуть зменшувати кількість грудного молока. Протипоказано застосовувати препарат Кандекор® H або Кандекор® HD у період годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Пацієнтів потрібно проінформувати про можливе запаморочення або стомлюваність при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами під час лікування препаратом Кандекор® H або Кандекор® HD.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза препарату Кандекор® H або Кандекор® HD становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Рекомендується індивідуальне титрування дози за компонентами (кандесартану цилексетил та гідрохлоротіазид).  При наявності відповідних клінічних підстав слід враховувати можливість прямого переходу з монотерапії на прийом препарату Кандекор® H або Кандекор® HD. Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу при переході з монотерапії гідрохлоротіазидом. Препарат Кандекор® H або Кандекор® HD можна застосовувати пацієнтам, коли монотерапія кандесартану цилексетилом або гідрохлоротіазидом чи препаратом Кандекор® H або Кандекор® HD у низьких дозах є недостатньою для оптимального контролю артеріального тиску.

Найвираженіший антигіпертензивний ефект досягається через 4 тижні після початку лікування.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Коригування доз не потрібне.

Пацієнти зі зменшенням об’єму циркулюючої рідини

Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів, у яких існує ризик артеріальної гіпотензії, наприклад для пацієнтів з можливим зменшенням об’єму циркулюючої рідини (слід розглядати початкову дозу 4 мг кандесартану цилексетилу для таких пацієнтів).

Таким пацієнтам не рекомендується призначення комбінованого препарату у дозі 16/12,5 мг.

Таким пацієнтам слід призначити моно препарат кандесартану цилексетил у дозі 4 або 8 мг залежно від ступеня тяжкості та переносимості з додаванням відповідної дози гідрохлортіазиду у разі необхідності.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Для цієї групи пацієнтів переважним є застосування петльових діуретиків порівняно з тіазидними. Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну становить ≥ 30 мл/хв/1,73 м² площі поверхні тіла (ППТ)) до початку лікування препаратом Кандекор® H або Кандекор® HD (рекомендована початкова доза кандесартану цилексетилу становить 4 мг для цих пацієнтів).

Препарат Кандекор® H або Кандекор® HD не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м² ППТ) (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Рекомендується титрування дози кандесартану цилексетилу для пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості до початку лікування препаратом Кандекор® H або Кандекор® HD (рекомендована початкова доза кандесартану цилексетилу становить 4 мг для цих пацієнтів).

Препарат Кандекор® H або Кандекор® HD не слід застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та/або холестазом (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування дітям

Безпека та ефективність препарату Кандекор® H або Кандекор® HD для дітей (віком до 18 років) не встановлені.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Препарат Кандекор® H або Кандекор® HD застосовують незалежно від прийому їжі.

Прийом їжі не впливає на біодоступність кандесартану.

Клінічно значущих взаємодій гідрохлоротіазиду з їжею виявлено не було.

 

Діти.

Безпека та ефективність препарату Кандекор® H або Кандекор® HD для дітей (від народження до 18 років) не встановлені. Інформація відсутня.

 

Передозування.

Симптоми

Спираючись на фармакологічний аналіз, до основних проявів передозування кандесартану цилексетилу, імовірно, можна віднести симптоматичну гіпотензію та запаморочення. У повідомленні про індивідуальний випадок передозування (до 672 мг кандесартану цилексетилу) йдеться про одужання пацієнта без наслідків.

Основним проявом передозування гідрохлоротіазиду є гостра втрата рідини та електролітів. Можуть також спостерігатися такі симптоми як запаморочення, артеріальна гіпотензія, спрага, тахікардія, шлуночкова аритмія, седація/втрата свідомості та судоми м’язів.

Лікування

Специфічної інформації щодо лікування передозування препаратом Кандекор® H або Кандекор® HD немає. Проте у випадку передозування пропонуються такі заходи.

Необхідно викликати блювання або провести промивання шлунка. При виникненні симптоматичної гіпотензії слід розпочати симптоматичне лікування та контроль життєво важливих функцій. Пацієнта слід покласти в горизонтальне положення з трохи піднятими кінцівками. Якщо цього недостатньо, слід збільшити об’єм плазми шляхом інфузії, наприклад, ізотонічного сольового розчину. При необхідності слід перевірити та відкоригувати електролітний та кислотний баланс сироватки крові. Якщо вищезазначених заходів недостатньо, можна застосовувати симптоматичні лікарські засоби.

Кандесартан не видаляється за допомогою гемодіалізу. Невідомо, до якого ступеня видаляється гідрохлоротіазид за допомогою гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Під час проведення контрольованих клінічних досліджень із застосуванням кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду побічні реакції були легкими та мали минущий характер. Частота відмови    від    терапії   через   побічні   реакції   при   застосуванні   кандесартану   цилексетилу/

гідрохлоротіазиду (2,3-3,3 %) була подібною до такої при застосуванні плацебо (2,7-4,3 %).

Під    час    проведення    клінічних   досліджень   при   застосуванні   кандесартану   цилексетилу/

гідрохлоротіазиду побічні реакції обмежувалися такими, про які повідомляли раніше при застосуванні кандесартану цилексетилу та/або гідрохлоротіазиду.

Зазначені нижче у таблиці побічні реакції визначені за даними клінічних та постмаркетингових досліджень. В об’єднаному аналізі даних клінічних досліджень з участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією побічні реакції під час застосування кандесартану цилексетилу визначалися на підставі частоти виникнення, яка щонайменше на 1 % перевищувала частоту виникнення таких ефектів при застосуванні плацебо.

Частота виникнення, наведена у таблицях у розділі «Побічні реакції», включає:

-                 дуже часто (³1/10);

-                 часто (³1/100 до <1/10);

-                 іноді (³1/1000 до <1/100);

-                 рідко (³1/10000 до <1/1000);

-                 дуже рідко (<1/10000).

Побічні реакції, які зазвичай спостерігалися при монотерапії кандесартану цилексетилом:

Інфекції та інвазії

Часто: респіраторні інфекції.

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже рідко: лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз, артеріальна гіпотензія.

З боку метаболізму та харчування

Дуже рідко: гіперкаліємія, гіпонатріємія.

З боку нервової системи

Часто: запаморочення/вертиго, головний біль.

З боку дихальних шляхів, органів грудної клітки та середостіння

Дуже рідко: кашель.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже рідко: нудота.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже рідко: підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки або гепатит.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини

Дуже рідко: ангіоневротичний набряк, висипи, кропив’янка, свербіж.

З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини

Дуже рідко: біль у спині, артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечових шляхів

Дуже рідко: ниркова недостатність, включаючи ниркову недостатність у схильних до неї пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Побічні реакції, які зазвичай спостерігалися при монотерапії гідрохлоротіазидом у дозі 25 мг або вище.

Клас системи органів	Частота	Побічні реакції
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)	Невідомо	Немеланомний рак шкіри (базально-клітинна карцинома і плоскоклітинний рак)1
З боку крові та лімфатичної системи	Рідко	Лейкопенія, нейтропенія/агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична анемія, пригнічення кісткового мозку, гемолітична анемія
З боку імунної системи	Рідко	Анафілактичні реакції
З боку метаболізму та харчування	Часто	Гіперглікемія, гіперурикемія, порушення електролітного балансу (включаючи гіпонатріємію та гіпокаліємію)
З боку психіки	Рідко	Порушення сну, депресія, неспокій
З боку нервової системи	Часто	Запаморочення, вертиго
	Рідко	Парестезія
З боку органів зору	Рідко	Тимчасова розпливчатість зору
	Невідомо	Гостра міопія, гостра закритокутова глаукома, хоріоїдальний випіт
Кардіальні порушення	Рідко	Серцева аритмія
Судинні розлади	Іноді	Постуральна гіпотензія
	Рідко	Некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт)
З боку дихальних шляхів, органів грудної клітки та середостіння	Рідко	Порушення дихання (включаючи пневмоніт та пульмонарний набряк)
	Дуже рідко	Гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС)
З боку шлунково-кишкового тракту	Іноді	Анорексія, втрата апетиту, подразнення шлунка, діарея, запор
	Рідко	Панкреатит
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Рідко	Жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична жовтяниця)
З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини	Іноді	Висипи, кропив’янка, реакції фотосенсибілізації
	Рідко	Токсичний епідермальний некроз, шкірні реакції, подібні до червоного вовчака, реактивація шкірного червоного вовчака
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини	Рідко	М'язовий спазм
З боку нирок та сечових шляхів	Часто	Глюкозурія
	Рідко	Ниркова дисфункція та інтерстиціальний нефрит
Загальні порушення та реакції у місці введення	Часто	Слабкість
	Рідко	Гарячка
Лабораторні показники	Часто	Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів
	Рідко	Підвищення рівнів азоту сечовини крові та креатиніну сироватки крові

¹ Немеланомний рак шкіри: на підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивний дозозалежний зв'язок між ГХТЗ і НМРШ (див. також розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Блістери з фольги алюмінієвої та плівки ПВХ

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Блістери з фольги ламінованої ОПА/Ал/ПВХ та фольги алюмінієвої

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3, 6 або 9 блістерів у картонній коробці;

по 14 таблеток у блістері, по 1, 2, 4, 6 або 7 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/

КRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.