КАРБОПЛАТИН-ТЕВА

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Карбоплатин-Тева

(Carboplatin-Teva)

 

Склад:

діюча речовина: карбоплатин;

1 мл концентрату містить карбоплатину 10 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтий розчин.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТХ L01X A02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Карбоплатин-Тева являє собою неорганічну комплексну сполуку важкого металу, що містить центральний атом платини. Він є аналогом цисплатину. Карбоплатин виявив протипухлинну активність, порівнянну з такою у цисплатину, щодо широкого спектра пухлин, незалежно від їх локалізації. Дослідження методом лужної елюції ДНК і аналізи зв’язування ДНК продемонстрували якісну схожість механізмів дії карбоплатину та цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни у суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з «ефектом скорочення ДНК». Також він спричиняє утворення внутрішніх та переважно міжспіральних зшивок, які змінюють структуру і пригнічують синтез ДНК.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення одноразової дози протягом години концентрації у плазмі загальної платини і вільної платини знижуються двофазово, дотримуючись кінетики першого порядку. Для вільної платини величина початкової фази часу напіввиведення становить приблизно 90 хв. Термінальна фаза часу напіввиведення – приблизно 6 годин. Елімінація загальної платини має такий же час початкового напіввиведення, тоді як пізня фаза напіввиведення загальної платини може перевищувати 24 години. При повторних введеннях дози протягом 4 днів поспіль накопичення платини в плазмі не спостерігається.

Карбоплатин-Тева в основному виділяється нирками. Екскреція препарату відбувається головним чином у перші 6 годин після введення, при цьому від 50 до 70% препарату екскретується протягом 24 годин, 32% дози виводиться у вигляді незміненої речовини. Для хворих зі зниженою функцією нирок рекомендується зменшувати дозу. Зв’язування Карбоплатину-Тева з білками менше, ніж у випадку цисплатину.

Початкове зв’язування з білком низьке, у перші 4 години з білком зв’язується до 29% карбоплатину. Після 24 годин зв’язування з білком становить 85–89%.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Як монотерапія або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами для лікування епітеліального раку яєчників і дрібноклітинного раку легенів.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до компонентів лікарського засобу або до інших сполук платини;
• попереднє тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв), за винятком випадків, у яких, на думку лікаря і пацієнта, потенційна користь перевищує ризик;
• тяжка мієлосупресія;
• нещодавня значна кровотеча;
• пухлини, що кровоточать;
• одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки;
• порушення слуху.

 

Особливі заходи безпеки.

Як і інші протипухлинні лікарські засоби, Карбоплатин-Тева повинен розводити підготовлений персонал. Розведення слід проводити у спеціально призначеній зоні (бажано у ламінарній шафі для роботи з цитотоксичними речовинами).

При роботі з лікарським засобом Карбоплатин-Тева слід одягати захисний халат, маску, рукавички і захищати очі. При випадковому контакті розчину зі шкірою і слизовими оболонками уражену ділянку необхідно негайно ретельно промити водою з милом.

При вагітності працювати з такими цитотоксичними препаратами, як Карбоплатин-Тева, заборонено.

Залишки лікарського засобу або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У пацієнтів з онкологічними захворюваннями зростає ризик тромбозів, тому часто застосовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляції під час хвороби та можлива взаємодія між антикоагулянтами і протипухлинними засобами можуть вимагати застосування пероральних антикоагулянтів та збільшення частоти визначення МНВ (міжнародного нормалізованого відношення).

Протипоказане одночасне застосування:

·      з вакциною проти жовтої лихоманки: ризик генералізованого вакцинального захворювання, що призводить до летальних наслідків.

Не рекомендується одночасне застосування:

• з живими ослабленими вакцинами (крім вакцини проти жовтої лихоманки): ризик системного захворювання, можливий летальний наслідок. Цей ризик збільшується у пацієнтів, які вже мають імуносупресію внаслідок основного захворювання. Слід застосовувати інактивовану вакцину у разі наявності (поліомієліт);
• з фенітоїном, фосфенітоїном: ризик загострення судом в результаті зменшення абсорбції фенітоїну у травному тракті, пов’язаний з застосуванням цитотоксичного препарату, ризик підвищення токсичності або втрати цитотоксичного ефекту лікарського засобу внаслідок посилення печінкового метаболізму, спричиненого фенітоїном.

У разі одночасного застосування слід врахувати таке:

• циклоспорин (також може стосуватися такролімусу та сиролімусу): надмірна імуносупресія з ризиком розвитку лімфопроліферації;
• аміноглікозиди: кумулятивна нефротоксична та ототоксична дія, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю;
• петльові діуретики: кумулятивна нефротоксична та ототоксична дія.

Комбінована терапія Карбоплатином-Тева та іншими мієлосупресивними препаратами може потребувати зниження дози для запобігання кумулятивному токсичному ефекту.

Застосування карбоплатину у комбінації з іншими нефротоксичними та/або ототоксичними препаратами (ванкоміцином, капреоміцином) збільшує ризик виникнення нефротоксичних та/або ототоксичних ефектів, оскільки карбоплатин індукує зміни у нирковому кліренсі даних речовин.

Карбоплатин не слід призначати одночасно з препаратами, які містять хелатні сполуки, оскільки вони теоретично можуть послаблювати протипухлинну дію карбоплатину.

Карбоплатин-Тева взаємодіє з компонентами голок, шприців катетерів, наборів для внутрішньовенного введення препаратів, що містять алюміній, з утворенням чорного осаду, у зв’язку з чим такі предмети не слід використовувати для введення Карбоплатину-Тева.

 

Особливості застосування.

Лікарський засіб Карбоплатин-Тева слід застосовувати тільки під постійним контролем лікаря-онколога з досвідом застосування хіміотерапевтичних препаратів, в умовах стаціонару. Необхідно мати у розпорядженні відповідні приміщення і засоби для адекватного лікування можливих ускладнень.

З обережністю застосовують Карбоплатин-Тева пацієнтам з вітряною віспою, герпесом, іншими гострими інфекційними захворюваннями, з асцитом або ексудативним плевритом.

Слід бути обережними при застосуванні карбоплатину пацієнтам після курсу променевої терапії.

Перед початком лікування і протягом лікування необхідно регулярно контролювати функцію нирок та печінки, картину периферичної крові, неврологічний статус, проводити аудіометрію. При надмірній мієлосупресії або значному порушенні функції нирок або печінки застосування препарату слід припинити. Можливі зміни біохімічних показників: підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові, зменшення концентрації магнію, калію, кальцію.

Гематологічна токсичність

У пацієнтів, які отримували карбоплатин, були зареєстровані випадки гемолітичної анемії з наявністю серологічних медикаментозних антитіл, така анемія може бути летальною.

Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія є дозозалежними та дозолімітуючими факторами. Рекомендується щотижнево контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і відповідним чином коригувати дози. При появі гематологічної токсичності кількість формених елементів у периферичній крові слід регулярно контролювати до відновлення даних показників. Медіана-день нижньої точки є 21 день у пацієнтів, які застосовують карбоплатин як монотерапію, та 15 день у пацієнтів, які отримують карбоплатин у комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами.

Загалом поодинокі періодичні курси карбоплатину не повинні повторюватися, поки лейкоцити, нейтрофіли і тромбоцити не повернуться до норми. Застосування карбоплатину не слід повторювати раніше ніж через 4 тижні після попереднього курсу та/чи поки кількість нейтрофілів не досягне принаймні 2000 клітин/мм³, а тромбоцитів – принаймні 100000 клітин/мм³. Анемія є частою та кумулятивною і дуже рідко потребує трансфузійної терапії.

Тяжкість мієлосупресії зростає у пацієнтів, які вже проходили лікування, зокрема цисплатином, та/або мають порушення функції нирок. Початкові дози ін’єкцій карбоплатину для цих груп пацієнтів повинні бути відповідним чином зменшені, а їх вплив слід ретельно контролювати за допомогою регулярних аналізів крові між курсами. Комбінована терапія ін’єкціями карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно спланована щодо доз і термінів, щоб звести до мінімуму небажані адитивні ефекти.

Мієлосупресивні ефекти можуть бути адитивними до ефектів супутньої хіміотерапії. Пацієнти із тяжкою та стійкою мієлосупресією мають високий ризик розвитку інфекційних ускладнень, навіть з летальними наслідками. При виникненні будь-якого з цих явищ лікування карбоплатином слід припинити і розглянути імовірність коригування дози або відміни терапії карбоплатином. Для зменшення вираженості побічних ефектів з боку системи крові може знадобиться трансфузійна терапія.

Гострий промієлоцитарний лейкоз і мієлодиспластичний синдром (МДС) / гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) були зареєстровані через кілька років після терапії карбоплатином та іншими протипухлинними препаратами.

Гемолітико-уремічний синдром

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є життєво небезпечною побічною реакцією. Застосування карбоплатину слід припинити при перших ознаках розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке падіння рівня гемоглобіну, що супроводжується тромбоцитопенією, підвищення рівнів білірубіну та креатиніну у сироватці крові, підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня ЛДГ (лактатдегідрогенази) крові. Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії і може потребувати проведення діалізу.

Реакції гіперчутливості

Як і при застосуванні інших препаратів платини, повідомлялося про алергічні реакції на карбоплатин. Алергічні реакції зазвичай виникали під час здійснення інфузії та потребували її припинення та відповідної симптоматичної терапії. Можуть також спостерігатися реакції, подібні до анафілактичних. Були зареєстровані перехресні реакції з усіма сполуками платини, іноді з летальними наслідками. У пацієнтів, яких раніше лікували медичними препаратами з вмістом платини, підвищується ризик виникнення алергічних реакцій, зокрема анафілаксії.

Були повідомлення про реакції гіперчутливості, які прогресували до синдрому Коуніса (гострий алергічний коронарний артеріоспазм, який може призвести до інфаркту міокарда, див. розділ «Побічні реакції»).

Ниркова токсичність

Мієлосупресія карбоплатину тісно пов’язана з його нирковим кліренсом: у пацієнтів із порушеною функцією нирок або в тих, хто одночасно отримує інші препарати з нефротоксичним потенціалом, може виникнути більш тяжка і тривала мієлотоксичність. Отже, до і під час терапії необхідно уважно оцінювати параметри функції нирок. При лікуванні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих з нефротоксичними ураженнями. У разі наявності помірних і тяжких змін показників ниркової або печінкової функції необхідно знизити дозу або відмінити препарат.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок дія карбоплатину на систему кровотворення є більш вираженою і довготривалою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому для цієї групи ризику терапію карбоплатином слід проводити з особливою обережністю.

Неврологічна токсичність

Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатином обов’язковий. Перед початком кожного циклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження з метою виявлення ознак нейротоксичності.

Хоча периферична неврологічна токсичність є зазвичай помірною і обмежується парестезією та зниженням сухожильних рефлексів, її частота підвищується у пацієнтів віком від 65 років і/або у пацієнтів, які раніше отримували цисплатин. Моніторинг і неврологічне обстеження слід проводити регулярно.

Порушення зору, в тому числі втрата зору, були зареєстровані після застосування ін’єкцій карбоплатину у дозах вищих, ніж рекомендується, у пацієнтів з нирковою недостатністю. Зір відновлювався протягом декількох тижнів, зазвичай повністю або значною мірою, після припинення терапії із застосуванням високих доз карбоплатину.

Застосування пацієнтам літнього віку

Під час застосування комбінованої терапії карбоплатином і циклофосфамідом пацієнти літнього віку були більш схильні до розвитку тяжкої тромбоцитопенії, ніж молодші пацієнти. Призначаючи дозу, слід враховувати показники функції нирок, оскільки в літньому віці функція нирок часто знижується.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Повідомлялося про випадки СОЗЛ у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінації з хіміотерапією. СОЗЛ виникає рідко та проходить після припинення лікування карбоплатином. Характеризується швидкою появою неврологічної симптоматики, яка може включати судоми, артеріальну гіпертензію, головний біль, сплутаність свідомості, сліпоту та інші зорові і неврологічні розлади. Діагноз СОЗЛ встановлюється на основі рентгенографії мозку, бажано МРТ.

Оклюзійна хвороба печінки

Повідомлялося про випадки оклюзійної хвороби печінки (синдром синусоїдальної обструкції), деякі з яких завершилися летально. Пацієнтів необхідно контролювати щодо наявності ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які не пов’язані з метастатичним ураженням печінки.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про розвиток синдрому лізису пухлини (СЛП) у пацієнтів після застосування карбоплатину як монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Пацієнтів з високою проліферативною швидкістю пухлини, високим пухлинним навантаженням і високою чутливістю до цитотоксичних агентів слід ретельно контролювати і застосовувати відповідні запобіжні заходи.

Інше

Повідомлялося про порушення слуху під час застосування карбоплатину. Ототоксичність може бути більш вираженою у дітей. Повідомлялося про випадки відтермінованої втрати слуху в даній віковій категорії. В цій групі рекомендується проводити довгострокові аудіометричні спостереження.

Застосування живих або атенуйованих вакцин у пацієнтів з ослабленим імунітетом внаслідок застосування хіміотерапії, зокрема карбоплатину, може спричинити розвиток тяжких або летальних інфекцій. Тому слід уникати вакцинації пацієнтів живою вакциною під час лікування карбоплатином. Інактивовані або вбиті вакцини можна вводити, однак реакція на такі вакцини може бути зниженою.

Карбоплатин може спричинити нудоту та блювання. Повідомлялося, що попередній прийом протиблювотних засобів знижує частоту появи та інтенсивність цих реакцій. Блювання більш імовірне, коли ін’єкції карбоплатину застосовують у комбінації з іншими еметогенними сполуками.

При застосуванні карбоплатину можливе порушення ниркової функції. Хоча й не існує клінічних доказів виникнення синергічної нефротоксичності, слід уникати комбінації карбоплатину з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними сполуками.

Повідомлялося про зв’язок між короткочасними порушеннями зору і надто високими дозами у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Дослідження показали, що карбоплатин є мутагенним in vitro та in vivo. Канцерогенний потенціал карбоплатину не досліджувався, однак інші сполуки зі схожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок

У зв’язку з генотоксичним потенціалом карбоплатину жінки, здатні до дітонародження, повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції в період лікування карбоплатином та протягом 6 місяців після завершення лікування. Чоловікам рекомендується застосовувати ефективні засоби контрацепції та уникати зачаття в період застосування карбоплатину і протягом 3 місяців після завершення лікування.

Вагітність

Ін’єкції карбоплатину вагітним жінкам можуть бути шкідливими для плода. Карбоплатин продемонстрував наявність ембріотоксичного та тератогенного впливу у дослідженнях на тваринах. Контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися. При застосуванні препарату під час вагітності або у разі настання вагітності під час застосування препарату пацієнтка має бути поінформована щодо потенційного ризику для плода. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано уникати вагітності на період лікування карбоплатином.

Годування груддю

Карбоплатин був виявлений у грудному молоці матері, яка отримувала лікування. У разі необхідності лікування карбоплатином у період лактації годування груддю необхідно припинити. Карбоплатин протипоказаний у період годування груддю.

Фертильність

У пацієнтів, яким застосовують антинеопластичну терапію, може виникнути гонадна супресія, що проявляється аменореєю або азооспермією. Ці ефекти залежать від дози та тривалості терапії і можуть бути необоротними. Прогноз щодо ступеня погіршення функції сім’яників або яєчників ускладнений через часте використання комбінацій декількох антинеопластичних препаратів, тому важко оцінити вплив окремих лікарських засобів.

Статевозрілим чоловікам, які проходять лікування карбоплатином, рекомендовано розглянути можливість кріоконсервації сперми до початку лікування карбоплатином, з огляду на можливість розвитку необоротного безпліддя.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та використанні інших механізмів не проводилось. Карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність, тому у період лікування препаратом не рекомендується керувати транспортними засобами та механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості, карбоплатин може порушувати здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб розвести 5% розчином глюкози для ін’єкцій або 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій до кінцевої концентрації 0,5 мг/мл.

Карбоплатин-Тева застосовувати лише внутрішньовенно.

При приготуванні та застосуванні слід вживати заходів безпеки для небезпечних речовин. Приготування здійснює лише персонал, ознайомлений із безпечним використанням таких засобів, вимагаються захисні рукавички, маска для обличчя і захисний одяг.

Для приготування та застосування лікарського засобу не слід використовувати голки або системи для внутрішньовенної інфузії, що містять алюмінієві деталі. Алюміній реагує з карбоплатином, утворюючи осад, що призводить до втрати ефективності.

Режим дозування встановлювати індивідуально, залежно від показань, переносимості Карбоплатину-Тева та обраної схеми цитотоксичної терапії.

Рекомендована доза препарату для дорослих, які раніше не лікувались, з нормальною функцією нирок становить 400 мг/м²  одноразово, вводити методом коротких внутрішньовенних інфузій (від 15 до 60 хвилин).

Курс варто повторювати не раніше ніж через чотири тижні після попереднього введення та/або доки вміст нейтрофілів не становитиме 2000 клітин/мм³, а вміст тромбоцитів – 100000 клітин/мм³.

Хворим із факторами ризику, наприклад після проведення мієлосупресивної терапії або при низькому функціональному статусі (ECOG-Zubrod 2–4 або індекс Карновського нижче 80%), рекомендується знижувати вихідну дозу на 20–25%.

При проведенні початкових курсів лікування карбоплатином необхідно щотижня визначати вміст формених елементів крові для коригування дози у наступних курсах лікування.

Порушення ниркової функції

Хворі зі значеннями кліренсу креатиніну менше 60 мл/хв належать до групи підвищеного ризику розвитку тяжкої мієлосупресії.

Частота випадків тяжкої лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії – приблизно 25% – встановлена при застосуванні таких доз:

 

Вихідне значення кліренсу креатиніну                            Початкова доза (день 1)

41–59 мл/хв                                                                     250 мг/м² внутрішньовенно

16–40 мл/хв                                                                     200 мг/м² внутрішньовенно

 

Даних про застосування карбоплатину хворим із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв недостатньо для рекомендації щодо лікування.

Всі наведені вище рекомендації щодо доз стосуються вихідного курсу лікування. Наступні дози варто коригувати залежно від переносимості препарату хворими та від прийнятного ефекту мієлосупресії.

При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до швидкості клубочкової фільтрації, а також проводити частий контроль гематологічних показників і функції нирок.

Дози карбоплатину можна розрахувати також за допомогою формули Кальверта, виходячи зі швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою (ППК). Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальверта розраховуються у мг, а не мг/м².

 

 

Формулу Кальверта не слід використовувати для розрахунку дози, якщо пацієнт отримував інтенсивне попереднє лікування (мітоміцин С, нітрозосечовину, комбінацію доксорубіцин/циклофосфамід/цисплатин, комбінацію з 5 або більше препаратів, променеву терапію ≥4500 рад, сфокусовану на полі 20×20 см або застосовану більше ніж на одну ділянку).

Зниження рівнів тромбоцитів і нейтрофілів

Для пацієнтів, у яких при попередній дозі препарату не спостерігається ознак гематологічної токсичності (наприклад, рівні тромбоцитів і нейтрофілів залишаються вищими за 100000 клітин/мм³ і 2000 клітин/мм³ відповідно), доза карбоплатину як монотерапії чи у комбінації (наприклад, з циклофосфамідом) може бути збільшена на 25%. Для пацієнтів, у яких при попередній дозі спостерігається тільки легка або помірна гематологічна токсичність (рівень тромбоцитів і нейтрофілів становить 50000–100000 клітин/мм³ або
500–2000 клітин/мм³ відповідно), корекція дози карбоплатину як монотерапії або у комбінованій терапії не потрібна. Для пацієнтів, у яких при попередній дозі спостерігається помірна або тяжка гематологічна токсичність (рівні тромбоцитів і нейтрофілів нижче ніж 50000 клітин/мм³ або 500 клітин/мм³ відповідно), слід розглянути доцільність зниження дози карбоплатину як монотерапії або у комбінованій терапії на 25%.

 

Комбінована терапія

Оптимальне застосування карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами вимагає коригування доз залежно від режиму дозування та схеми лікування, що застосовується.

При лікуванні пацієнтів літнього віку (понад 65 років) дози карбоплатину протягом першого та наступних курсів терапії слід коригувати залежно від загального стану здоров’я пацієнта.

 

Діти.

Клінічний досвід застосування препарату дітям відсутній.

 

Передозування.

Специфічний антидот карбоплатину невідомий. При передозуванні можна очікувати на тяжку мієлосупресію, порушення слуху, а також порушення функції печінки та нирок. Застосування карбоплатину у дозах, що перевищують рекомендовані, асоціювалося з втратою зору. Терапія симптоматична і підтримуюча. Гемотрансфузії та трансплантація кісткового мозку будуть ефективними у випадку гематологічних побічних ефектів.

 

Побічні реакції.

Частоту побічних ефектів визначали на основі даних щодо 1893 пацієнтів, що отримували ін’єкції карбоплатину як монотерапію, та даних післяреєстраційного досвіду.

Побічні реакції наведені за класами систем/органів згідно з MedDRA, а частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000) та невідомо (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

 

Класи систем та органів	Частота	Розлади
Новоутворення, доброякісні та злоякісні (зокрема кісти та поліпи)	Невідомо	Пов’язані з лікуванням вторинні злоякісні новоутворення
Інфекції та інвазії	Часто	Інфекції*
	Невідомо	Пневмонія
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, анемія
	Часто	Кровотеча*
	Невідомо	Мієлосупресія, фебрильна нейтропенія, гемолітико-уремічний синдром
З боку імунної системи	Часто	Гіперчутливість, реакції анафілактоїдного типу
З боку метаболізму та харчування	Невідомо	Дегідратація, анорексія, гіпонатріємія, синдром лізису пухлини
З боку нервової системи	Часто	Периферична нейропатія, парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів, сенсорні порушення, дисгевзія
	Невідомо	Інсульт*, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)#
З боку органів зору	Часто	Порушення зору, рідкісні випадки втрати зору
З боку органів слуху та лабіринту	Часто	Ототоксичність
З боку серця	Часто	Серцево-судинний розлад*
	Нечасто	Серцева недостатність*
	Невідомо	Синдром Коуніса
Судинні розлади	Невідомо	Емболія*, гіпертензія, гіпотензія
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння	Часто	Респіраторні порушення, інтерстиціальне захворювання легень, бронхоспазм
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота, блювання, абдомінальний біль
	Часто	Діарея, запор
	Невідомо	Стоматит, панкреатит#
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Алопеція, порушення з боку шкіри
	Невідомо	Кропив’янка, висип, еритема, свербіж
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Часто	М’язово-скелетний розлад
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Часто	Урогенітальні порушення
Порушення загального стану та розлади в місці застосування	Часто	Астенія
	Невідомо	Некроз в місці ін’єкції, реакція в місці ін’єкції, екстравазація в місці ін’єкції, еритема в місці ін’єкції, нездужання
Дослідження	Дуже часто	Зниження ниркового кліренсу креатиніну (нижче 60 мл/хв), підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівнів аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази, порушення показників функції печінки, підвищення рівня натрію в крові, зниження рівня калію крові, зниження рівня кальцію крові, зниження рівня магнію крові
	Часто	Підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня креатиніну крові, підвищення рівня сечової кислоти крові

* Летальний наслідок у <1%, смертельні серцево-судинні явища у <1%, включаючи серцеву недостатність, емболію та інсульт.

^# З післяреєстраційних даних.

Гематологічні порушення

Мієлосупресія є дозолімітуючим токсичним наслідком при лікуванні карбоплатином та може посилюватись у разі комбінації з іншими мієлосупресивними сполуками чи формами лікування. У пацієнтів із нормальними базальними показниками тромбоцитопенія з кількістю тромбоцитів нижче 50000 клітин/мм³ виникає у 25% пацієнтів, нейтропенія з кількістю гранулоцитів нижче 1000 клітин/мм³ у 18% пацієнтів, а лейкопенія з кількістю лейкоцитів нижче 2000 клітин/мм³ – у 14% пацієнтів. Медіана-день нижньої точки у пацієнтів, які застосовують карбоплатин, є 21 день.

У пацієнтів, які проходили серйозне попереднє лікування (особливо з застосуванням цисплатину), або пацієнтів із порушенням функції нирок мієлотоксичність є більш вираженою. У пацієнтів із тяжким загальним станом здоров’я, які отримували ін’єкції карбоплатину, спостерігалось зростання частоти випадків лейкопенії та тромбоцитопенії. Зазначені побічні ефекти, хоч зазвичай були оборотні, призводили до інфекційних та геморагічних ускладнень у 4% та 5% пацієнтів, які отримували ін’єкцію карбоплатину відповідно. Ці ускладнення призводили до смерті у менш ніж 1% пацієнтів.

Анемія з показником гемоглобіну нижче 8 г/дл спостерігалась у 15% пацієнтів із нормальними базальними показниками. Частота виникнення анемії зростала при підвищенні впливу ін’єкцій карбоплатину.

Шлунково-кишкові розлади

Карбоплатин може викликати блювання у 65% пацієнтів (в однієї третини з них воно є серйозним) та нудоту – у 15% додатково. Вказані симптоми зазвичай зникають упродовж 24 годин після введення карбоплатину, їх можна усунути або попередити за допомогою антиеметика. У пацієнтів, які раніше отримували цисплатин або комбіноване лікування карбоплатином з іншими еметогенними сполуками, блювання виникає частіше.

Інші скарги з боку шлунково-кишкового тракту – біль у 8% пацієнтів, діарея та запор (6%), порушення з боку слизових оболонок.

Неврологічні розлади

Периферична нейропатія (переважно парестезія і зниження глибоких сухожильних рефлексів) виникала у 4% пацієнтів, що отримували ін’єкції карбоплатину. До групи підвищеного ризику неврологічних ускладнень належать пацієнти віком від 65 років, пацієнти, які раніше отримували лікування цисплатином або тривале лікування ін’єкціями карбоплатину. Клінічно значущі сенсорні порушення (тобто порушення зору та смаку) виникали у 1% пацієнтів, повідомлялось про неврит зорового нерва. Частота виникнення неврологічних побічних ефектів була вище у пацієнтів, які отримували карбоплатин у складі комбінованої терапії – це може бути пов’язано з кумулятивним впливом.

Ототоксичність

Препарат може спричиняти ототоксичну дію, зниження гостроти слуху у високочастотному діапазоні (4000–8000 Гц) з частотою 15% було виявлено в серійних аудіометричних дослідженнях. Повідомлялось про дзвін у вухах, втрату слуху та дуже рідкісні випадки гіпоакузії.

У пацієнтів із попереднім погіршенням слуху через цисплатин іноді виникає подальше погіршення слухової функції під час лікування карбоплатином.

Ниркові розлади

При застосуванні звичайних доз поява порушень ниркової функції є нечастою, попри той факт, що карбоплатин застосовують без гідратації з використанням великого об’єму рідини та/або форсованого діурезу. Підвищення рівня креатиніну сироватки виникало у 6% пацієнтів, підвищення азоту сечовини крові – у 14% та сечової кислоти – у 5% пацієнтів. Ці явища зазвичай були легкого ступеня та були оборотними приблизно у половини пацієнтів. Кліренс креатиніну виявився найбільш чутливим показником функції нирок у пацієнтів, які отримували ін’єкції карбоплатину: у 27% пацієнтів з базальним показником 60 мл/хв або більше виникало зниження кліренсу креатиніну під час терапії карбоплатином.

Повідомлялось про випадки гематурії, набряки.

Електроліти

У пацієнтів виникало зниження рівня натрію (29%), калію (20%), кальцію (22%) та магнію (29%) сироватки крові. Також повідомлялось про випадки гіпонатріємії на ранньому етапі. Втрати електролітів були незначними, і стан відновлювався без клінічних симптомів.

Гепатобіліарні розлади

Спостерігались порушення функції печінки у пацієнтів із нормальними базальними показниками, зокрема підвищення рівня загального білірубіну в 5% пацієнтів, сироваткової глютамінової оксалоацетинової трансамінази (SGOT) – у 15% та лужної фосфатази – у 24% пацієнтів. Більшість відхилень були зазвичай незначними та оборотними приблизно у половини пацієнтів.

В обмеженої кількості пацієнтів, які отримували дуже високі дози карбоплатину та яким робили автогенну трансплантацію кісткового мозку, виникали значні відхилення з боку функціональних показників печінки.

Після застосування високих доз карбоплатину виникали випадки гострого фульмінантного некрозу печінки.

Алергічні реакції

У перші хвилини після ін’єкції засобу можуть виникати реакції анафілактичного типу, іноді смертельні: набряк обличчя, задишка, тахікардія, низький артеріальний тиск, кропив’янка, анафілактичний шок, бронхоспазм, пропасниця.

Інші небажані реакції

Повідомлялось про гострі вторинні злоякісні новоутворення після комбінованої терапії цитостатиками із вмістом карбоплатину. Іноді спостерігались алопеція, лихоманка та озноб, мукозит, астенія, нездужання, грипоподібний синдром, а також дисгевзія.

У поодиноких випадках спостерігався гемолітико-уремічний синдром.

Повідомлялось про поодинокі випадки серцево-судинних небажаних явищ (серцева недостатність, емболія), геморагічні ускладнення, а також поодинокі випадки інсульту та гіпертензії.

Місцеві реакції

Повідомлялось про випадки реакцій в місті ін’єкції (печіння, біль, почервоніння, набряк, кропив’янка та некроз, пов’язаний з екстравазацією).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності. 2 роки.

Після розведення 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду для ін’єкцій розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2–8 °C (у холодильнику) та протягом 3 годин у разі зберігання при кімнатній температурі (15–25 °C) у захищеному від світла місці. З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання, які не повинні перевищувати 24 годин при температурі 2–8 °C, якщо розчинення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Флакон з готовим розчином призначений для одноразового використання.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Оскільки алюміній може реагувати з карбоплатином, призводячи до утворення осаду або до втрати активності препарату, для приготування та введення розчину Карбоплатину-Тева не рекомендується використовувати голки та інше обладнання для внутрішньовенного введення, що містять деталі з алюмінію. Не змішувати в одній ємності з іншими препаратами.

 

Упаковка.

По 5 мл, 15 мл, 45 мл або 60 мл у флаконі; по 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Фармахемі Б.В.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.  

Вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.