ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ

(СARBAMAZEPIN-ASTRAPHARM)

 

 

Склад:

діюча речовина: carbamazepine;

1 таблетка містить|утримують| карбамазепіну| 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, магнію стеарат, натрію кроскармелоза.

 

Лікарська форма. Таблетки|таблетки|.

Основні фізико-хімічні|фізико-хімічні| властивості: таблетки білого або майже білого кольору, круглої  форми, з двоопуклою поверхнею і рискою з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Код АТХ N03A F01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Як протисудомний засіб карабамазепін ефективний при парціальних нападах (простих і комплексних) із вторинною генералізацією та без неї; генералізованих тоніко-клонічних судомних нападах, а також при комбінації вказаних типів нападів.

У клінічних дослідженнях, де карабамазепін застосовували як монотерапію, у пацієнтів з епілепсією (особливо у дітей і підлітків) була відзначена психотропна дія препарату, яка частково проявлялася позитивним впливом на симптоми тривожності і депресії, а також зниженням роздратованості та агресивності.

Як нейротропний засіб КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ ефективний при деяких неврологічних захворюваннях. Так, наприклад, він запобігає больовим нападам при ідіопатичній і вторинній невралгії трійчастого нерва. Крім того, КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ застосовується для полегшення нейрогенного болю при різних станах. При синдромі алкогольної абстиненції КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ підвищує поріг судомної готовності (який при цьому стані знижений) і зменшує вираженість клінічних проявів синдрому, таких як збудливість, тремор, порушення ходи.

Підтверджено, що як психотропний засіб КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ ефективний при афективних порушеннях, а саме: для лікування гострих маніакальних станів, для підтримуючого лікування біполярних афективних (маніакально-депресивних) розладів (і як монотерапія, і у комбінації з нейролептичними засобами, антидепресантами або препаратами літію).

 

Фармакокінетика|.

Всмоктування. Після прийому внутрішньо карбамазепін всмоктується майже повністю, хоча і дещо повільно. Після разового прийому звичайної таблетки максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається через 12 годин.

Біодоступність різних лікарських форм карбамазепіну для перорального прийому знаходиться у межах 85-100 %.

Вживання їжі істотно не впливає на швидкість і ступінь всмоктування карбамазепіну.

При застосуванні до 300 мг карбамазепіну приблизно 75 % від прийнятої дози потрапляє до системного кровотоку протягом 6 годин. Тому максимальна рекомендована добова доза для цієї лікарської форми становить 250 мг чотири рази на добу.

Концентрації в плазмі крові. Не відзначається клінічно значущих відмінностей у ступені всмоктування активної речовини після застосування різних лікарських форм препарату для прийому внутрішньо. Після одноразового прийому внутрішньо таблетки препарату, що містить 400 мг карбамазепіну, середнє значення С_max незміненої активної речовини досягає близько 4,5 мкг/мл.

Спостерігаються суттєві міжіндивідуальні відмінності значень рівноважних концентрацій у терапевтичному діапазоні: у більшості пацієнтів ці значення коливаються від 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрації карбамазепіну-10,11-епоксиду (фармакологічно активного метаболіту) досягають майже 30 % порівняно з концентраціями карбамазепіну.

Рівноважні концентрації препарату у плазмі крові досягаються у межах 1–2 тижнів, що залежить від індивідуальних особливостей метаболізму (аутоіндукція ферментних систем печінки карбамазепіном, гетероіндукція іншими лікарськими засобами, які застосовують одночасно), а також від стану пацієнта, дози препарату і тривалості лікування.

Розподіл. Зв’язування карбамазепіну з білками плазми крові становить 70–80 %. Концентрація незміненого карбамазепіну у спинномозковій рідині та слині пропорційна частці  незв’язаної з білками активної речовини (20–30 %). Концентрація карбамазепіну у грудному молоці становить 25–60 % його рівня у плазмі крові. Карбамазепін проникає крізь плацентарний бар’єр. За умови повної абсорбції карбамазепіну уявний об’єм розподілу становить від 0,8 до 1,9 л/кг.

Метаболізм. Карбамазепін метаболізується у печінці переважно епоксидним шляхом, унаслідок чого утворюються основні метаболіти — 10,11-трансдіолова похідна та її кон’югат з глюкуроновою кислотою. На першому етапі відбувається окислення до карбамазепін-10,11-епоксиду, переважно через ізофермент цитохрому P450 3A4. Вважається, що людська мікросомальна епоксид-гідролаза відповідає за утворення фармакологічно активного карбамазепіну-10,11-епоксиду, який майже повністю трансформується в похідну 10,11-трансдіол та її глюкуроніди.  Унаслідок цих метаболічних реакцій утворюється також і «малий» метаболіт — 9-гідрокси-метил-10-карбамоїлакридан. Після одноразового перорального застосування карбамазепіну приблизно 30 % активної речовини визначається у сечі у вигляді кінцевих продуктів епоксидного метаболізму. Інші важливі шляхи біотрансформації карбамазепіну призводять до утворення різних моногідроксилатних похідних, а також N-глюкуроніду карбамазепіну, що утворюється з участю уридилдифосфат-глюкуронозилтрансферази (UGT2В7).

Карбамазепін індукує власний метаболізм.

Виведення. Після одноразового прийому препарату внутрішньо період напіввиведення незміненого карбамазепіну становить у середньому 36 годин, а після повторного прийому препарату — у середньому 16–24 години (внаслідок аутоіндукції монооксигеназної системи печінки) залежно від тривалості лікування.  У пацієнтів, які одночасно приймають інші препарати, що індукують ту ж саму ферментну систему печінки (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал), період напіввиведення карбамазепіну становить у середньому 9-10 годин.

Середній період напіввиведення метаболіту 10,11-епоксиду з плазми крові становить приблизно 6 годин після одноразового перорального прийому епоксиду.

Після одноразового перорального прийому карбамазепіну в дозі 400 мг 72 % прийнятої дози виводиться із сечею, а 28 % — з калом. Майже 2 % прийнятої дози виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату, приблизно 1 % — у вигляді фармакологічно активного метаболіту 10,11‑епоксиду і приблизно 30 % — у вигляді карбамазепін-10,11-трансдіолу та інших неактивних метаболітів.

Особливості фармакокінетики в окремих групах пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Немає даних, які свідчили б про те, що фармакокінетика карбамазепіну змінюється у пацієнтів літнього віку (порівняно з дорослими молодого віку).

Пацієнти з порушеннями функції нирок або печінки. Даних про фармакокінетику карбамазепіну у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки дотепер немає.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·      Епілепсія: 

-                      складні або прості парціальні судомні напади (із втратою або без втрати свідомості) із вторинною генералізацією або без неї;

-                      генералізовані тоніко-клонічні судомні напади;

-                      змішані форми судомних нападів.

КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ можна застосовувати як у вигляді монотерапії, так і в складі комбінованої терапії.

Цей лікарський засіб зазвичай не ефективний при абсансах (легка форма епілептичного нападу) та міоклонічних нападах (див. розділ «Особливості застосування»).

·      Гострі маніакальні стани; підтримуюча терапія при біполярних афективних розладах з метою профілактики загострень або для ослаблення клінічних проявів загострення.

·      Синдром алкогольної абстиненції.

·      Ідіопатична невралгія трійчастого нерва і невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі (типова та атипова).

·      Ідіопатична невралгія язикоглоткового нерва.

 

Протипоказання.

КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ протипоказаний:

·                     при встановленій гіперчутливості до карбамазепіну та окскарбазепіну або до подібних у хімічному відношенні препаратів (таких як трициклічні антидепресанти), або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу;

·                     при атріовентрикулярній блокаді;

·                     пацієнтам з пригніченням кісткового мозку в анамнезі;

·                     пацієнтам з печінковою порфірією (наприклад, гострою інтермітуючою порфірією, змішаною порфірією, пізньою порфірією шкіри) в анамнезі;

·                     у комбінації з інгібіторами моноаміноксидази (MAO).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) є основним ферментом, що каталізує утворення активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4 або інгібіторів епоксид-гідролази з карбамазепіном може спричиняти підвищення концентрації карбамазепіну у плазмі крові, що, зі свого боку, може призводити до розвитку побічних реакцій. Отже, слід скоригувати дозу лікарського засобу КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ та забезпечити контроль його рівнів у плазмі крові. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може посилювати метаболізм карбамазепіну, що призводить до потенційного зниження концентрації карбамазепіну у сироватці крові та зменшення терапевтичного ефекту. Подібним чином припинення прийому індуктора CYP3A4 може знижувати швидкість метаболізму карбамазепіну, що призводить до підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові. Отже, може бути потрібно коригування дози лікарського засобу КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ.

Карбамазепін є потужним індуктором CYP3A4 та інших ферментних систем фази І та фази ІІ у печінці, тому може знижувати концентрації інших препаратів у плазмі крові, які переважно метаболізуються CYP3A4 шляхом індукції їхнього метаболізму.

Карбамазепін може підвищувати метаболізм деяких гормональних контрацептивів (через індукцію CYP3A4), таких як пероральні та підшкірні імплантовані контрацептиви, що призводить до значно нижчих концентрацій гормонів у плазмі крові. Це може спричинити контрацептивну невдачу або проривну кровотечу. Слід розглянути альтернативи пероральним та підшкірним імплантованим контрацептивам, на які суттєво впливає індукція CYP3A4; або розглянути альтернативи лікарського засобу карбамазепін

Людська мікросомальна епоксид-гідролаза являє собою фермент, відповідальний за утворення 10,11-трансдіолпохідних карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне застосування інгібіторів людської мікросомальної епоксид-гідролази може призвести до підвищення концентрації карбамазепіну-10,11-епоксиду у плазмі крові.

Препарати, які можуть підвищувати рівень карбамазепіну у плазмі крові

Оскільки підвищення рівня карбамазепіну у плазмі крові може призводити до появи небажаних реакцій (таких як запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія), то дозування препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ необхідно відповідно коригувати та/або контролювати його рівень у плазмі крові при одночасному застосуванні з нижчезазначеними препаратами.

Аналгетики, протизапальні препарати: декстропропоксифен, ібупрофен.

Андрогени: даназол.

Антибіотики: макролідні антибіотики (наприклад, еритроміцин, тролеандоміцин, йозаміцин, кларитроміцин, ципрофлоксацин).

Антидепресанти: дезипрамін, флуоксетин, флувоксамін, нефазодон, пароксетин, тразодон, вілоксазин.

Протиепілептичні засоби: стирипентол, вігабатрин.

Протигрибкові засоби: азоли (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пацієнтам, які отримують лікування вориконазолом або ітраконазолом, можуть бути рекомендовані альтернативні протиепілептичні засоби.

Антигістамінні препарати: терфенадин.

Антипсихотичні препарати: оланзапін, локсапін, кветіапін.

Протитуберкульозні препарати: ізоніазид.

Противірусні препарати: інгібітори протеази для ВІЛ (наприклад, ритонавір).

Інгібітори карбоангідрази: ацетазоламід.

Серцево-судинні препарати: дилтіазем, верапаміл.

Препарати для лікування захворювань травного тракту: циметидин, омепразол.

Міорелаксанти: оксибутинін, дантролен.

Антиагрегантні препарати: тиклопідин.

Інші речовини: грейпфрутовий сік, нікотинамід (у дорослих, тільки у високих дозах).

Препарати, які можуть підвищити рівень активного метаболіту карбамазепіну 10,11-епоксиду в плазмі крові

Оскільки підвищення рівня карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазмі крові може призвести до побічних реакцій (наприклад, запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія, затуманення зору, ністагм), дозу лікарського засобу КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід відповідно відкоригувати та/або контролювати його рівень в плазмі крові при одночасному застосуванні з такими речовинами: бриварацетам, локсапін, кветіапін, примідон, прогабід, вальпроєва кислота, валноктамід та валпромід.

Препарати, які можуть знижувати рівень карбамазепіну у плазмі крові

Може бути необхідною корекція дози препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ при одночасному застосуванні з нижчезазначеними препаратами.

Протиепілептичні препарати: фелбамат, метсуксимід, окскарбазепін, фенобарбітал, фенсуксимід, фенітоїн та фосфенітоїн, примідон та клоназепам (хоча дані щодо нього суперечливі).

Протипухлинні препарати: цисплатин або доксорубіцин.

Протитуберкульозні препарати: рифампіцин.

Бронходилататори або протиастматичні препарати: теофілін, амінофілін.

Дерматологічні препарати: ізотретиноїн.

Взаємодія з іншими речовинами: препарати лікарських трав, що містять звіробій (Hypericum perforatum).

Мефлохін може проявляти антагоністичні властивості щодо протиепілептичного ефекту препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ. Відповідно дозу препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ необхідно відкоригувати.

Ізотретиноїн, як повідомляється, змінює біодоступність та/або кліренс карбамазепіну і карбамазепіну-10,11-епоксиду, тому необхідно контролювати концентрацію карбамазепіну у плазмі крові.

Вплив препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ на рівень у плазмі крові одночасно призначених препаратів

Карбамазепін може знижувати рівень деяких препаратів у плазмі крові та зменшувати або нівелювати їх ефекти. Можлива необхідність корекції дозування нижченаведених препаратів відповідно до клінічних вимог.

Аналгетики, протизапальні препарати: бупренорфін, метадон, парацетамол, феназон (антипірин), трамадол.

Антибіотики: доксициклін, рифабутин.

Антикоагулянти: пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол, ривароксабан, дабігатран, апіксабан, едоксабан).

Антидепресанти: бупропіон, циталопрам, міансерин, нефазодон, сертралін, тразодон, трициклічні антидепресанти (наприклад іміпрамін, амітриптилін, нортриптилін, кломіпрамін).

Протиблювотні: аперпітант.

Протиепілептичні препарати: бриварацетам, клобазам, клоназепам, еслікарбазепін, етосукцимід, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепін, примідон, тіагабін, топірамат, вальпроєва кислота, зонісамід. Повідомлялось як про підвищення рівня фенітоїну у плазмі крові внаслідок дії карбамазепіну, так і про його зниження та про поодинокі випадки збільшення рівня мефенітоїну у плазмі крові. Щоб запобігти інтоксикації фенітоїном та уникнути субтерапевтичних концентрацій карбамазепіну, перед початком терапії карбамазепіном плазмова концентрація фенітоїну не повинна перевищувати 13 мкг/мл. Є окремі повідомлення про підвищення концентрації мефенітоїну в плазмі крові на фоні прийому карбамазепіну, що у рідкісних випадках спричиняє сплутаність свідомості та навіть кому.

Протигрибкові препарати: ітраконазол, вориконазол, кетоназол.

Антигельмінтні препарати: празиквантел, альбендазол.

Протипухлинні препарати: іматиніб, циклофосфамід, лапатиніб, темсиролімус.

Нейролептичні препарати: клозапін, галоперидол та бромперидол, оланзапін, кветіапін, рисперидон, зипразидон, арипіпразол, паліперидон.

Противірусні препарати: інгібітори протеази для лікування ВІЛ (наприклад, індинавір, ритонавір, саквінавір).

Анксіолітики: алпразолам, мідазолам.

Бронходилататори або протиастматичні препарати: теофілін.

Контрацептивні препарати: гормональні контрацептиви (слід розглянути можливість застосування альтернативних методів контрацепції).

Серцево-судинні препарати: блокатори кальцієвих каналів (група дигідропіридину), наприклад фелодипін, ісрадипін, дигоксин, хінідин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, івабрадин.

Кортикостероїди: зокрема, преднізолон, дексаметазон.

Засоби, які застосовують для лікування еректильної дисфункції: тадалафіл.

Імунодепресанти: циклоспорин, еверолімус, такролімус, сиролімус.

Тиреоїдні препарати: левотироксин. Передбачається, що карбамазепін сприяє виведенню гормонів щитовидної залози та підвищенню потреби в них у пацієнтів з гіпотиреозом. Тому слід перевіряти функцію щитовидної залози у пацієнтів, які отримують замісну терапію, як на початку, так і в кінці лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ.

У разі потреби дозу гормонів щитовидної залози слід скоригувати. Функція щитовидної залози може змінюватись, зокрема, у разі одночасного застосування карбамазепіну й інших протисудомних засобів (наприклад фенобарбіталу).

Взаємодія з іншими препаратами: препарати, що містять естрогени та/або прогестерони (слід розглянути альтернативні методи контрацепції); бупренофін, гестринон, тиболон, тореміфен, міансерин, сертралін.

Комбінації препаратів, які вимагають окремого розгляду

Тривале застосування карбамазепіну з парацетамолом (ацетамінофеном) може бути пов’язано з розвитком гепатотоксичності.

Одночасне застосування карбамазепіну та леветирацетаму може призвести до посилення токсичності карбамазепіну.

Одночасне застосування карбамазепіну та ізоніазиду може призвести до посилення гепатотоксичності ізоніазиду.

Пацієнтам, які отримують лікування вориконазолом або інтраконазолом, можуть бути рекомендовані альтернативні протиепілептичні засоби.

Одночасне застосування карбамазепіну і препаратів літію або метоклопраміду, а також карбамазепіну і нейролептиків (галоперидол, тіоридазин) може призвести до посилення побічних неврологічних ефектів (у випадку останньої комбінації — навіть за умови терапевтичних рівнів у плазмі крові). Тому необхідно уважно стежити за клінічними симптомами. З метою мінімізації ризику нейротоксичності слід уникати одночасного призначення зазначених препаратів Перед початком терапії карбамазепіном має минути щонайменше 8 тижнів після закінчення лікування нейролептиками. Пацієнтів слід контролювати щодо виникнення таких нейротоксичних симптомів: нестійка хода, атаксія, горизонтальний ністагм, посилені пропріоцептивні м’язові рефлекси, м’язові судоми (фасцикуляції).

Згідно з опублікованими даними, додавання карбамазепіну до поточної терапії нейролептичними засобами збільшує ризик злоякісного нейролептичного синдрому або синдрому Стівенса —Джонсона.

У разі одночасного застосування ізотретиноїну (засобу для лікування акне) i карбамазепіну слід контролювати рівень карбамазепіну в плазмі.

Комбінована терапія препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ та деякими діуретиками (гідрохлоротіазид, фуросемід) може призвести до виникнення симптоматичної гіпонатріємії.

Карбамазепін може послаблювати ефект гормональних контрацептивів, крім того під час застосування гормональних контрацептивів може виникнути раптова проривна кровотеча. Тому або контрацептив повинен містити більше 50 мкг естрогену, або слід рекомендувати інші, негормональні, методи контрацепції.

Карбамазепін може антагонізувати ефекти недеполяризуючих м’язових релаксантів (наприклад, панкуронію). Може виникнути необхідність підвищення доз цих препаратів, а пацієнти потребують ретельного моніторингу через можливість швидшого, ніж очікується, завершення нейром’язової блокади.

Карбамазепін, як і інші психотропні препарати, може знижувати переносимість алкоголю, тому пацієнтам рекомендовано утримуватися від вживання алкоголю.

Карбамазепін може знижувати рівні бупропіону в плазмі крові та підвищувати рівень метаболіту гідроксибупропіону, тим самим знижуючи клінічну ефективність i безпеку бупропіону.

Одночасне застосування карбамазепіну з пероральними антикоагулянтами прямої дії (ривароксабаном, дабігатраном, апіксабаном, едоксабаном) може спричинити зниження концентрації пероральних антикоагулянтів прямої дії в плазмі крові, що підвищує ризик тромбозу. Отже, якщо сумісне застосування є необхідним, пацієнти мають перебувати під ретельним контролем щодо появи симптомів тромбозу.

Протипоказана взаємодія

Оскільки карбамазепін структурно близький до трициклічних антидепресантів, КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ протипоказано застосовувати одночасно з інгібіторами моноаміноксидази (МАО); перед початком застосування препарату необхідно припинити прийом інгібітора МАО (щонайменше за 2 тижні або раніше, якщо це дозволяють клінічні обставини).

Вплив на серологічні дослідження

Карбамазепін може дати хибнопозитивний результат ВЕРХ-аналізу (високоефективна рідинна хроматографія) для визначення концентрації перфеназину.

Карбамазепін та 10,11-епоксид можуть дати хибнопозитивний результат імунологічного аналізу за методикою поляризованої флуоресценції для визначення концентрації трициклічних антидепресантів.

 

Особливості застосування.

Загальні.

Застосування лікарського засобу КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ можливе лише під медичним наглядом і після оцінки співвідношення користь/ризик. При цьому ретельний моніторинг потрібен для пацієнтів із серцевими, печінковими або нирковими порушеннями, побічними гематологічними реакціями на інші препарати в анамнезі, порушенням метаболізму натрію та пацієнтів з перерваними курсами терапії карбамазепіном.

Рекомендується проведення загального аналізу сечі та визначення рівня азоту сечовини в крові на початку і з певною періодичністю під час терапії.

КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ проявляє легку антихолінергічну активність, тому пацієнтів з підвищеним внутрішньоочним тиском слід попередити та проконсультувати щодо можливих факторів ризику.

Слід пам’ятати про можливу активацію прихованих психозів, а щодо пацієнтів літнього віку – про можливу активацію сплутаності свідомості та тривожне збудження.

Препарат зазвичай неефективний при абсансах (малих епілептичних нападах) та міоклонічних нападах. Окремі випадки свідчать про те, що посилення нападів можливе у пацієнтів з атиповими абсансами.

Гематологічні ефекти. Із застосуванням препарату пов’язують розвиток агранулоцитозу та апластичної анемії, однак через надзвичайно низьку частоту випадків розвитку цих станів важко оцінити значущий ризик при прийманні препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ. Загальний ризик для хворих, які не отримували терапії, становить 4,7 особи/1 000 000 на рік для розвитку агранулоцитозу і 2 особи/1 000 000 на рік – для розвитку апластичної анемії.

Пацієнтів потрібно поінформувати про ранні ознаки токсичності та симптоми можливих гематологічних порушень, а також про симптоми дерматологічних та печінкових реакцій. Пацієнта слід попередити, що у випадку появи таких реакцій, як жар, ангіна, пахова інфекція, шкірні висипання, виразки у ротовій порожнині, синці, які легко виникають, точкові крововиливи або геморагічна пурпура, слід негайно звернутися до лікаря.

Якщо кількість лейкоцитів або тромбоцитів значно знижується під час терапії, стан пацієнта підлягає ретельному моніторингу та потрібно здійснювати постійний загальний аналіз крові пацієнта. Лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ необхідно припинити, якщо у пацієнта розвивається лейкопенія, яка є серйозною, прогресуючою або супроводжується клінічними проявами, наприклад гарячкою або болем у горлі. Застосування препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід припинити при появі ознак пригнічення функції кісткового мозку.

Застосування лікарського засобу КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ може супроводжуватися періодичним або частим зниженням кількості тромбоцитів чи білих клітин, яке може бути тимчасовим або стійким. Однак у більшості випадків  ці явища були тимчасовими і не свідчили про розвиток апластичної анемії або агранулоцитозу. До початку терапії та періодично під час її проведення слід здійснювати аналіз крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів (а також, можливо, кількості ретикулоцитів, рівня гемоглобіну та рівня заліза в сироватці крові).

Серйозні дерматологічні реакції. Серйозні дерматологічні реакції, які включають токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) або синдром Лаєлла, та синдром Стівенса — Джонсона (ССД), при застосуванні препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ виникають дуже рідко. Пацієнти з серйозними дерматологічними реакціями можуть потребувати госпіталізації, оскільки ці стани можуть загрожувати життю та мати летальний характер. Більшість випадків розвитку ССД/ТЕН відзначаються протягом перших кількох місяців лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ. За оцінками, ці тяжкі дерматологічні реакції виникають у 1–6 з 10 000 нових пацієнтів у країнах з населенням переважно європеоїдної раси. Однак у пацієнтів деяких країн Азії ризик може бути вищим приблизно у 10 разів.  При розвитку ознак, що свідчать про серйозні дерматологічні реакції (наприклад, ССД, синдром Лаєлла/ТЕН), прийом препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід негайно припинити та призначити альтернативну терапію.

Фармакогеноміка.

З’являється все більше свідчень про вплив різних алелів HLA на схильність пацієнта до виникнення побічних реакції, пов’язаних з імунною системою.

Зв’язок із HLA-В*1502

Ретроспективні дослідження у пацієнтів-китайців етнічної групи хан продемонстрували виражену кореляцію між шкірними реакціями ССД/ТЕН, пов’язаними з карбамазепіном, та наявністю у цих пацієнтів алеля людського лейкоцитарного антигену HLA-В*1502. Поширеність цього алеля становить від 2 до 12 % у пацієнтів-китайців етнічної групи хан та приблизно 8 % у пацієнтів з Таїланду.  Більша частота повідомлень про розвиток ССД (швидше рідко, ніж дуже рідко) характерна для деяких країн Азії (наприклад, Тайвань, Малайзія та Філіппіни), де серед населення превалює алель HLA-В*1502. Кількість носіїв цього алеля серед населення Азії становить понад 15 % на Філіппінах  та у деяких популяціях Малайзії. У Кореї та Індії поширеність цього алеля становить до 2 % та 6 % відповідно. Поширення алеля HLA-В*1502 є незначним серед європейських, африканських народів, серед корінного населення Америки та латиноамериканського населення (< 1 %).

Зазначена поширеність алеля відображає частку хромосом у певній популяції, що містять відповідний алель. Водночас частота носійства — тобто частка осіб, які мають принаймні одну копію алеля на одній із двох гомологічних хромосом — майже вдвічі перевищує поширеність алеля. Тому відсоток пацієнтів, які можуть бути у групі ризику, приблизно вдвічі перевищує поширеність алеля.

У тих пацієнтів, які розглядаються як такі, що генетично належать до груп ризику, перед початком лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід проводити тестування на наявність алеля HLA-В*1502. Якщо аналіз пацієнта на наявність алеля HLA-В*1502 дає позитивний результат, то лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ розпочинати не слід, окрім випадків, коли відсутні інші варіанти лікування. При оцінюванні ризику слід пам’ятати, що наявність алеля HLA-B*1502 також є фактором ризику у разі застосування інших протиепілептичних препаратів.  Пацієнти, які пройшли обстеження та отримали негативний результат щодо (HLA)-B*1502, мають низький ризик розвитку ССД, хоча дуже рідко такі реакції можуть ще виникати.

Встановлено, що виявлення пацієнтів з наявністю алеля HLA-B*1502 та утримання від застосування карбамазепіну таким пацієнтам етнічної групи хан знижує частоту випадків ССД/ТЕН, обумовлених карбамазепіном.

На сьогодні через брак даних достеменно невідомо, чи у всіх осіб походженням із Південно-Східної Азії існують такі ризики.  

Алель HLA-В*1502може бути фактором ризику розвитку ССД/ТЕН у пацієнтів-китайців, які отримують інші протиепілептичні засоби, що можуть бути пов’язані з виникненням ССД/ТЕН. Таким чином, слід уникати застосування інших препаратів, що можуть бути пов’язані з виникненням ССД/ТЕН, пацієнтам, які мають алель HLA-В*1502, якщо можна застосовувати іншу, альтернативну терапію. Зазвичай не рекомендується проводити генетичний скринінг пацієнтів тих національностей, у представників яких низький коефіцієнт алеля HLA-В*1502. Зазвичай не рекомендується проводити скринінг хворих, які вже отримують КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ, оскільки ризик виникнення ССД/ТЕН значно обмежений першими кількома місяцями, незалежно від наявності у генах пацієнта алеля HLA-В*1502.

Результати генетичного скринінгу не повинні заміняти належний клінічний нагляд, оскільки у багатьох носіїв алеля HLA-B*1502 не виникає ССД/ТЕН, тоді як у інших пацієнтів без генетичних факторів ризику ССД/ТЕН може розвиватись з інших причин. Подібна ситуація спостерігається і серед носіїв алеля HLA-A*3101, які отримують лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ. У цих пацієнтів не обов’язково виникає ССД/ТЕН, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP) або макулопапульозний висип. Водночас серйозні шкірні побічні реакції можуть виникати і у пацієнтів без алеля HLA-A*3101 — з причин, що не пов’язані з генетичною схильністю. До цього часу не проводилось досліджень щодо того, наскільки інші чинники (такі як дозування, дотримання режиму лікування, супутні препарати та супутні захворювання) сприяють розвитку вказаних серйозних дерматологічних реакцій.

У пацієнтів європеоїдної раси зв’язок між алелем HLA-B*1502 та виникненням ССД відсутній.

Зв’язок із HLA-А*3101

Лейкоцитарний антиген людини може бути фактором ризику розвитку шкірних побічних реакцій, таких як ССД, ТЕН, медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), гострий генералізований екзентематозний пустульоз (AGEP), макулопапульозний висип. Якщо аналіз виявляє наявність алеля HLA-А*3101, то від застосування препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід утриматися.

Дані ретроспективного аналізу у пацієнтів японської національності і жителів Північної Європи продемонстрували зв’язок між тяжкими ураженнями шкіри (синдром Стівенса — Джонсона, синдром Лаєлла, медикаментозний висип з еозинофілією та системними проявами, гострий генералізований екзантематозний пустульоз і макулопапульозний висип) у носіїв алеля HLA‑А*3101 гена людського лейкоцитарного антигену (HLA) і застосуванням карбамазепіну.

Поширеність цього алеля може відрізнятися у різних етнічних груп: близько 2–5 % у населення Європи, близько 10 % — у японців. Поширеність алеля становить менше 5 % у населення Австралії, Азії, Африки та Північної Америки. Серед населення Західної Європи поширеність алеля HLA‑A*3101 становить до 6,7 % залежно від географічного регіону. У деяких регіонах цей показник може варіюватися в межах 5–12 %. Поширеність алеля HLA-A3101* перевищує 15 % у представників деяких етнічних груп Південної Америки (Аргентина та Бразилія), корінних народів Північної Америки (народи навахо й сіу; в Мексиці у штаті Сонора — народ сері), Південної Індії (штат Таміл Наду).

Зазначена поширеність алеля відображає частку хромосом у певній популяції, що містять відповідний алель. Водночас частота носійства — тобто частка осіб, які мають принаймні одну копію алеля на одній із двох гомологічних хромосом — майже вдвічі перевищує поширеність алеля. Тому відсоток пацієнтів, які можуть бути у групі ризику, приблизно вдвічі перевищує поширеність алеля.

Перед початком лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ пацієнтам, які можуть бути носіями алеля HLA-A*3101 (наприклад пацієнтам японського походження, європеоїдам, корінним жителям Америки, латиноамериканцям, представникам південних етнічних груп Індії та арабам), рекомендується проведення відповідного скринінгу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосовувати лікарський засіб носіям цього алеля слід тільки тоді, коли користь від терапії перевищує можливий ризик. Скринінг щодо алеля HLA-A*3101 загалом не вимагається у пацієнтів, які вже отримували КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ протягом тривалого періоду, оскільки ССД/ТЕН, AGEP, DRESS та макулопапульозний висип зазвичай спостерігаються лише протягом перших кількох місяців терапії.

Обмеження генетичного скринінгу      

Результати генетичного скринінгу не повинні заміняти відповідний клінічний нагляд та лікування пацієнтів. Роль у виникненні цих тяжких шкірних побічних реакції відіграють інші можливі фактори, такі як дозування протиепілептичного засобу, дотримання режиму терапії, супутня терапія. Вплив інших захворювань та рівень моніторингу шкірних порушень не вивчали.

Інші дерматологічні реакції

Можливий також розвиток скороминущих та таких, що не загрожують здоров’ю, легких дерматологічних реакцій, наприклад ізольованої макулярної або макулопапульозної екзантеми. Зазвичай вони минають через кілька днів або тижнів як при постійному дозуванні, так і після зниження дози препарату. Оскільки ранні ознаки більш серйозних дерматологічних реакцій може бути дуже складно відрізнити від легких скороминучих реакцій, пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом, щоб негайно припинити застосування препарату у разі, якщо з його продовженням реакція погіршиться.

Наявність у пацієнта алеля HLA-А* 3101 пов’язано з виникненням менш серйозних небажаних реакцій з боку шкіри на карбамазепін, таких як синдром гіперчутливості до протисудомних засобів або незначні висипання (макулопапульозні висипання). Однак не було встановлено, що наявність (HLA)-В*1502 може свідчити про ризик виникнення вищезазначених шкірних реакцій.

Гіперчутливість.

Під час застосування лікарського засобу КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ можливе виникнення реакцій гіперчутливості I типу (негайного типу), зокрема висипів, свербежу, кропив’янки, ангіоневротичного набряку (що охоплює гортань, голосову щілину, губи i повіки), а також випадків летальної / небезпечної для життя анафілаксії. У разі появи таких реакцій слід негайно припинити застосування препарату та розпочати альтернативне лікування.

КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ може спровокувати розвиток реакцій гіперчутливості уповільненого типу IVb, включаючи медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), множинні реакції гіперчутливості повільного типу з гарячкою, висипанням, васкулітом, лімфаденопатією, псевдолімфомою, артралгією, лейкопенією, еозинофілією, гепатоспленомегалією, зміненими показниками функції печінки та синдромом зникнення жовчних проток (включаючи руйнування та зникнення внутрішньожовчних проток), які можуть проявляться у різних комбінаціях. Також можливий вплив на інші органи (легені, нирки, підшлункову залозу, міокард, товсту кишку).

Наявність у пацієнта алеля HLA-А* 3101 пов’язано з виникненням менш серйозних небажаних реакцій на карбамазепін з боку шкіри, таких як синдром гіперчутливості до протисудомних засобів або незначні висипання (макулопапульозні висипання).

Пацієнтів з реакціями гіперчутливості на карбамазепін потрібно проінформувати про те, що приблизно 25-30 % таких пацієнтів також можуть мати реакції гіперчутливості на окскарбазепін (Трилептал^®).

При застосуванні карбамазепіну й ароматичних протиепілептичних препаратів (наприклад фенітоїну, примідону та фенобарбіталу) можливий розвиток перехресної гіперчутливості.

При появі ознак, що вказують на гіперчутливість, застосування препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід негайно припинити.

Напади. Оскільки карбамазепін може викликати aбo посилювати абсанси, цей лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі змішаними нападами, які включають абсанси (типові або нетипові). За таких обставин препарат може провокувати напади. У разі провокування нападів застосування препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід негайно припинити.

Підвищення частоти нападів можливе під час переходу від пероральних форм препарату до супозиторіїв.

Функція печінки. Слід оцінювати функцію печінки як на початку застосування лікарського засобу КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ, так і впродовж терапії, особливо у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі та у пацієнтів літнього віку. У разі загострення порушень функції печінки або розвитку активної фази захворювання печінки необхідно негайно припинити прийом препарату.

Функція нирок. Рекомендується проводити оцінку функції нирок та визначення рівня азоту сечовини крові на початку та періодично протягом курсу терапії.

Гіпонатріємія. Відомі випадки розвитку гіпонатріємії при застосуванні карбамазепіну. У пацієнтів з уже існуючими порушенням функції нирок, яке пов’язано зі зниженим рівнем натрію, або у пацієнтів зі супутнім застосуванням лікарських засобів, які знижують рівень натрію (такими як діуретики, лікарські засоби, які асоціюються з неадекватною секрецією антидіуретичного гормону), перед лікуванням слід виміряти рівень натрію в крові. Далі слід вимірювати кожні 2 тижні, потім — з інтервалом в 1 місяць протягом перших 3 місяців лікування або згідно з клінічною необхідністю. Ці фактори ризику (застосування діуретиків, гіпонатріємія, пов’язана з прийомом лікарських засобів, черепно-мозкова травма, початково низький рівень натрію) слід особливо враховувати при лікуванні пацієнтів літнього віку. У разі розвитку гіпонатріємії обмеження вживання рідини є важливим контрзаходом, якщо це клінічно обґрунтовано.

Гіпотиреоїдизм. Карбамазепін може знижувати концентрацію гормонів щитовидної залози, у зв’язку з цим необхідне збільшення дози замісної терапії гормонами щитовидної залози для пацієнтів з гіпотиреоїдизмом. Отже, рекомендується проводити моніторинг функції щитовидної залози для визначення дози замісної гормональної терапії.

Антихолінергічні ефекти. КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ проявляє помірну антихолінергічну активність. Таким чином, пацієнти з підвищеним внутрішньоочним тиском та затримкою сечі повинні перебувати під пильним наглядом під час терапії.

Психічні ефекти. Слід пам’ятати про імовірність активізації латентного психозу та у пацієнтів літнього віку – сплутаності свідомості або збудженості.

Суїцидальні думки та поведінка. Було зареєстровані кілька свідчень про суїцидальні думки і поведінку у пацієнтів, які отримували протиепілептичні препарати. Дані, отримані у процесі досліджень протиепілептичних препаратів, показали невелике підвищення ризику появи суїцидальних думок і поведінки. Механізм виникнення такого ризику невідомий, а доступні дані не виключають підвищення ризику суїцидальних думок і поведінки для карбамазепіну.

Тому пацієнтів необхідно перевірити на наявність суїцидальних думок та поведінки і, якщо потрібно, призначити відповідне лікування. Пацієнтам (та особам, які доглядають за пацієнтами) слід рекомендувати звернутися до лікаря у разі появи ознак суїцидальних думок та поведінки.

Вагітність. Карбамазепін може спричинити вроджені вади розвитку та розлади нервової системи у плода. Застосування карбамазепіну для лікування епілепсії під час вагітності допускається лише у випадку, коли потенційна користь для матері переважає потенційні ризики для плода. При психіатричних показаннях та невропатичному болю карбамазепін не слід застосовувати під час вагітності —  потрібно призначати альтернативні методи лікування.

Вагітних та жінок, що планують вагітність, слід належним чином проконсультувати щодо потенційного тератогенного ризику для ненароджених дітей.

Жінки, що планують вагітність, повинні використовувати надійну контрацепцію під час лікування карбамазепіном і протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Гормональні контрацептиви. Повідомлялося про випадки проривних кровотеч у жінок, які застосовували гормональні контрацептиви під час терапії карбамазепіном. Цей лікарський засіб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів. Тому жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати альтернативні негормональні методи контрацепції під час терапії лікарським засобом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ.

Ендокринні ефекти. Через індукцію ферментів печінки карбамазепін може стати причиною зниження терапевтичного ефекту препаратів естрогенів та/або прогестерону. Це може призвести до зниження ефективності контрацепції, рецидиву симптомів або проривних кровотеч чи кров’яних виділень. Пацієнтки, які приймають КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ і для яких гормональна контрацепція є необхідною, повинні отримувати препарат, що містить не менше 50 мкг естрогену, або для таких пацієнток слід розглянути можливість використання альтернативних негормональних методів контрацепції.

Моніторинг рівня препарату у плазмі крові. Незважаючи на те, що кореляція між дозуванням та рівнем карбамазепіну у плазмі крові, а також між рівнем карбамазепіну у плазмі крові та клінічною ефективністю і переносимістю недостовірна, моніторинг рівня препарату у плазмі крові може бути доцільним у таких випадках: при раптовому підвищенні частоти нападів, перевірці комплаєнсу пацієнта, у період вагітності, у разі лікування дітей та підлітків; при підозрі на порушення абсорбції, при підозрюваній токсичності та при застосуванні більше одного препарату.

Зниження дози та відміна препарату. Раптова відміна препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ може спровокувати напади. При необхідності раптової відміни терапії препаратом пацієнтів з епілепсією перехід на новий протиепілептичний препарат здійснювати на тлі терапії відповідним лікарським засобом.

Зниження дози та синдром відміни препарату. Раптова відміна препарату може спровокувати напади, тому карбамазепін слід відміняти поступово протягом 6 місяців. При необхідності негайної відміни препарату пацієнтам з епілепсією перехід на новий протиепілептичний препарат потрібно здійснювати на тлі терапії відповідними лікарськими засобами (наприклад, діазепам внутрішньовенно, ректально або фенітоїн внутрішньовенно).

Жінки репродуктивного віку

Карбамазепін може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітною жінкою.

Реєстри вагітності та епідеміологічні дані свідчать про потенційний зв’язок між застосуванням карбамазепіну під час вагітності та серйозними вродженими вадами розвитку, включаючи дефекти нервової трубки та вади розвитку інших систем організму (наприклад, черепно-лицьові дефекти та вади розвитку серцево-судинної системи). Ці наявні дані свідчать про те, що порівняно з монотерапією може спостерігатися більша поширеність тератогенних ефектів, пов’язаних із застосуванням протисудомних лікарських засобів у складі комбінованої терапії. (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

Якщо після ретельного розгляду альтернативних варіантів лікування не буде визнано, що користь переважає ризики, карбамазепін не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку.

Жінки репродуктивного віку повинні бути повністю проінформовані про потенційний ризик для плода, якщо вони приймають карбамазепін під час вагітності.

Перед початком лікування карбамазепіном жінкам фертильного віку слід розглянути можливість проведення тесту на вагітність.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом двох тижнів після припинення лікування. Через індукцію ферментів карбамазепін призвести до порушення терапевтичного ефекту гормональних контрацептивів, тому жінкам фертильного віку слід проконсультуватися щодо використання інших ефективних методів контрацепції (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінкам репродуктивного віку слід проконсультуватися з лікарем, якщо вони планують вагітність, щоб обговорити перехід на альтернативне лікування до зачаття та до припинення контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Жінкам репродуктивного віку слід порадити негайно звернутися до лікаря, якщо вони завагітніли або вважають, що можуть бути вагітними, коли вони приймають карбамазепін.

Падіння. Лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ може супроводжуватися розвитком атаксії, запаморочення, сонливості, артеріальної гіпотензії, сплутаності свідомості або в’ялості (див. «Побічні реакції»), що підвищує ризик падінь і, відповідно, переломів або інших травм. У пацієнтів, у яких виникають вказані стани або які приймають лікарські засоби, що посилюють ці стани, при довготривалому лікуванні препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід регулярно проводити комплексну оцінку ризику падінь.

Інше

Під час лікування карбамазепіном пацієнти повинні уникати впливу сильного сонячного світла через ризик фотосенсибілізації.

Лікарський засіб КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, а тому вважається практично вільним від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Унаслідок індукції ферментів лікарський засіб КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ може знижувати терапевтичний ефект препаратів, що містять естрогени та/aбo прогестерони, що, своєю чергою,  може призвести до втрати контрацептивного захисту. Тому жінки, що планують вагітність, повинні використовувати альтернативні ефективні та надійні методи контрацепції під час лікування препаратом КАРБАЗЕПІН-АСТРАФАРМ.

Вагітність

Загальний ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних лікарських засобів

Усім жінкам репродуктивного віку, які приймають протиепілептичну терапію, особливо жінкам, які планують вагітність, та вагітним жінкам, слід надавати медичні поради щодо потенційного ризику для плода, викликаного судомами і протиепілептичними препаратами.

Слід уникати раптового припинення лікування протиепілептичними лікарськими засобами, оскільки це може призвести до виникнення судом, які можуть мати серйозні наслідки для жінки та майбутньої дитини.

Якщо це можливо, для лікування епілепсії під час вагітності надається перевага монотерапії, оскільки терапія з кількома протиепілептичними лікарськими засобами може бути пов’язана з більш високим ризиком вроджених вад розвитку.

За даними Північноамериканського реєстру вагітних, поширеність серйозних вад розвитку, що належать до структурних аномалій, які вимагають хірургічної, медикаментозної або косметичної корекції, діагностованих протягом перших 12 тижнів після народження, становила 3,0 % (95 % ДІ: [довірчий інтервал] 2,1–3,2 %) серед 1 033 вагітних, які приймали в першому триместрі карбамазепін як монотерапію, та 1,1 % (95 % ДІ: 0,37–2,6 %) серед вагітних, які не приймали жодних протиепілептичних препаратів (відносний ризик 2,7; 95 % ДІ: 1,0–7,0 %).

Згідно з даними Європейського та міжнародного реєстру протиепілептичних препаратів i вагітності (EURAP), поширеність основних вроджених вад розвитку становила 5,5 % (95 % ДІ: 4,5–6,6) серед 1 957 випадків вагітностей, під час яких застосовували карбамазепін. Основні вроджені вади розвитку реєструвалися протягом 12 місяців після народження. Порівняно з ламотриджином, леветирацетамом i окскарбазепіном, застосування карбамазепіну асоціювалося з підвищеним ризиком серйозних вроджених вад розвитку (ламотриджин — ВШ [відношення шансів]: 2,68, 95 % ДІ: 1,71–4,19; левотирацетам — ВШ: 2,41, 95 % ДІ: 1,33–4,38; окскарбазепін — ВШ: 2,37, 95 % ДІ: 1,17–4,80.

Ризики, пов’язані з карбамазепіном

Карбамазепін проникає крізь плацентарний бар’єр. Пренатальний вплив карбамазепіну може підвищити ризики вроджених вад розвитку та інших несприятливих наслідків розвитку. Вплив карбамазепіну під час вагітності пов’язаний з частотою серйозних вад розвитку в 2–3 рази вище, ніж у загальній популяції, частота якої становить 2–3 %. Повідомлялося про такі вади розвитку, як дефекти нервової трубки плода, черепно-лицьові дефекти, такі як ущелина губи/піднебіння, серцево-судинні вади розвитку, гіпоспадія, гіпоплазія пальців та інші аномалії, що зачіпають різні системи організму плода, у матері, яка застосовувала карбамазепін під час вагітності. Рекомендується спеціалізоване антенатальне спостереження за цими вадами розвитку. Повідомлялося про порушення нервового розвитку серед дітей, народжених жінками з епілепсією, які під час вагітності застосовували карбамазепін окремо або в комбінації з іншими протиепілептичними лікарськими засобами. Дослідження, пов’язані з ризиком розвитку розладів нервової системи у дітей, які під час вагітності отримували карбамазепін, є суперечливими, і ризик не можна виключити.

Якщо після ретельного розгляду альтернативних варіантів лікування не буде визнано, що користь переважає ризики, карбамазепін не слід застосовувати жінкам під час вагітності. Жінка повинна бути повністю поінформована та розуміти ризики прийому карбамазепіну під час вагітності.

Дані свідчать про те, що ризик виникнення вад розвитку при застосуванні карбамазепіну може залежати від дози. Якщо на основі ретельної оцінки користь/ризик і альтернативний варіант лікування не підходить, і лікування карбамазепіном продовжується, слід застосовувати даний лікарський засіб як монотерапію у найнижчій ефективній дозі. Також рекомендується контролювати рівень лікарського засобу в плазмі крові. Концентрацію в плазмі крові можна підтримувати в нижній частині терапевтичного діапазону від 4 мкг/мл до              12 мкг/мл за умови підтримки контролю над судомами.

Повідомлялося, що деякі протиепілептичні лікарські засоби, такі як карбамазепін, знижують рівень фолатів у сироватці крові. Цей дефіцит може спричинити підвищення частоти вроджених вад плода у матері з епілепсією. До і під час вагітності рекомендується приймати фолієву кислоту. Для попередження порушень згортання крові у дитини також рекомендовано застосовувати вітамін К1 матері протягом останніх тижнів вагітності, а також новонародженим.

Якщо жінка планує завагітніти, до зачаття і до припинення контрацепції слід докласти всіх зусиль, щоб перейти на відповідне альтернативне лікування. Якщо жінка завагітніла під час прийому карбамазепіну, її слід направити до спеціаліста, щоб повторно оцінити метод лікування та розглянути альтернативні варіанти.

Жінки репродуктивного віку

Карбамазепін не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, за винятком випадків, коли потенційно користь/ризик переважає альтернативні варіанти лікування. Жінка повинна бути повністю поінформована і розуміти потенційний ризик для плода при прийомі карбамазепіну під час вагітності, тому важливо планувати вагітність заздалегідь. Перед початком лікування карбамазепіном слід розглянути можливість проведення тесту на вагітність у жінок репродуктивного віку.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час та після припинення лікування протягом двох тижнів. Через індукцію ферментів карбамазепін може призвести до порушення терапевтичного ефекту гормональних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), тому жінкам репродуктивного віку слід проконсультуватися щодо використання інших ефективних методів контрацепції. Слід використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції (наприклад, внутрішньоматковий) або дві додаткові форми контрацепції, включаючи бар’єрний метод. При виборі методу контрацепції слід оцінювати індивідуальні обставини, залучаючи пацієнтку до обговорення.

У дослідженнях на тваринах застосування карбамазепіну у клінічно значущих дозах у період вагітності призводило до токсичності для розвитку плода, включаючи збільшення випадків вад розвитку плода.

У дітей, матері яких страждають на епілепсію, відзначається схильність до порушень внутрішньоутробного розвитку, у тому числі вроджених вад розвитку. Повідомлялося про те, що карбамазепін, як і більшість протиепілептичних засобів, підвищує частоту даних порушень, однак переконливі докази у рамках контрольованих досліджень монотерапії карбамазепіном відсутні. Також повідомлялося про асоційовані із застосуванням лікарського засобу КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ порушення внутрішньоутробного розвитку та вроджені вади розвитку, зокрема про розщелину хребта та інші вроджені аномалії, наприклад щелепно-лицьові дефекти, кардіоваскулярні вади розвитку, гіпоспадія та аномалії розвитку різних систем організму.

Спостереження та профілактика. Відомо, що у період вагітності можливий розвиток недостатності фолієвої кислоти. Протиепілептичні препарати можуть підвищувати рівень недостатності фолієвої кислоти, тому рекомендується додаткове призначення фолієвої кислоти перед та у період вагітності.

Новонароджені. З метою профілактики порушень згортання крові у новонароджених рекомендовано призначати вітамін К₁ матерям протягом останніх тижнів вагітності та новонародженим.

Відомо кілька випадків судом та/або пригнічення дихання у новонароджених, кілька випадків блювання, діареї та/або поганого апетиту у новонароджених, що пов’язують із прийомом карбамазепіну та інших протисудомних препаратів.

Годування груддю. У дослідженнях на щурах спостерігалися побічні ефекти у потомства самиць, яким вводили карбамазепін.  Карбамазепін проникає у грудне молоко (25–60 % концентрації у плазмі крові). Переваги годування груддю і ймовірність розвитку побічних ефектів у немовляти слід ретельно зважити. Зазвичай користь грудного вигодовування переважає ризик розвитку побічних ефектів. Жінці слід припинити годування грудьми, якщо дитина погано набирає вагу, є занадто сонливою або у неї виникають алергічні реакції на шкірі. У дітей, які отримували карбамазепін антенатально або з грудним молоком, описано випадки холестатичного гепатиту, у зв’язку з чим слід проводити спостереження за такими дітьми для своєчасного виявлення побічних ефектів з боку гепатобіліарної системи.  Матері, які отримують КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ, можуть годувати груддю за тієї умови, що за немовлям спостерігають щодо розвитку можливих побічних реакцій (наприклад, надмірної сонливості, алергічних шкірних реакцій).

Фертильність

Дуже рідко повідомлялося про випадки порушення фертильності у чоловіків та/або про відхилення від норми показників сперматогенезу. Проте причинний зв’язок цих порушень із лікарським засобом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ поки що не встановлений.

 

Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Здатність пацієнта, який приймає КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ, до швидкої реакції (особливо на початку терапії або у період підбору дози) може знижуватись як внаслідок судом, спричинених захворюванням, так і внаслідок побічних ефектів препарату, таких як запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія, порушення акомодації та порушення зору.  Тому пацієнтам слід дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.       

 

Спосіб застосування|вживання| та дози.

Таблетки КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ застосовують перорально; зазвичай добову дозу препарату слід розподіляти на 2 або 3 прийоми. Таблетки (цілі таблетки a6o, якщо призначено, половинки таблетки) слід ковтати не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю рідини. Препарат можна приймати під час, після їди або у проміжках між прийомами їжі разом з невеликою кількістю рідини, наприклад зі склянкою води.

Перед початком лікування пацієнти, які потенційно є носіями HLA-А*3101 алелі за походженням, у разі можливості повинні пройти обстеження на наявність алелі, оскільки у цьому випадку може бути спровоковано розвиток тяжких побічних реакцій, таких як шкірні реакції.

Епілепсія

Лікування розпочинають із застосування низької добової дози із поступовим підвищенням дози препарату, яку необхідно відкоригувати з урахуванням потреб кожного пацієнта.

Для підбору оптимальної дози препарату може виявитися корисним визначення рівня карбамазепіну у плазмі крові.

Особливо у випадку комбінованої терапії терапевтичні дози слід розрахувати на основі визначення рівня карбамазепіну у плазмі крові та ефективності.

Згідно з клінічним досвідом, терапевтична концентрація карбамазепіну в плазмі крові зазвичай становить 4–12 мкг/мл.

Дорослі. Рекомендована початкова доза препарату становить по 100–200 мг 1–2 рази на добу.

Потім дозу повільно підвищувати до досягнення оптимального ефекту; часто добова доза становить по 400 мг двічі або тричі на добу (тобто 800–1200 мг на добу). Деяким пацієнтам може бути потрібна доза препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ, що досягає 1600 мг або навіть 2000 мг на добу, хоча таких високих доз слід уникати через більшу частоту небажаних явищ.

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку через можливу лікарську взаємодію дозу препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід підбирати зважено. Рекомендована початкова доза 100 мг двічі на день.

Діти. Лікування можна розпочинати із застосування 100 мг/добу; дозу підвищувати поступово – кожного тижня на 100 мг.

Звичайна доза препарату становить 10–20 мг / кг маси тіла на добу (прийнята за кілька прийомів).

 

Вік дитини	Добова доза
6–10 років	400–600 мг (за 2–3 прийоми)
11–15 років	600–1000 мг (за 3 прийоми)

 

Дітям віком від 15 років дозування як у дорослих.

Якщо можливо, КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ слід призначати як монотерапію, але у разі застосування з іншими лікарськими засобами рекомендується режим такого ж самого поступового підвищення дози препарату.

При призначенні препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ додатково до поточної протиепілептичної терапії дозу препарату слід поступово підвищувати, не змінюючи дози поточного(их) застосовуваного(их) протиепілептичного(их) препарату(ів) або, у разі необхідності коригуючи її.

Гострі маніакальні стани та підтримуюча терапія при біполярних афективних розладах

Діапазон доз — приблизно від 400 до 1600 мг на добу; зазвичай — від 400 до 600 мг на добу, розділених на 2–3 прийоми. При гострому маніакальному стані рекомендується достатньо швидке підвищення дози, тоді як з метою забезпечення оптимальної толерантності у рамках підтримуючої терапії при біполярних розладах рекомендоване поступове підвищення малими дозами.

Синдром алкогольної абстиненції

Середня доза — по 200 мг 3–4 рази на добу. У тяжких випадках протягом перших кількох днів дозу можна підвищити, наприклад: по 400 мг 3 рази на добу (1200 мг/добу). Далі дозу повільно зменшувати, і терапію поступово припинити.

При тяжких проявах алкогольної абстиненції лікування розпочинати комбінацією препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ зі седативно-снодійними препаратами (наприклад, із клометіазолом, хлордіазепоксидом), дотримуючись вищенаведених вказівок щодо дозування. Після завершення гострої фази лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ можна продовжувати як монотерапію.

Ідіопатична невралгія трійчастого нерва і невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі (типова та атипова). Ідіопатична невралгія язикоглоткового нерва

Початкова  доза препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ становить 200-400 мг на добу (100 мг 2 рази на добу для пацієнтів літнього віку). Її слід повільно підвищувати до зникнення больових відчуттів (зазвичай до дози по 200 мг 3-4 рази на добу). Для більшості пацієнтів доза препарату 200 мг 3 або 4 рази на добу є достатньою для підтримки безболісного стану. У деяких випадках може бути необхідною добова доза препарату КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ 1600 мг. Після зникнення больових відчуттів дозу поступово знижувати до мінімальної підтримувальної. Максимальна рекомендована доза — 1200 мг/добу. Далі дозу повільно зменшувати, і терапію поступово припинити.

 

Діти.

Дітям з огляду на більш швидку елімінацію карбамазепіну може бути необхідним застосування вищих доз препарату (із розрахунку на кілограм маси тіла) порівняно з дорослими. Таблетки КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ можна приймати дітям  віком від 6 років.

Лікування біполярного розладу та болю при невралгії трійчастого нерва

Безпека та ефективність лікарського засобу карбамазепін не були встановлені у пацієнтів дитячого віку.

Лікування епілепсії

Були встановлені безпека та ефективність застосування лікарського засобу карбамазепін пацієнтами дитячого віку для лікування парціальних судомних нападів, генералізованих тоніко-клонічних нападів та змішаних судомних нападів [див. розділи «Показання для застосування» та «Спосіб застосування та дози»].

 

 

Передозування.

Симптоми. Симптоми і скарги, що виникають при передозуванні карбамазепіну, зазвичай відображають ураження центральної нервової, серцево-судинної і дихальної систем, крім того можуть виникати побічні реакції на препарат, вказані у розділі «Побічні реакції».

Центральна нервова система: пригнічення функцій ЦНС; дезорієнтація, пригнічений рівень свідомості, сонливість, збудження, галюцинації, кома; затуманення зору, нерозбірливе мовлення, дизартрія, ністагм, атаксія, дискінезія, гіперрефлексія (спочатку), гіпорефлексія (пізніше); судоми, психомоторні розлади, міоклонус, гіпотермія, мідріаз.

Дихальна система: пригнічення дихання, набряк легенів.

Серцево-судинна система: тахікардія, артеріальна гіпотензія, іноді — артеріальна гіпертензія, порушення провідності з розширенням комплексу QRS; синкопе, пов’язане з зупинкою серця, що супроводжується втратою свідомості.

Шлунково-кишковий тракт: блювання, затримка їжі у шлунку, зниження моторики товстої кишки.

Кістково-м’язова система: повідомлялося про окремі випадки рабдоміолізу, пов’язаного з токсичним впливом карбамазепіну.

Сечовидільна система: затримка сечі, олігурія або анурія; затримка рідини; гіпергідратація, зумовлена ефектом карбамазепіну, подібним за дією до антидіуретичного гормону.

Зміни з боку лабораторних показників: гіпонатріємія, можливий метаболічний ацидоз, гіперглікемія, підвищення м’язової фракції креатинінфосфокінази.

Лікування. Специфічний антидот відсутній. Спочатку лікування повинно ґрунтуватися на клінічному стані хворого; показана госпіталізація. Проводиться визначення концентрації карбамазепіну у плазмі крові для підтвердження отруєння цим засобом та оцінки ступеня передозування.

Здійснюється евакуація вмісту шлунка, промивання шлунка, застосування активованого вугілля. Пізня евакуація шлункового вмісту може призвести до відстроченого всмоктування і повторної появи симптомів інтоксикації у період одужання. Застосовується симптоматичне підтримуюче лікування у відділенні інтенсивної терапії, моніторування функцій серця, пильна корекція електролітних розладів. 

Особливі рекомендації. При розвитку артеріальної гіпотензії показане внутрішньовенне введення допаміну або добутаміну; при розвитку порушень ритму серця лікування слід підбирати індивідуально; при розвитку судом — введення бензодіазепінів (наприклад, діазепаму) або інших протисудомних засобів, наприклад фенобарбіталу (з обережністю через підвищений ризик розвитку пригнічення дихання) або паральдегіду; при розвитку гіпонатріємії (водної інтоксикації) — обмеження введення рідини, повільна обережна внутрішньовенна інфузія 0,9 % розчину натрію хлориду. Ці заходи можуть бути корисними для запобігання набряку мозку.

Рекомендується проведення гемосорбції на вугільних сорбентах. Гемодіаліз є ефективним методом лікування при передозуванні карбамазепіну.  Повідомлялося про неефективність форсованого діурезу і перитонеального діалізу.

Необхідно передбачити можливість повторного посилення симптомів передозування на 2-й і 3-й день після його початку, що зумовлено уповільненим всмоктуванням препарату.

 

Побічні реакції.

На початку лікування препаратом КАРБАМАЗЕПІН-АСТРАФАРМ або при застосуванні надто великої початкової дози препарату, або при лікуванні пацієнтів літнього віку часто чи нечасто виникають певні типи небажаних реакцій, наприклад з боку ЦНС (запаморочення, головний біль, атаксія, сонливість, загальна слабкість, диплопія), з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання) або алергічні шкірні реакції.

Дозозалежні небажані реакції зазвичай минають протягом кількох днів як спонтанно, так і після тимчасового зниження дози препарату. Розвиток небажаних реакцій з боку ЦНС може бути наслідком відносного передозування препарату або значних коливань концентрацій активної речовини у плазмі крові. У таких випадках рекомендується проводити моніторинг рівня активної речовини у плазмі крові та розподілити добову дозу препарату на менші (наприклад, на 3–4) окремі дози.

Побічні ефекти, які виникали під час клінічних досліджень, i побічні ефекти, визначені на основі спонтанних постмаркетингових повідомлень, перераховані нижче.

Частоту побічних реакцій визначали за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко  (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко  (< 1/10 000), невідомо (частоту неможливо оцінити).

                                                                                                                             

* У деяких азіатських країнах — частота «рідко».  Див. також розділ «Особливості застосування».

 

Побічні реакції, визначені на основі спонтанних повідомлень (частота невідома)

Інформацію про деякі вищезазначені побічні реакції було отримано при постреєстраційному застосуванні препарату зі спонтанних повідомлень. Оскільки повідомлення спонтанні, неможливо встановити точну кількість пацієнтів та достовірно оцінити частоту виникнення побічних реакцій, тому їх частоту класифікують як «невідомо».

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10  таблеток у блістері; по 2 або 5 блістерів у коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «АСТРАФАРМ», Україна.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

08132, Києво-Святошинський р-н, м. Вишневе, вул. Київська, 6.