ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КАНТАБ ПЛЮС

(СANTAB PLUS)

 

Склад:

діючі речовини: candesartan cilexetil, hydrochlorothiazide;

1 таблетка містить кандесартану цилексетилу 32 мг, гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, поліетиленгліколь, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кальцію карбоксиметилцелюлоза, заліза оксид жовтий (Е 172), магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті таблетки світло-жовтого кольору з насічкою з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ та діуретики. Код АТХ С09D А06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кандесартану цилексетил є проліками, що швидко перетворюються на активну речовину – кандесартан – шляхом складноефірного гідролізу під час абсорбції із травного тракту. Кандесартан – селективний антагоніст АТ₁-рецепторів ангіотензину ІІ з міцним зв’язуванням та повільною дисоціацією з ними. Він не має активності агоніста.

Кандесартан не впливає на ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) та інші ферментні системи, що зазвичай асоціюється із застосуванням інгібіторів АПФ, оскільки немає впливу на розпад кінінів на інші субстанції, такі як субстанція Р. Антагоністи ангіотензину ІІ фактично не спричиняють кашель. Кандесартан не зв’язується та не блокує рецептори інших гормонів та іонні канали. Антагонізм рецепторів АТ₁ призводить до дозозалежного підвищення рівнів реніну плазми, ангіотензину І та ангіотензину ІІ, а також до зниження концентрації альдостерону у плазмі крові.

Немеланомний рак шкіри (НМРШ)

Наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать, що існує кумулятивний дозозалежний взаємозв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та виникненням НМРШ. Одне дослідження включало 71 533 випадки базальноклітинної карциноми (БКК) і 8 629 випадків плоскоклітинної карциноми (ПКК), при цьому в групах контролю було 1 430 833 і 172 462 пацієнти відповідно. Прийом гідрохлоротіазиду у великій кількості (в сумі ≥50 000 мг) був пов’язаний зі скоригованим співвідношенням ризиків (СР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): діапазон 1,23–1,35) для БКК і 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сумарною дозою та результатами спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий взаємозв’язок між розвитком раку губи (ПКК) та впливом гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи було зіставлено із 63 067 випадками контрольної популяції з використанням вибіркової стратегії набору ризиків. Було продемонстровано кумулятивний дозозалежний взаємозв’язок зі скоригованим СР від 2,1 (95 % ДІ: 1,7-2,6) до СР 3,9 (3,0-4,9) для високої сумарної дози (~25 000 мг) та СР 7,7 (5,7-10,5) для найвищої сумарної дози (~100 000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив кандесартану цилексетилу у дозі 16 мг 1 раз на добу на захворюваність і летальність від серцево-судинних захворювань вивчали у рандомізованому клінічному дослідженні у пацієнтів літнього віку з легкою або помірною артеріальною гіпертензією. Пацієнти приймали кандесартан або плацебо з іншими гіпотензивними засобами у разі потреби. Артеріальний тиск зменшився з 166/90 до 145/80 мм рт. ст. у групі кандесартану, і з 167/90 до 149/82 мм рт. ст. у контрольній групі. Статистично значущої відмінності у кількості значних серцево-судинних явищ не спостерігалося.

Гідрохлоротіазид блокує реабсорбцію натрію головним чином у дистальних ниркових канальцях та сприяє виведенню натрію, хлоридів та води. Ниркове виведення калію та магнію підвищується залежно від дози препарату, тоді як кальцій реабсорбується більшою мірою. Гідрохлоротіазид знижує об’єм плазми і позаклітинної рідини та зменшує хвилинний серцевий викид і артеріальний тиск. При тривалій терапії знижений периферичний опір сприяє зниженню артеріального тиску.

Кандесартан та гідрохлоротіазид проявляють адитивний антигіпертензивний ефект. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією Кантаб Плюс призводить до ефективного та довготривалого зниження артеріального тиску без рефлекторного підвищення частоти серцевих скорочень. Інформація щодо серйозної або надмірної артеріальної гіпотензії після прийому першої дози або синдрому відміни відсутні. Після застосування дози Кантабу Плюс одноразово початок антигіпертензивного ефекту зазвичай настає у межах 2 годин. При постійному лікуванні оптимальне зниження артеріального тиску досягається у межах чотирьох тижнів та зберігається при довготривалому лікуванні. При прийомі один раз на добу забезпечує ефективне та рівномірне зниження артеріального тиску протягом > 24 годин з невеликою різницею між максимальним та мінімальним ефектами між прийомами доз. Ефективність препарату Кантаб Плюс не залежить від статі та віку пацієнта.

На даний час відсутні дані щодо застосування кандесартану цилексетилу/ гідрохлоротіазиду пацієнтам із захворюванням нирок/нефропатією, зниженням функції лівого шлуночка/застійною серцевою недостатністю та станом після перенесеного інфаркту міокарда.

Фармакокінетика.

Абсорбція та розподіл

Кандесартану цилексетил

Після перорального застосування кандесартану цилексетил перетворюється на активну речовину кандесартан. Абсолютна біодоступність становить 40 %. Середня пікова концентрація у сироватці крові (С_max) досягається через 3-4 години після прийому таблетки. Концентрація кандесартану в сироватці крові зростає лінійно з підвищенням доз у межах терапевтичної дози. Суттєвої різниці у фармакокінетиці кандесартану не спостерігалося. Прийом їжі суттєво не впливає на такий  показник як площа під кривою «концентрація в сироватці крові-час» (AUC).

Кандесартан значною мірою зв’язується з білками плазми крові (більше 99 %). Видимий об’єм розподілу кандесартану становить 0,1 л/кг.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид  швидко  абсорбується з травного тракту з абсолютною біодоступністю 70 %. Прийом їжі покращує абсорбцію приблизно на 15 %. Біодоступність може знижуватися у пацієнтів із серцевою недостатністю та вираженими набряками.

Зв’язування гідрохлоротіазиду з протеїнами плазми становить близько 60 %. Видимий об’єм розподілу – близько 0,8 л/кг.

Метаболізм та виведення

Кандесартану цилексетил

Кандесартан головним чином виводиться у незміненому стані з сечею та жовчю і лише невеликою мірою метаболізується печінкою (CYP2C9). Наявні дослідження взаємодії вказують на відсутність впливу на CYP2C9 та CYP3А4. Базуючись на даних in vitro, не очікується взаємодії in vivo з лікарськими засобами, метаболізм яких залежить від ізоензимів CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4 цитохрому P450. Період напіввиведення кандесартану становить приблизно 9 годин. Кумуляції препарату після повторного багаторазового прийому доз не відбувається. Період напіввиведення кандесартану після прийому кандесартану цилексетилу у комбінації з гідрохлоротіазидом залишається незмінним. Спостерігається підвищення показника AUC (15-18 %) та С_max (23-24 %) кандесартану при застосуванні разом з гідрохлоротіазидом, але це не має клінічного значення. Крім того, перед переходом на застосування Кантабу Плюс рекомендується титрування окремих компонентів. Додаткової кумуляції кандесартану після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.

Загальний плазмовий кліренс кандесартану становить приблизно 0,37 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – приблизно 0,19 мл/хв/кг. Виведення кандесартану нирками відбувається як шляхом гломерулярної фільтрації, так і активної тубулярної секреції. Після прийому пероральної дози ¹⁴С-маркованого кандесартану цилексетилу приблизно 26 % дози виводиться з сечею у вигляді кандесартану та 7 % - у вигляді неактивного метаболіту, тоді  як приблизно 56 % дози виявляється у фекаліях у вигляді кандесартану та 10 % – у вигляді неактивного метаболіту.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не метаболізується і виводиться в основному у незміненому вигляді шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Кінцевий період напіввиведення становить 8 годин. Приблизно 70 % дози, прийнятої перорально, виводиться з сечею протягом 48 годин. Період напіввиведення гідрохлоротіазиду залишається незмінним при комбінації з кандесартаном цилексетилом. Додаткової кумуляції гідрохлоротіазиду після прийому повторних доз комбінації порівняно з монотерапією не відбувається.

Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів

Кандесартану цилексетил

У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) С_max та AUC кандесартану підвищені приблизно на 50 % та 80 % відповідно порівняно з такими показниками молодших пацієнтів. Проте реакція артеріального тиску та частота виникнення побічних ефектів після прийому дози Кантабу Плюс однакові у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку.

У пацієнтів із нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою функцією С_max та AUC для кандесартану підвищувалися після багаторазового прийому доз приблизно на 50 % та 70 % відповідно, проте показник періоду напіввиведення залишався незмінним. Такі зміни у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю становили приблизно 50 % та 110 % відповідно. Кінцевий період напіввиведення кандесартану був приблизно подвоєний у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. Фармакокінетика у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, була такою ж, як у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Показник AUC кандесартану у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, був подібним до того, що спостерігався у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

У пацієнтів із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості спостерігалося підвищення показника AUC кандесартану на 23 %.

Гідрохлоротіазид

Кінцевий період напіввиведення гідрохлоротіазиду збільшується у пацієнтів із нирковою недостатністю.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у дорослих пацієнтів у випадках, коли артеріальний тиск не контролюється належним чином шляхом застосування монотерапії кандесартану цилексетилом або гідрохлоротіазидом.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин, або до похідних сульфаніламідів (гідрохлоротіазид є похідним сульфаніламідів).

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв/1,73 м² ППТ).

Тяжка печінкова недостатність та/або застій жовчі.

Стійка гіпокаліємія або гіперкальціємія.

Подагра.

Період вагітності або годування груддю.

Пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²) протипоказане супутнє застосування препарату з лікарськими засобами, що містять аліскірен (див розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які застосовували у клінічних фармакокінетичних дослідженнях, включають варфарин, дигоксин, пероральні контрацептиви (тобто етинілестрадіол/ левоноргестрел), глібенкламід та ніфедипін. Згідно з результатами цих досліджень, не було виявлено клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій.

Ефект виснаження калію при застосуванні гідрохлоротіазиду може бути посилений іншими лікарськими засобами, пов'язаними із втратою калію і розвитком гіпокаліємії (наприклад, інші калійуретичні діуретики, проносні засоби, амфотерицин, карбеноксолон, пеніцилін G натрію, похідні саліцилової кислоти, стероїди, АКТГ).

Одночасне застосування комбінованого препарату Кантаб Плюс та калійзберігаючих діуретиків, добавок калію або замінників солі чи інших лікарських засобів, які можуть збільшити рівень калію в сироватці крові (наприклад, гепарин натрію), може призвести до збільшення рівня калію в сироватці крові. При необхідності слід проводити моніторинг рівня калію (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіпокаліємія, спричинена діуретиками, та гіпомагніємія створюють умови для розвитку можливих кардіотоксичних ефектів глікозидів наперстянки та антиаритмічних засобів. Саме тому рекомендується періодично визначати рівень калію у сироватці крові при одночасному застосуванні препарату Кантаб Плюс з такими лікарськими засобами, а також з препаратами, що можуть спровокувати піруетну шлуночкову тахікардію:

• антиаритмічні засоби класу Ia (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

• антиаритмічні засоби класу III (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

• деякі нейролептики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифтороперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

• інші лікарські засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифенаміл, еритроміцин IV, галофантрин, кетансерин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, терфенадин, вінкамін IV).

При супутньому застосуванні літію з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або гідрохлоротіазидом було зареєстровано випадки оборотного збільшення концентрації літію в сироватці крові і токсичності. Аналогічний ефект також спостерігався при застосуванні антагоністів рецептора ангіотензину ІІ (АРAII). Не рекомендується застосування кандесартану і гідрохлоротіазиду з літієм. Якщо дана комбінація лікарських засобів є необхідною, рекомендується проводити ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові.

При одночасному застосуванні АРAII з нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (тобто селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) та неселективними НПЗП) може спостерігатися зниження антигіпертензивного ефекту.

Як і у разі застосування з інгібіторами АПФ, супутнє застосування АРAII та нестероїдних протизапальних засобів може призвести до підвищеного ризику погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності, а також збільшення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів із хронічною зниженою функцією нирок. Дану комбінацію лікарських засобів слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнти повинні отримувати достатню кількість рідини, слід моніторити функції нирок після початку супутньої терапії та періодично протягом певного часу після лікування.

НПЗП знижують сечогінний, натрійуретичний і антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду.

Колестипол або холестирамін зменшують абсорбцію гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид може посилювати недеполяризуючий ефект міорелаксантів (наприклад тубокурарину).

Тіазидні діуретики можуть підвищувати рівень кальцію у сироватці крові за рахунок зниження його екскреції. При необхідності призначення добавок кальцію або вітаміну D слід контролювати сироваткові рівні кальцію та відповідним чином корегувати дозу.

Тіазидні діуретики можуть посилювати гіперглікемічний ефект бета-блокаторів і діазоксиду.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден) можуть збільшити біодоступність тіазидних діуретиків шляхом зменшення моторики шлунково-кишкового тракту і швидкості випорожнення шлунка.

Тіазидні діуретики можуть збільшити ризик побічних ефектів амантадину.

Тіазидні діуретики можуть знижувати ниркову екскрецію цитотоксичних лікарських засобів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) та потенціювати їх мієлосупресорні ефекти.

При одночасному прийомі алкоголю, барбітуратів або анестетиків може загострюватися ортостатична гіпотензія.

Застосування тіазидних діуретиків може призвести до порушення толерантності до глюкози. Необхідно провести корекцію дози протидіабетичних лікарських засобів, у тому числі інсуліну. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик розвитку молочнокислого ацидозу, спричиненого можливою функціональною нирковою недостатністю, пов'язаною з дією гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид може спричинити зниження реакції артерій на пресорні аміни (такі як адреналін), але є недостатнім для виключення пресорного ефекту.

Гідрохлоротіазид може збільшити ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні високих доз йодовмісних контрастних засобів.

Супутнє застосування циклоспорину може збільшити ризик розвитку гіперурикемії та ускладнень типу подагри.

Супутнє застосування баклофену, аміфостину, трициклічних антидепресантів або нейролептиків може призвести до посилення антигіпертензивного ефекту та може спровокувати розвиток артеріальної гіпотензії.

Згідно з даними клінічних досліджень, подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що виникає в результаті комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену, пов'язана з більш високою частотою виникнення побічних ефектів, таких як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності), порівняно із застосуванням одного лікарського засобу, що впливає на РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

 

Особливості застосування.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують дані про те, що супутнє застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). В результаті виникає подвійна блокада РААС, саме тому комбіноване застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо абсолютно необхідне застосування терапії подвійної блокади, її слід проводити тільки під наглядом фахівця і за умови частого ретельного контролю функції нирок, рівня електролітів та артеріального тиску. Пацієнтам з діабетичною нефропатією не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II.

Порушення функції нирок

Як і при застосуванні інших препаратів, що пригнічують РААС, у схильних до цього пацієнтів, які приймають комбінований препарат Кантаб Плюс, можна очікувати зміни функції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Трансплантація нирки

Недостатньо клінічних даних щодо застосування препарату Кантаб Плюс пацієнтам, які перенесли трансплантацію нирки.

Стеноз ниркової артерії

У пацієнтів із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки застосування лікарських засобів, що впливають на РААС, включаючи антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРAII), може збільшити рівень сечовини крові та креатиніну сироватки крові.

Зменшення об’єму циркулюючої крові (ОЦК)

У пацієнтів зі зменшенням ОЦК та/або гіповолемією може розвинутися симптоматична артеріальна гіпотензія, як і при застосуванні лікарських засобів, що впливають на РААС. Таким чином, не рекомендується застосування препарату Кантаб Плюс, поки цей стан не буде відкоригований.

Анестезія та хірургічні втручання

Під час анестезії та хірургічних втручань у пацієнтів, які отримували АРAII, може розвинутися артеріальна гіпотензія за рахунок блокади ренін-ангіотензинової системи (РАС). Дуже рідко при розвитку тяжкої артеріальної гіпотензії може бути необхідне застосування внутрішньовенних рідин та/або вазопресорів.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки тіазидні діуретики слід застосовувати з обережністю, оскільки незначні зміни балансу рідини і електролітів можуть прискорити розвиток печінкової коми. Відсутні дані клінічного досвіду застосування препарату Кантаб Плюс пацієнтам із порушенням функції печінки.

Стеноз аортального та мітрального клапанів (обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія)

Як і в разі застосування інших вазодилататорів, слід бути особливо обережним при застосуванні пацієнтам із гемодинамічно значущим стенозом аорти чи мітрального клапана або з обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом, як правило, не реагують на антигіпертензивні препарати, що діють шляхом пригнічення РААС. Тому цій групі пацієнтів не рекомендується використання комбінованого лікарського засобу Кантаб Плюс.

 

Порушення електролітного балансу

Періодично слід визначати рівень електролітів сироватки крові через відповідні проміжки часу. Застосування тіазидних діуретиків, включаючи гідрохлоротіазид, може призвести до дисбалансу рідини або електролітів (гіперкальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія та гіпохлоремічний алкалоз).

Тіазидні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею і можуть призвести до епізодичних та злегка підвищених концентрацій кальцію у сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути ознакою прихованого гіперпаратиреозу. В такому випадку слід припинити прийом тіазидних діуретиків до проведення дослідження функції паращитовидної залози.

Гідрохлоротіазид дозозалежно збільшує екскрецію калію з сечею, що може призвести до розвитку гіпокаліємії. У поєднанні з кандесартану цилексетилом цей ефект гідрохлоротіазиду менш очевидний. Ризик розвитку гіпокаліємії може бути вищим у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, у пацієнтів з неадекватним пероральним прийомом електролітів та у пацієнтів, які отримують супутню терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (АКТГ).

Застосування кандесартану цилексетилу може спричинити розвиток гіперкаліємії, особливо при наявності серцевої недостатності та/або порушеннях функції нирок. Одночасне застосування комбінованого препарату Кантаб Плюс та інгібіторів АПФ, аліскірену, калійзберігаючих діуретиків, добавок калію або замінників солі чи інших лікарських засобів, які можуть збільшити рівень калію в сироватці крові (наприклад, гепарин натрію), може призвести до збільшення рівня калію в сироватці крові. При необхідності слід проводити моніторинг рівня калію.

Тіазидні діуретики також підвищують екскрецію магнію з сечею, що може призвести до розвитку гіпомагніємії.

Вплив на метаболізм та ендокринну систему

Застосування тіазидних діуретиків може призвести до порушення толерантності до глюкози. Необхідно провести корекцію дози протидіабетичних лікарських засобів, у тому числі інсуліну. Під час лікування тіазидними діуретиками може проявитися латентний цукровий діабет. Підвищення рівня холестерину і тригліцеридів пов'язане із застосуванням тіазидних діуретиків. Проте при застосуванні доз, що містяться в комбінованому препараті Кантаб Плюс, спостерігалися лише незначні ефекти. Тіазидні діуретики збільшують концентрацію сечової кислоти в сироватці крові і можуть спровокувати розвиток подагри у схильних до неї пацієнтів.

Фотосенсибілізація

Під час застосування тіазидних діуретиків були зареєстровані випадки реакцій фотосенсибілізації (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні реакції фоточутливості рекомендується припинити лікування. Якщо необхідно провести повторний курс лікування, рекомендується захист ділянок тіла, що зазнали впливу сонячного або штучного УФ-випромінювання.

Немеланомний рак шкіри

У двох епідеміологічних дослідженнях, заснованих на даних Данського національного реєстру онкологічних захворювань, був виявлений підвищений ризик виникнення немеланомного раку шкіри (НМРШ) [базальноклітинної карциноми (БКК) та плоскоклітинної карциноми (ПКК)] при застосуванні вищих сумарних доз гідрохлоротіазиду.

Фотосенсибілізуюча дія гідрохлоротіазиду може бути імовірним механізмом розвитку НМРШ.

Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, мають бути проінформовані про ризик виникнення немеланомного раку шкіри; також їм рекомендується періодично перевіряти стан шкіри на наявність нових уражень і негайно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. Для мінімізації ризику виникнення раку шкіри пацієнтам потрібно порадити проведення профілактичних заходів, таких як обмеження впливу сонячного світла та УФ-випромінювання, а в разі впливу цих факторів – попередити пацієнтів про необхідність адекватного захисту шкіри. При появі будь-яких підозрілих уражень шкіри необхідно негайно провести обстеження, в тому числі гістологічні дослідження біопсійного матеріалу. Пацієнтам із НМРШ в анамнезі може бути доцільним переглянути застосування гідрохлоротіазиду (див. розділ «Побічні реакції»).

Загальні стани

У пацієнтів, у яких судинний тонус і функція нирок залежать переважно від активності РААС (наприклад у хворих із тяжкою застійною серцевою недостатністю або первинною нирковою недостатністю, у тому числі зі стенозом ниркової артерії), лікування лікарськими засобами, що впливають на цю систему, включаючи АРAII, було пов'язане з розвитком гострої артеріальної гіпотензії, азотемії, олігурії або, рідше, гострої ниркової недостатності. Як і в разі застосування будь-якого антигіпертензивного лікарського засобу, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною кардіопатією або ішемічними цереброваскулярними  захворюваннями може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Реакції гіперчутливості до гідрохлоротіазиду можуть виникнути у пацієнтів як з, так і без алергії або бронхіальної астми в анамнезі, проте вони більш імовірні у пацієнтів з такими захворюваннями.

При застосуванні тіазидних діуретиків було зафіксовано випадки загострення або розвитку системного червоного вовчака.

Антигіпертензивний ефект препарату Кантаб Плюс можна підвищити за рахунок застосування інших гіпотензивних засобів.

Цей лікарський засіб як допоміжну речовину містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, вродженою недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей лікарський засіб.

Хоріоїдальний випіт, гостра короткозорість та вторинна закритокутова глаукома.

Препарати, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть спричинити ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторною міопією та гостру закритокутову глаукому. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату.

Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне лікування – це якнайшвидше припинити застосування лікарських засобів. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, необхідно застосовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи лікування. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Гостра респіраторна токсичність

Дуже рідкісні важкі випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи гострий респіраторний дистрес-синдром. Після прийому гідрохлортіазиду повідомлялося про дуже рідкісні важкі випадки гострої респіраторної токсичності, включаючи ГРДС. Набряк легень зазвичай розвивається протягом декількох хвилин або годин після прийому гідрохлоротіазиду. На початку захворювання симптоми включають задишку, лихоманку, погіршення стану легень та гіпотензію. Якщо є підозра на ГРДС, гідрохлортіазид слід припинити та провести відповідне лікування. Гідрохлоротіазид не слід призначати пацієнтам, які раніше перенсли ГРДС після прийому гідрохлортіазиду.

Ангіоневротичний набряк кишечнику

Повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку кишечнику у пацієнтів, які застосовували блокатори рецепторів ангіотензину II, включаючи кандесартан (див. розділ «Побічні реакції»). У цих пацієнтів спостерігався біль у животі, нудота, блювання та діарея. Симптоми минали після відміни блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Якщо діагностовано ангіоневротичний набряк кишечнику, застосування кандесартану слід припинити та розпочати відповідний моніторинг до повного зникнення симптомів.

Вагітність

Антагоністи рецепторів ангіотензину II не слід приймати у період вагітності. Окрім тих випадків, коли терапія АРАII є необхідною, пацієнтам, які планують вагітність, слід замінити ці препарати на альтернативні антигіпертензивні лікарські засоби, що мають встановлений профіль безпеки для застосування у період вагітності. При діагностиці вагітності слід негайно припинити прийом АРAII і, в разі необхідності, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» і «Застосування у період вагітності та годування груддю»).

Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Існують дуже обмежені дані щодо застосування Кантабу Плюс вагітним жінкам. Цих даних недостатньо, щоб зробити висновки щодо потенційного ризику для плода, якщо препарат застосовувати у І триместрі. У людей плодова ниркова перфузія, яка залежить від розвитку ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, починається у ІІ триместрі. Отже, ризик для плода підвищується, якщо приймати Кантаб Плюс у ІІ або ІІІ триместрі вагітності. Застосування у ІІ або ІІІ триместрі вагітності лікарських засобів, що діють безпосередньо на РАС, може спричинити шкоду плоду та новонародженому (гіпотензію, ниркову дисфункцію, олігурію та/або анурію, олігогідрамніон, гіпоплазію черепа, затримку внутрішньоматкового розвитку) та летальний наслідок. Описані випадки гіпоплазії легенів, аномалій обличчя та контрактур кінцівок. Дослідження на тваринах із застосуванням кандесартану цилексетилу продемонстрували ушкодження нирок у плода протягом пізніх термінів вагітності та новонароджених. Цей механізм вважається фармакологічно опосередкованим через вплив на РААС.

Гідрохлоротіазид може зменшувати об’єм плазми крові, а також матково-плацентарний кровотік. Він також може спричиняти неонатальну тромбоцитопенію. Враховуючи фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду, його застосування у ІІ або ІІІ триместрі може погіршувати фетоплацентарну перфузію і зумовлювати фетальні та неонатальні ефекти на зразок жовтяниці, порушення електролітного балансу і тромбоцитопенії.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування гестаційного набряку, гестаційної артеріальної гіпертензії або прееклампсії через ризик зниження об’єму плазми та плацентарної гіпоперфузії без сприятливого впливу на перебіг захворювання.

Гідрохлоротіазид не слід застосовувати для лікування есенціальної гіпертензії вагітним жінкам, за винятком рідкісних випадків, коли не можна застосувати інше лікування.

Враховуючи наведену вище інформацію, Кантаб Плюс протипоказаний у період вагітності. Якщо вагітність визначена під час лікування, застосування Кантабу Плюс слід припинити.

Невідомо, чи проникає кандесартану цилексетил у молоко, але через наявність потенційної небажаної дії на грудних немовлят Кантаб Плюс не слід застосовувати у період годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілями та користуватися іншими механізмами не вивчали, проте, враховуючи фармакодинамічні властивості кандесартану, малоймовірно, щоб він впливав на таку здатність. Під час керування транспортними засобами та користування іншими механізмами слід брати до уваги запаморочення та втомлюваність, які можуть виникнути під час лікування.

 

 

Спосіб застосування та дози.

Дозування для лікування гіпертонічної хвороби

Рекомендована доза комбінованого лікарського засобу Кантаб Плюс – 1 таблетка на добу. Рекомендується титрувати дозу окремих компонентів (кандесартану цилексетилу і гідрохлоротіазиду). У клінічній практиці можна розглядати прямий перехід від монотерапії до прийому комбінованого препарату Кантаб Плюс. При переході з монотерапії гідрохлоротіазидом рекомендується поступово підбирати дозу кандесартану цилексетилу. Комбінований лікарський засіб Кантаб Плюс можна призначати пацієнтам, у яких артеріальний тиск не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії кандесартану цилексетилом або гідрохлоротіазидом або препаратом Кантаб Плюс з більш низькими дозами.

Антигіпертензивний ефект зазвичай досягається протягом 4 тижнів після початку лікування.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку не потрібно коригувати дозу.

Пацієнти зі зменшеним об’ємом циркулюючої крові (ОЦК)

Пацієнтам з ризиком розвитку артеріальної гіпотензії, наприклад пацієнтам з можливим зменшенням ОЦК, рекомендується  поступово підбирати дозу кандесартану цилексетилу (у таких пацієнтів початкова доза кандесартану цилексетилу може становити 4 мг).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Пацієнтам з легким та помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30‑80 мл/хв/1,73 м² площі поверхні тіла) рекомендується поступовий підбір дози препарату.

Хворим з тяжкою нирковою недостатністю протипоказано застосовувати комбінований препарат Кантаб Плюс (кліренс креатиніну <30 мл/хв/1,73 м² площі поверхні тіла) (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з недостатністю печінкової функції

Пацієнтам з хронічними захворюваннями печінки легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендується поступовий підбір дози кандесартану цилексетилу. Хворим з тяжкою печінковою недостатністю і/або холестазом протипоказано застосовувати комбінований препарат Кантаб Плюс (див. розділ «Протипоказання»).

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Комбінований лікарський засіб Кантаб Плюс можна приймати незалежно від прийому їжі. Біодоступність кандесартану не залежить від прийому їжі.

Відсутні дані стосовно клінічно значущого зв’язку між гідрохлоротіазидом та прийомом їжі.

 

Діти.

Безпека та ефективність препарату для дітей не встановлені, тому препарат не слід застосовувати цій віковій категорії.

 

Передозування.

Симптоми

Спираючись на фармакологічний аналіз, до основних проявів передозування, імовірно, можна віднести симптоматичну гіпотензію та запаморочення. У повідомленні про індивідуальний випадок передозування (до 672 мг кандесартану цилексетилу) йдеться про одужання пацієнта без наслідків.

Основним проявом передозування гідрохлоротіазиду є гостра втрата рідини та електролітів. Можуть також спостерігатися такі симптоми як запаморочення, артеріальна гіпотензія, спрага, тахікардія, шлуночкова аритмія, седація/втрата свідомості та судоми м’язів.

Лікування

Специфічної інформації щодо лікування передозування Кантабом Плюс немає. Проте у разі передозування пропонуються такі заходи. Необхідно викликати блювання або провести шлунковий лаваж. При виникненні симптоматичної гіпотензії слід розпочати симптоматичне лікування та відстеження життєво важливих функцій. Пацієнта слід покласти на спину, трохи піднявши йому нижні кінцівки. Якщо цього недостатньо, слід збільшити об’єм плазми шляхом інфузії, наприклад, ізотонічного сольового розчину. При необхідності слід перевірити та відкоригувати електролітний та кислотний баланс сироватки крові. Якщо вищезазначених заходів недостатньо, можна застосовувати симптоматичні лікарські засоби.

Кандесартан не видаляється за допомогою гемодіалізу. Невідомо, до якого ступеня видаляється гідрохлоротіазид за домогою гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Згідно з даними контрольованих клінічних досліджень, при застосуванні комбінації кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду побічні реакції були легкими та тимчасовими. Припинення терапії під час дослідження через побічні ефекти було подібним при застосуванні комбінації кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду (2,3‑3,3 %) і плацебо (2,7–4,3 %).

Згідно з даними клінічних досліджень, при застосуванні комбінованого лікарського засобу кандесартану цилексетилу/гідрохлоротіазиду несприятливі реакції були такими ж, як і при застосуванні кандесартану цилексетилу і/або гідрохлоротіазиду.

У таблиці 1 представлено побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні кандесартану цилексетилу згідно з даними клінічних досліджень та постреєстраційного досвіду. В узагальненому аналізі даних клінічних досліджень з участю пацієнтів з гіпертонічною хворобою побічні реакції були визначені на підставі їх частоти при застосуванні кандесартану цилексетилу, що була принаймні на 1 % вища, ніж при застосуванні плацебо.

Використовується така класифікація частот: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), та невідомо (не можна оцінити за наявними даними).

                                                                                                                                          Таблиця 1

 

У таблиці 2 представлено побічні реакції, які спостерігалися при монотерапії гідрохлоротіазидом, зазвичай у дозах 25 мг або вище.

                                                                                                                                          Таблиця 2

Опис окремих побічних реакцій

Немеланомний рак шкіри: наявні дані епідеміологічних досліджень свідчать, що існує кумулятивний дозозалежний взаємозв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та виникненням НМРШ (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу мають дуже важливе значення. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 2 або 6 блістерів у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.