Clarithromycin
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг; по 10 таблеток у блістері; по 1 або 3 блістери в картонній коробці
2 роки
(дивись інструкцію)
АУРОБІНДО ФАРМА ЛТД.
Ауробіндо Фарма Лімітед - Юніт III
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
(KLAR)
Склад:
діюча речовина: clarithromycin;
1 таблетка містить кларитроміцину 250 мг або 500 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон (К-30), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, плівкове покриття: Опадрай жовтий 20H82975 (гіпромелоза, пропіленгліколь, титану діоксид (Е 171), гідроксипропілцелюлоза, ванілін, кислота сорбінова, заліза оксид жовтий (Е 172)).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки 250 мг: таблетки, вкриті плівкою оболонкою, світло-жовтого кольору, овальної форми, двоопуклі, з гравіюванням «D» з одного боку та «62» з іншого боку;
таблетки 500 мг: таблетки, вкриті плівкою оболонкою, світло-жовтого кольору, овальної форми, двоопуклі, з гравіюванням «D» з одного боку та «63» з іншого боку.
Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування. Макроліди, лінкозаміди та стрептограміни. Макроліди. Кларитроміцин. Код АТХ J01F A09.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Кларитроміцин – антибіотик, що належить до групи макролідних антибіотиків. Він чинить антибактеріальну дію шляхом селективного зв’язування з 5OS-рибосомальною субодиницею чутливих бактерій, запобігаючи транслокації активованих амінокислот. Він пригнічує внутрішньоклітинний синтез білка чутливих бактерій.
14‐гідроксиметаболіт кларитроміцину, продукт метаболізму кларитроміцину, також є мікробіологічно активним. Метаболіт є менш активним, ніж вихідна сполука, для більшості організмів, включаючи Мycobacterium spp. Виняток становить Haemophilus influenzae, щодо якого 14-гідроксиметаболіт удвічі активніший, ніж вихідна сполука.
Мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) цього метаболіту однакові або у 2 рази більші порівняно з МПК вихідної сполуки, за винятком Haemophilus influenzae, щодо якого активність 14-гідроксиметаболіту в 2 рази вища, ніж активність вихідної сполуки.
Кларитроміцин зазвичай активний проти таких мікроорганізмів in vitro:
Грампозитивні бактерії: Staphylococcus aureus (methicillin susceptible), Streptococcus pyogenes (Group A beta-hemolytic streptococci), alpha-hemolytic streptococci (viridans group), Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Listeria monocytogenes.
Грамнегативні бактерії: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni.
Мікоплазми: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.
Інші мікроорганізми: Chiamydia trachomatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium leprae, Mycobacterum Kansasasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium intracel/ulare.
Анаероби: Macrolide-susceptible Bacteroidesfragilis, Clostridium perfringens, Peptococcus species, Peptostreptococcus species, Propionibacterium acnes.
Кларитроміцин має бактерицидну активність щодо кількох штамів бактерій, включаючи Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamela) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylory and Campylobacter spp.
Межові значення
|
Межові значення (мінімальних інгібуючих концентрацій, мг/л) |
||
|
Мікроорганізм |
Чутливий (≤) |
Резистентний (>) |
|
Staphylococcus spp. |
1 мг/л |
2 мг/л |
|
Streptococcus A, B, C і G |
0.25 мг/л |
0.5 мг/л |
|
Streptococcus pneumonia |
0.25 мг/л |
0.5 мг/л |
|
Viridans group streptococcus |
* |
* |
|
Haemophilus spp. |
1 мг/л |
32 мг/л |
|
Moraxella catarrhalis |
0.25 мг/л |
0.5 мг/л 1 |
|
Helicobacter pylori |
0.25 мг/л |
0.5 мг/л |
|
1 Межові значення базуються на епідеміологічних граничних значеннях (ECOFF), які відрізняють ізоляти дикого типу від тих, що мають знижену сприйнятливість. * Вказує на відсутність достатніх доказів того, що даний вид є хорошою мішенню для терапії препаратом. |
||
Фармакокінетика.
Всмоктування
Кларитроміцин швидко та добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, переважно у тонкому кишечнику, але екстенсивно метаболізується при першому проходженні через печінку після перорального прийому. Абсолютна біодоступність кларитроміцину (1 таблетка 250 мг) становить приблизно 50 %. Їжа дещо сповільнює всмоктування, але не впливає на біодоступність. Тому цей препарат можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Завдяки хімічній структурі (6‐O‐метилеритроміцин) кларитроміцин достатньо стійкий у кислому середовищі шлунка. У дорослих після застосування кларитроміцину по 250 мг 2 рази на добу максимальна концентрація у плазмі крові становила 1–2 мкг/мл, після застосування по 500 мг 2 рази на добу – 2,8 мкг/мл. Після застосування кларитроміцину по 250 мг 2 рази на добу максимальний рівень мікробіологічно активного 14-гідроксиметаболіту в плазмі крові становив 0,6 мкг/мл. Рівноважний стан досягався після 2 днів застосування.
Розподіл
Кларитроміцин добре проникає у рідини та тканини організму. Об’єм розподілу становить 200–400 л. Концентрація кларитроміцину в деяких тканинах у декілька разів перевищує концентрацію у плазмі крові. Високі концентрації виявлені у мигдаликах та легенях. Кларитроміцин також проникає у слизову шлунка. При терапевтичних рівнях зв’язування кларитроміцину з білками плазми крові становить приблизно 70 %.
Біотрансформація та виведення
Кларитроміцин швидко та екстенсивно метаболізується у печінці. Метаболізм у печінці відбувається за участю системи цитохрому P450. Описані 3 метаболіти: N-деметил кларитроміцин, декадинозил кларитроміцин та 14-гідроксикларитроміцин. Фармакокінетика кларитроміцину не є лінійною через насичення печінкового метаболізму при високих дозах. Період напіввиведення (t1/2) збільшується від 2–4 годин після застосування кларитроміцину 250 мг 2 рази на добу до 5 годин при застосуванні по 500 мг 2 рази на добу. Період напіввиведення активного 14‐гідроксиметаболіту становить 5–6 годин після застосування кларитроміцину 250 мг 2 рази на добу.
Приблизно 20–40 % кларитроміцину виводиться у незміненому стані зі сечею. Ця частка зростає зі збільшенням дози. 10–15 % дози виводиться зі сечею у вигляді 14‐гідроксиметаболіту. Решта виводиться з калом. При порушенні функції нирок рівень кларитроміцину в плазмі крові зростає, якщо доза не зменшується. Загальний кліренс із плазми крові становить приблизно 700 мл/хв (11,7 мл/с), нирковий кліренс – приблизно 170 мл/хв (2,8 мл/с).
Особливі популяції пацієнтів
При порушенні функції нирок зростає плазмовий рівень кларитроміцину та його активного метаболіту.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до кларитроміцину мікроорганізмами:
• бактеріальний фарингіт;
• позалікарняна пневмонія від легкого до помірного ступеня тяжкості;
• гострий бактеріальний синусит (діагностований належним чином);
• загострення хронічного бронхіту;
• інфекції шкіри та м’яких тканин легкого та помірного ступеня тяжкості;
• у відповідній комбінації з антибактеріальними терапевтичними режимами та відповідним засобом, що прискорює загоєння виразки, для ерадикації Helicobacter pylori у пацієнтів із виразковою хворобою, асоційованою з Helicobacter pylori.
Таблетки Клар 250 мг та 500 мг призначають дорослим та дітям віком від 12 років.
Слід звернути увагу на офіційні рекомендації щодо правильного застосування антибактеріальних засобів.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини (кларитроміцину) чи інших макролідів, або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.
Одночасне застосування з будь-якою з таких діючих речовин: астемізол, цизаприд, пімозид і терфенадин, оскільки це може призвести до подовження інтервалу QT (вроджене або задокументоване набуте подовження інтервалу QT) та розвитку серцевих аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків та піруетну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes).
Одночасне застосування з тикаглеролом, івабрадином або ранолазином протипоказане.
Одночасне застосування з ерготаміном або дигідроерготаміном, оскільки це може призвести до ерготоксичності.
Одночасне застосування з ломiтапідом протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Кларитроміцин не слід застосовувати:
– пацієнтам, у яких в анамнезі є подовження інтервалу QT або шлуночкова серцева аритмія, включаючи піруетну шлуночкову тахікардію;
– пацієнтам з електролітним дисбалансом (гіпокаліємія або гіпомагніємія) через ризик подовження інтервалу QT);
– одночасно з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (статинами), що значною мірою метаболізуються CYP3A4 (ловастатин або симвастатин), через підвищений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз;
– пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки із супутнім порушенням функції нирок;
– як й інші потужні інгібітори CYP3A4, кларитроміцин не слід застосовувати пацієнтам, які отримують колхіцин.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Застосування нижчезазначених препаратів суворо протипоказано через можливий розвиток тяжких наслідків взаємодії:
Цизаприд, пімозид, астемізол і терфенадин
Про підвищення рівня цизаприду повідомляли у пацієнтів, які одночасно отримували кларитроміцин і цизаприд. Це може спричинити подовження інтервалу QT та розвиток серцевих аритмій, у тому числі шлуночкову тахікардію, фібриляцію шлуночків і піруетну шлуночкову тахікардію. Подібні ефекти відзначалися у пацієнтів, які одночасно отримували кларитроміцин і пімозид.
Повідомлялося про здатність макролідів змінювати метаболізм терфенадину, що призводило до підвищення рівня терфенадину, що іноді асоціювалося із серцевими аритміями, такими як подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків і піруетна шлуночкова тахікардія. В одному дослідженні у 14 здорових добровольців при одночасному застосуванні терфенадину та кларитроміцину спостерігалося підвищення рівня кислого метаболіту терфенадину в сироватці крові у 2–3 рази та подовження інтервалу QT, що не призводило до якого-небудь клінічно видимого ефекту.
Подібні ефекти відзначалися і при одночасному застосуванні астемізолу та інших макролідів.
Ерготамін/дигідроерготамін
Постмаркетингові повідомлення свідчать, що одночасне застосування кларитроміцину з ерготаміном або дигідроерготаміном пов’язується з розвитком гострої ерготоксичності, що характеризується вазоспазмом й ішемією кінцівок та інших тканин, включаючи центральну нервову систему. Одночасне застосування кларитроміцину та цих лікарських засобів протипоказане.
Гідроксихлорохін та хлорохін:
Кларитроміцин слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, через потенційну можливість спричинення серцевої аритмії та серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)
Одночасне застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане, оскільки ці статини значною мірою метаболізуються CYP3A4, а одночасне застосування з кларитроміцином підвищує їх концентрацію у плазмі крові, що, зі свого боку, підвищує ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Повідомляли про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів, які одночасно отримували кларитроміцин та ці статини. Якщо лікування кларитроміцином неможливо уникнути, терапію ловастатином або симвастатином необхідно припинити під час курсу лікування.
Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно зі статинами. У разі коли одночасного застосування кларитроміцину зі статинами уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, який не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатин). Необхідний моніторинг стану пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії.
Ломітапід
Одночасне застосування кларитроміцину з ломітапідом протипоказане через можливе значне підвищення рівня трансаміназ (див. розділ «Протипоказання»).
Застосування кларитроміцину також протипоказане з алкалоїдами ріжків, пероральним мідазоламом, інгібіторами ГМГ КоА-редуктази, що метаболізуються переважно CYP3A4 (наприклад, ловастатин і симвастатин), колхіцином, тикагрелором, івабрадином і ранолазином (див. розділ «Протипоказання»).
Вплив інших лікарських засобів на кларитроміцин
Препарати, які є індукторами CYP3A (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, препарати звіробою), можуть стимулювати метаболізм кларитроміцину. Це може призвести до субтерапевтичних рівнів кларитроміцину та зниження його ефективності. Крім того, може бути необхідним контроль плазмових рівнів індуктора CYP3A, які можуть бути підвищені через інгібування CYP3A кларитроміцином (див. також інструкцію для медичного застосування відповідного інгібітора CYP3A4). Одночасне застосування рифабутину та кларитроміцину призводило до підвищення рівня рифабутину та зниження рівня кларитроміцину в сироватці крові з одночасним підвищенням ризику появи увеїту.
Вплив наступних лікарських засобів на концентрацію кларитроміцину в крові відомий або припускається, тому може знадобитися зміна дози або застосування альтернативної терапії.
Ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин
Потужні індуктори ферментів цитохрому Р450, такі як ефавіренц, невірапін, рифампіцин, рифабутин і рифапентин, можуть прискорювати метаболізм кларитроміцину, зменшуючи його концентрацію у плазмі крові, але збільшуючи концентрацію 14-ОН-кларитроміцину – мікробіологічно активного метаболіту. Оскільки мікробіологічна активність кларитроміцину та 14-ОН-кларитроміцину різна щодо різних бактерій, очікуваного терапевтичного ефекту може бути не досягнуто при одночасному застосуванні кларитроміцину та індукторів ферментів.
Етравірин
Дія кларитроміцину послаблювалась етравірином, однак концентрація активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину підвищувалася. Оскільки 14-ОН-кларитроміцин має понижену активність щодо Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність щодо цього патогену може бути змінена. Тому для лікування МАС слід розглянути застосування альтернативних кларитроміцину лікарських засобів.
Флуконазол
Одночасне застосування флуконазолу 200 мг на добу та кларитроміцину 500 мг 2 рази на добу 21 здоровому добровольцю призводило до підвищення мінімальної концентрації у плазмі крові (Cmin) та площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) кларитроміцину в рівноважному стані на 33 % та 18 % відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу концентрація активного метаболіту 14-ОН-кларитроміцину в рівноважному стані суттєво не змінювалася. Корекція дози кларитроміцину не потрібна.
Ритонавір
Фармакокінетичне дослідження показало, що одночасне застосування ритонавіру (200 мг кожні 8 годин) і кларитроміцину (500 мг кожні 12 годин) призводило до значного пригнічення метаболізму кларитроміцину. При одночасному застосуванні ритонавіру максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) кларитроміцину підвищувалася на 31 %, Cmin – на 182 % і AUC – на 77 %. Визначалося повне пригнічення утворення 14-ОН-кларитроміцину. Через широкий терапевтичний діапазон зменшення дози кларитроміцину пацієнтам із нормальною функцією нирок не потрібне. Однак для пацієнтів із порушеннями функції нирок необхідне коригування дози: кліренс креатиніну 30–60 мл/хв – дозу кларитроміцину необхідно зменшити на 50 %, кліренс креатиніну < 30 мл/хв – зменшити на 75 %. Дози кларитроміцину, що перевищують 1 г на добу, не слід призначати при одночасному застосуванні з ритонавіром.
Таке ж коригування дози потрібно проводити для пацієнтів із порушеннями функції нирок при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача разом з іншими інгібіторами протеази ВІЛ, включаючи атазанавір і саквінавір (див. нижче «Двобічно спрямовані взаємодії лікарських засобів»).
Вплив кларитроміцину на інші лікарські засоби
CYP3A-пов’язані взаємодії
Одночасне застосування кларитроміцину, відомого як інгібітор ферменту CYP3A, та препарату, що головним чином метаболізується CYP3A, може призвести до підвищення концентрації останнього в плазмі крові, що, зі свого боку, може підсилити або подовжити його терапевтичний ефект і побічні реакції. Слід з обережністю застосувати кларитроміцин пацієнтам, які отримують терапію лікарськими засобами – субстратами CYP3A, особливо якщо CYP3A-субстрат має вузький терапевтичний діапазон (наприклад, карбамазепін) та/або екстенсивно метаболізується цим ензимом.
Може бути потрібна корекція дозування та, якщо можливо, ретельний моніторинг сироваткових концентрацій лікарського засобу, що головним чином метаболізується CYP3A, для пацієнтів, які одночасно отримують кларитроміцин.
Відомо (або припускається), що такі лікарські засоби або групи препаратів метаболізуються одним ізоферментом CYP3A: альпразолам, астемізол, карбамазепін, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопірамід, алкалоїди ріжків, ловастатин, метилпреднізолон, мідазолам, омепразол, пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), атипові антипсихотичні засоби (наприклад, кветіапін), пімозид, хінідин, рифабутин, силденафіл, симвастатин, сиролімус, такролімус, терфенадин, триазолам і вінбластин. Цей перелік не є вичерпним. Подібний механізм взаємодії відмічений при застосуванні фенітоїну, теофіліну та вальпроату, які метаболізуються іншими ізоферментами системи цитохрому Р450.
Пероральні антикоагулянти прямої дії
Пероральні антикоагулянти прямої дії дабігатран та едоксабан є субстратами для ефлюкс – транспортера Р-глікопротеїну (P-gp). Ривароксабан та апіксабан метаболізуються через CYP3A4 і також є субстратами для P-gp. Слід бути обережними при одночасному застосуванні кларитроміцину з цими лікарськими засобами, особливо пацієнтам з високимризиком кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Кортикостероїди
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кларитроміцину з кортикостероїдами для системного або інгаляційного застосування, які переважно метаболізуються CYP3A, через потенційне збільшення системного впливу кортикостероїдів. У разі одночасного застосування пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення побічних реакцій системних кортикостероїдів.
Антиаритмічні засоби
У післяреєстраційний період надходили повідомлення про розвиток піруетної шлуночкової тахікардії, що виникала при одночасному застосуванні кларитроміцину з хінідином або дизопірамідом. Рекомендується ЕКГ-моніторинг для своєчасного виявлення подовження інтервалу QT під час одночасного застосування кларитроміцину з цими препаратами. Під час терапії кларитроміцином слід стежити за концентрацією хінідину та дизопіраміду у сироватці крові.
У післяреєстраційний період повідомляли про гіпоглікемію при одночасному застосуванні кларитроміцину та дизопіраміду, тому необхідний моніторинг рівня глюкози крові при одночасному застосуванні цих лікарських засобів.
Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін
При одночасному застосуванні з певними гіпоглікемічними засобами, такими як натеглінід і репаглінід, кларитроміцин може інгібувати ензим СYP3A, що може спричинити гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.
Омепразол
Кларитроміцин (500 мг кожні 8 годин) застосовували у комбінації з омепразолом (40 мг на добу) здоровим добровольцям.
Концентрація омепразолу в плазмі крові в рівноважному стані зростала (Cmax, AUC0‐24 та t1/2 зростали на 30 %, 89 % та 34 % відповідно) при одночасному застосуванні з кларитроміцином. При застосуванні тільки омепразолу середнє значення рН шлункового соку при вимірюванні протягом 24 годин становило 5,2, при одночасному застосуванні омепразолу з кларитроміцином – 5,7.
Силденафіл, тадалафіл і варденафіл
Кожен із цих інгібіторів фосфодіестерази принаймні частково метаболізується ферментом CYP3A, який може пригнічуватися у разі одночасного застосування кларитроміцину. При одночасному застосуванні силденафілу, тадалафілу або варденафілу з кларитроміцином існує ймовірність збільшення плазмових концентрацій інгібітора фосфодіестерази. Слід розглянути зниження дозування силденафілу, тадалафілу та варденафілу, якщо ці препарати застосовуються одночасно з кларитроміцином.
Теофілін, карбамазепін
Результати клінічних досліджень показали, що існує незначне, але статистично значуще зростання рівня теофіліну або карбамазепіну у плазмі крові при їх одночасному застосуванні з кларитроміцином.
Може бути необхідним зменшення дози.
Толтеродин
Толтеродин метаболізується переважно ізоферментом 2D6 цитохрому Р450 (CYP2D6). Однак у частини популяції без CYP2D6 ідентифікованим шляхом метаболізму є CYP3A. У цієї субпопуляції пригнічення CYP3A призводить до суттєвого збільшення концентрації толтеродину. Пацієнтам зі зниженим метаболізмом через ізофермент CYP2D6 може бути необхідним зменшення дози толтеродину в разі одночасного застосування інгібіторів CYP3A, таких як кларитроміцин.
Триазолбензодіазепіни (наприклад, альпразолам, мідазолам, триазолам)
При застосуванні мідазоламу з кларитроміцином у таблетованій формі (500 мг 2 рази на добу) AUC мідазоламу збільшувалася у 2,7 раза після внутрішньовенного введення та у 7 разів після перорального застосування мідазоламу. Слід уникати одночасного застосування перорального мідазоламу та кларитроміцину. При внутрішньовенному застосуванні мідазоламу з кларитроміцином слід ретельно спостерігати за пацієнтом для своєчасної корекції дози. Необхідно дотримуватися таких самих запобіжних заходів при застосуванні інших бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A, включаючи триазолам і альпразолам.
Для бензодіазепінів, метаболізм яких не залежить від CYP3A (темазепам, нітразепам, лоразепам), розвиток клінічно значущої взаємодії з кларитроміцином малоймовірний.
У післяреєстраційний період надходили повідомлення про взаємодії лікарських засобів та побічні реакції з боку центральної нервової системи (наприклад, сонливість і сплутаність свідомості) при одночасному застосуванні кларитроміцину та триазоламу. Слід спостерігати за пацієнтом щодо можливих фармакологічних ефектів з боку центральної нервової системи.
Інші види взаємодій
Аміноглікозиди
Слід з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з іншими ототоксичними засобами, особливо з аміноглікозидами.
Колхіцин
Колхіцин є субстратом CYP3A та ефлюксного транспортера P-gp. Відомо, що кларитроміцин та інші макроліди пригнічують CYP3A та P-gp. При одночасному застосуванні кларитроміцину та колхіцину пригнічення P-gp та/або CYP3A кларитроміцином може призвести до підвищення експозиції колхіцину (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Дигоксин
Вважається, що дигоксин є субстратом ефлюксного транспортера, P-gp. Відомо, що кларитроміцин є інгібітором P-gp. При одночасному застосуванні кларитроміцину та дигоксину пригнічення P-gp кларитроміцином може призвести до зростання експозиції дигоксину. При постмаркетинговому спостереженні також повідомляли про підвищену концентрацію дигоксину в сироватці крові у пацієнтів, які одночасно застосовували кларитроміцин та дигоксин. У деяких пацієнтів розвинулися ознаки дигіталісної токсичності, у тому числі потенційно летальна аритмія. Слід ретельно контролювати концентрацію дигоксину в сироватці крові пацієнтів, які одночасно отримують дигоксин та кларитроміцин.
Зидовудин
Одночасне пероральне застосування кларитроміцину в таблетованій формі та зидовудину ВІЛ-інфікованим пацієнтам може спричинити зниження концентрації зидовудину в рівноважному стані. Оскільки кларитроміцин впливає на всмоктування зидовудину, що застосовується одночасно перорально, цієї взаємодії значною мірою можна уникнути шляхом дотримання 4-годинного інтервалу між прийомами кларитроміцину та зидовудину. Така взаємодія не спостерігалася при застосуванні суспензії кларитроміцину та зидовудину або дидеоксиназину ВІЛ-інфікованим дітям. Коли кларитроміцин вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії, така взаємодія не очікується.
Фенітоїн та вальпроат
Були спонтанні або опубліковані повідомлення про взаємодію інгібіторів CYP3A, включаючи кларитроміцин, з лікарськими засобами, які не вважаються такими, що метаболізуються CYP3A (наприклад, фенітоїн та вальпроат). Рекомендується визначення рівня цих лікарських засобів у сироватці крові при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Повідомляли про підвищення рівня у сироватці крові.
Двобічно спрямована взаємодія лікарських засобів
Атазанавір
Кларитроміцин і атазанавір є субстратами та інгібіторами CYP3A. Є підтвердження двобічно спрямованої взаємодії лікарських засобів. Одночасне застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) з атазанавіром (400 мг 1 раз на добу) призводило до збільшення експозиції кларитроміцину у 2 рази та зменшення експозиції 14-ОН-кларитроміцину на 70 % зі збільшенням AUC атазанавіру на 28 %. Оскільки кларитроміцин має великий терапевтичний діапазон, немає потреби у зменшенні дозування пацієнтам із нормальною функцією нирок. Пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв) дозу кларитроміцину слід зменшити на 50 % та на 75 % пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв, застосовуючи відповідну лікарську форму кларитроміцину.
Дози кларитроміцину понад 1000 мг на добу не слід застосовувати разом з інгібіторами протеази.
Блокатори кальцієвих каналів
Через ризик артеріальної гіпотензії слід з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з блокаторами кальцієвих каналів, які метаболізуються CYP3A4 (наприклад, із верапамілом, амлодипіном, дилтіаземом). При взаємодії може підвищуватися плазмова концентрація як кларитроміцину, так і блокаторів кальцієвих каналів.
У пацієнтів, які одночасно отримували кларитроміцин і верапаміл, спостерігалися артеріальна гіпотензія, брадиаритмія та лактоацидоз.
Ітраконазол
Кларитроміцин та ітраконазол є субстратами та інгібіторами CYP3A, наслідком чого є двобічно спрямована взаємодія лікарських засобів.
Кларитроміцин може підвищувати плазмовий рівень ітраконазолу та навпаки – при застосуванні ітраконазолу разом із кларитроміцином пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом для виявлення ознак або симптомів посиленого або пролонгованого фармакологічного ефекту.
Саквінавір
Кларитроміцин і саквінавір є субстратами та інгібіторами CYP3A. Є підтвердження двобічно спрямованої взаємодії лікарських засобів. Одночасне застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) та саквінавіру (м’які желатинові капсули 1 200 мг 3 рази на добу) 12 здоровим добровольцям призводило до збільшення AUC та Сmax саквінавіру в рівноважному стані, які були відповідно на 177 % та 187 % вищими порівняно із застосуванням тільки саквінавіру. При цьому AUC та Сmax кларитроміцину збільшувалися приблизно на 40 % порівняно із застосуванням тільки кларитроміцину. Немає потреби коригувати дози, якщо обидва лікарські засоби застосовувати одночасно протягом обмеженого проміжку часу та у вищезгаданих дозах і лікарських формах. Результати дослідження лікарської взаємодії із застосуванням м’яких желатинових капсул можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при застосуванні саквінавіру у формі твердих желатинових капсул. Результати досліджень взаємодії лікарських засобів, які проводилися тільки із саквінавіром, можуть не відповідати ефектам, які спостерігаються при терапії саквінавіром/ритонавіром. У разі одночасного застосування саквінавіру з ритонавіром слід врахувати можливий вплив ритонавіру на кларитроміцин.
Особливості застосування.
Не слід призначати кларитроміцин вагітним жінкам без ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків, особливо в першому триместрі вагітності.
Кларитроміцин головним чином виводиться печінкою. Тому слід дотримуватися обережності при застосуванні цього антибіотика пацієнтам із порушеннями функції печінки. Також слід дотримуватися обережності при застосуванні кларитроміцину пацієнтам із помірними або тяжкими порушеннями функції нирок.
Зафіксовано випадки печінкової недостатності з летальним наслідком. Частина пацієнтів мали супутні захворювання печінки або отримували інші гепатоксичні лікарські засоби. Пацієнтам слід рекомендувати припинити лікування та звернутися до лікаря у разі появи ознак та симптомів захворювання печінки, таких як анорексія, жовтяниця, потемніння сечі, свербіж або біль у ділянці живота.
Про розвиток псевдомембранозного коліту, як і діареї, асоційованої з Clostridium difficile, зі ступенем тяжкості від легкого до тяжкого, загрозливого для життя, повідомляли при застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів, включаючи кларитроміцин. Лікування антибактеріальними засобами спричиняє порушення нормальної мікрофлори кишечнику, що може призвести до надмірного росту Clostridium difficile. Діарею, асоційовану з Clostridium difficile, слід запідозрювати у всіх пацієнтів із діареєю після застосування антибактеріальних засобів. Необхідно ретельно збирати анамнез, оскільки про розвиток діареї, асоційованої з Clostridium difficile, повідомляли навіть через 2 місяці після застосування антибактеріальних засобів. Слід припинити застосування кларитроміцину незалежно від показань, за якими його було призначено, провести мікробіологічне дослідження та розпочати відповідне лікування. Необхідно уникати застосування лікарських засобів, що пригнічують перистальтику.
У післяреєстраційний період надходили повідомлення про розвиток колхіцинової токсичності при одночасному застосуванні кларитроміцину та колхіцину, особливо у пацієнтів літнього віку, у тому числі на тлі порушення функції нирок. Деякі випадки були з летальним наслідком. Одночасне застосування кларитроміцину та колхіцину протипоказане.
Необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кларитроміцину та триазолбензодіазепінів (наприклад, триазолам, мідазолам).
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кларитроміцину та інших ототоксичних засобів, особливо аміноглікозидів. Рекомендується моніторинг вестибулярної та слухової функції під час та після лікування.
Серцево-судинні події
Подовження серцевої реполяризації та інтервалу QT, що свідчить про ризик розвитку серцевої аритмії та піруетної шлуночкової тахікардії, спостерігалося при лікуванні макролідами, включаючи кларитроміцин. Оскільки наступні ситуації можуть призвести до зростання ризику розвитку серцевих аритмій (включаючи піруетну шлуночкову тахікардію), кларитроміцин слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам:
• З ішемічною хворобою серця, тяжкою серцевою недостатністю, порушеннями провідності або клінічно значущою брадикардією.
• Пацієнтам, які одночасно застосовують інші препарати, що асоціюються з подовженням інтервалу QT.
• Одночасне застосування кларитроміцину з астемізолом, цизапридом, пімозидом та терфенадином протипоказане.
• Кларитроміцин не можна застосовувати пацієнтам із вродженим або задокументованим набутим подовженням інтервалу QT або зі шлуночковою аритмією в анамнезі.
Результати епідеміологічних досліджень ризику несприятливих серцево-судинних наслідків при застосуванні макролідів досить різні. У деяких обсерваційних дослідженнях виявили рідкісний короткотерміновий ризик розвитку аритмії, інфаркту міокарда та летального серцево-судинного наслідку, пов’язаного із застосуванням макролідів, включаючи кларитроміцин. Розгляд цих результатів при призначенні кларитроміцину має бути збалансованим щодо користі лікування.
Пневмонія:
Оскільки можливе існування резистентності Streptococcus pneumoniae до макролідів, важливо проводити тест на чутливість при призначенні кларитроміцину для лікування негоспітальної пневмонії. У випадку госпітальної пневмонії кларитроміцин слід застосовувати у комбінації з іншими відповідними антибіотиками.
Інфекції шкіри та м’яких тканин від легкого до помірного ступеня тяжкості:
Дані інфекції найчастіше спричиняються Staphylococcus aureus та Streptococcus pyogenes, кожен з яких може бути резистентним до макролідів. Тому важливо проводити тест на чутливість. У випадках, коли неможливо застосувати бета-лактамні антибіотики (наприклад, алергія), як препарат першого вибору можна застосовувати інші антибіотики, наприклад кліндаміцин. У даний час макроліди відіграють роль тільки у лікуванні деяких інфекцій шкіри та м’яких тканин, наприклад інфекції, спричинені Corynebacterium minutissimum, вугрі звичайні (acne vulgaris), бешихове запалення, та у ситуаціях, коли не можна застосовувати пеніциліни.
У випадку розвитку тяжких гострих реакцій підвищеної чутливості, таких як анафілаксія, тяжкі шкірні побічні реакції (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз), терапію кларитроміцином слід негайно припинити та відразу розпочати відповідне лікування.
Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кларитроміцину з лікарськими засобами, які є індукторами ферменту цитохрому CYP3A4.
Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини):
Комбіноване застосування кларитроміцину з ловастатином або симвастатином протипоказане. Слід з обережністю призначати кларитроміцин одночасно з іншими статинами.
Повідомляли про розвиток рабдоміолізу у пацієнтів при одночасному застосуванні кларитроміцину та статинів. Необхідний моніторинг пацієнтів щодо виявлення ознак і симптомів міопатії. Якщо одночасного застосування кларитроміцину та статинів уникнути неможливо, рекомендується призначати найменшу зареєстровану дозу статину. Можливе застосування статину, що не залежить від метаболізму CYP3A (наприклад, флувастатин).
Пероральні гіпоглікемічні засоби/інсулін:
Одночасне застосування кларитроміцину та пероральних гіпоглікемічних засобів (наприклад, похідних сульфонілсечовини) та/або інсуліну може спричиняти виражену гіпоглікемію. Рекомендований ретельний моніторинг рівня глюкози.
Пероральні антикоагулянти:
При одночасному застосуванні кларитроміцину з варфарином існує ризик серйозної кровотечі, значного підвищення показника міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) та протромбінового часу. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кларитроміцину з пероральними антикоагулянтами прямої дії, такими як дабігатран, ривароксабан, апіксабан та едоксабан, особливо пацієнтам з високим ризиком кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Доки пацієнти отримують одночасно кларитроміцин та пероральні антикоагулянти, слід часто контролювати показник МНВ та протромбіновий час.
Застосування антибактеріальної терапії, включаючи кларитроміцин, для лікування інфекції Helicobacter pylori може супроводжуватися селекцією мікроорганізмів, резистентних до антибактеріальних засобів.
Як і щодо інших антибіотиків, тривале застосування може спричиняти надмірний ріст нечутливих бактерій і грибів. При виникненні суперінфекції слід розпочати відповідну терапію.
Необхідно звернути увагу на можливість перехресної резистентності між кларитроміцином та іншими макролідами, а також лінкоміцином і кліндаміцином.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Безпека застосування кларитроміцину вагітним не встановлена. Зважаючи на варіабельні результати, отримані у дослідженнях на тваринах, та досвід застосування людям, ймовірність несприятливого впливу на ембріофетальний розвиток не може бути виключена. За даними деяких обсерваційних досліджень, у яких вивчалося застосування кларитроміцину протягом першого та другого триместрів вагітності, повідомлялося про підвищення ризику мимовільного переривання вагітності порівняно з вагітними, які не застосовували кларитроміцин або інші антибіотики у цей період. Наявні епідеміологічні дослідження ризиків значних вад розвитку при застосуванні макролідів, включаючи еритроміцин, під час вагітності показали суперечливі результати. Тому вагітним кларитроміцин не слід застосовувати без ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.
Період годування груддю
Безпека застосування кларитроміцину у період годування груддю не встановлена. Кларитроміцин екскретується у грудне молоко людини у малих кількостях. Як було встановлено, немовлята, які вигодовуються лише грудним молоком, отримують приблизно 1,7% від материнської дози кларитроміцину у перерахуванні на масу тіла.
Фертильність
Відсутні дані щодо впливу кларитроміцину на фертильність людини. Наявні обмежені дані щодо щурів не вказують на вплив на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Відсутні дані про вплив кларитроміцину на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак слід брати до уваги можливе виникнення таких побічних реакцій, як запаморочення, вертиго, сплутаність свідомості, дезорієнтація, що може вплинути на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Дозування
Дозування залежить від типу та тяжкості інфекції та у будь-якому разі визначається лікарем.
Дорослі та підлітки (віком від 12 років)
• Стандартне дозування: звичайна доза становить 250 мг 2 рази на добу (вранці та ввечері).
• Високе дозування (лікування тяжких інфекцій): при тяжких інфекціях звичайну дозу можна збільшити до 500 мг 2 рази на добу.
Діти віком до 12 років
Застосування кларитроміцину в таблетованій формі дітям віком до 12 років та з масою тіла менше 30 кг не рекомендується. У клінічних дослідженнях, що проводилися, дітям віком від 6 місяців до 12 років застосовували кларитроміцин у формі суспензії. Тому дітям віком до 12 років кларитроміцин слід застосовувати у формі суспензії.
Дітям із масою тіла більше 30 кг застосовується доза для дорослих.
Порушення функції нирок
Пацієнтам із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) дозування кларитроміцину слід зменшити вдвічі, тобто 250 мг 1 раз на добу або 250 мг 2 рази на добу в разі більш тяжких інфекцій. У таких пацієнтів тривалість лікування не повинна перевищувати 14 днів.
Порушення функції печінки
Слід дотримуватися обережності при застосуванні кларитроміцину пацієнтам із порушеннями функції печінки.
Ерадикація Helicobacter pylori при виразковій хворобі
При виборі антибіотиків для ерадикації Helicobacter pylori слід враховувати індивідуальну переносимість препаратів пацієнтом та національні, регіональні й місцеві відомості про чутливість мікроорганізмів, а також керуватися стандартами надання медичної допомоги.
Зазвичай кларитроміцин застосовується у комбінації з іншим антибіотиком та інгібітором протонного насоса протягом 1 тижня.
Терапію можна повторити, якщо у пацієнта зберігається позитивний результат тесту на Helicobacter pylori.
Тривалість лікування:
Тривалість лікування залежить від типу та тяжкості інфекції та у будь-якому разі визначається лікарем.
• Зазвичай тривалість лікування становить 7–14 днів.
Терапію слід продовжувати принаймні ще 2 дні після вщухання симптомів.
• При інфекціях Streptococcus pyogenes (бета-гемолітичний стрептокок групи А) тривалість лікування повинна становити принаймні 10 днів.
• Комбіновану терапію для ерадикації Helicobacter pylori слід проводити протягом 7 днів.
Спосіб застосування:
Таблетку слід проковтувати цілою, запиваючи достатньою кількістю рідини (наприклад, однією склянкою води), незалежно від вживання їжі.
Діти.
Застосування кларитроміцину в таблетованій формі дітям віком до 12 років та з масою тіла менше 30 кг не рекомендується. У клінічних дослідженнях, що проводилися, дітям віком від 6 місяців до 12 років застосовували кларитроміцин у формі суспензії. Тому дітям віком до 12 років кларитроміцин слід застосовувати у формі суспензії.
Дітям із масою тіла більше 30 кг застосовується доза для дорослих.
Передозування.
Симптоми
Повідомлення вказують, що при прийомі великої кількості кларитроміцину очікується розвиток порушень з боку шлунково-кишкового тракту. В одного пацієнта з біполярним розладом в анамнезі після прийому 8 г кларитроміцину були описані зміни психічного стану, параноїдальна поведінка, гіпокаліємія та гіпоксемія.
Лікування
Лікування повинно включати якнайшвидше виведення препарату, що не всмоктався, та підтримувальні заходи. Як і у випадку з іншими макролідами, не очікується, що гемодіаліз та перитоніальний діаліз суттєво впливатимуть на рівень кларитроміцину в сироватці крові.
У випадку передозування кларитроміцином, що вводиться внутрішньовенно (порошок для розчину для ін’єкції), слід припинити введення та вжити всіх відповідних підтримувальних заходів.
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
Найчастішими та загальними побічними реакціями при лікуванні кларитроміцином дорослих та дітей є біль у животі, діарея, нудота, блювання та спотворення смаку. Ці побічні реакції зазвичай легкого ступеня тяжкості та узгоджуються з відомим профілем безпеки макролідних антибіотиків.
Не існує суттєвої різниці у частоті цих побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту між групами пацієнтів із наявною або відсутньою мікобактеріальною інфекцією.
Нижче наведені побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях та у післяреєстраційний період при застосуванні кларитроміцину в лікарських формах таблетки з негайним вивільненням, гранули для оральної суспензії, порошок для розчину для ін’єкції, таблетки з пролонгованим вивільненням та таблетки з модифікованим вивільненням. Ці реакції вважаються як принаймні ймовірно пов’язані із застосуванням кларитроміцину та наводяться за класами систем органів і частотою, що визначена наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100) і частота невідома (побічні реакції з постмаркетингових повідомлень, частоту яких за наявними даними визначити неможливо). У кожній групі за частотою побічні реакції наводяться у порядку зменшення серйозності, якщо серйозність можливо було оцінити.
Інфекції та інвазії
Нечасто: целюліт, кандидоз, гастроентерит, інфекція, вагінальна інфекція.
Частота невідома: псевдомембранозний коліт, бешихове запалення.
З боку крові та лімфатичної системи
Нечасто: лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитемія, еозинофілія.
Частота невідома: агранулоцитоз, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи
Нечасто: анафілактоїдна реакція, підвищена чутливість.
Частота невідома: анафілактична реакція, ангіоневротичний набряк.
Порушення обміну речовин і харчування
Нечасто: анорексія, зниження апетиту.
З боку психіки
Часто: безсоння.
Нечасто: тривожність, нервозність.
Частота невідома: психоз, сплутаність свідомості, деперсоналізація, депресія, дезорієнтація, галюцинації, жахливі сновидіння, манія.
З боку нервової системи
Часто: дисгевзія, головний біль, спотворення смаку.
Нечасто: втрата свідомості, дискінезія, запаморочення, сонливість, тремор.
Частота невідома: судоми, агевзія, паросмія, аносмія, парестезія.
З боку органів слуху і вестибулярного апарату
Нечасто: запаморочення, погіршення слуху, дзвін у вухах.
Частота невідома: втрата слуху.
З боку серця
Нечасто: зупинка серця, фібриляція передсердь, подовження інтервалу QT, екстасистоли, відчуття серцебиття.
Частота невідома: піруетна шлуночкова тахікардія (torsades de pointes), шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків.
З боку судинної системи
Часто: вазодилатація.
Частота невідома: крововилив.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Нечасто: астма, носова кровотеча, легенева емболія.
З боку травної системи
Часто: діарея, блювання, диспепсія, нудота, біль у животі.
Нечасто: езофагіт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, гастрит, прокталгія, стоматит, глосит, здуття живота, запор, сухість у роті, відрижка, метеоризм.
Частота невідома: гострий панкреатит, зміна кольору язика, зміна кольору зубів.
З боку гепатобіліарної системи
Часто: відхилення від норми функціональних тестів печінки.
Нечасто: холестаз, гепатит, підвищення рівня АЛТ, АСТ, ГГТ.
Частота невідома: печінкова недостатність, гепатоцелюлярна жовтяниця.
З боку шкіри та підшкірних тканин
Часто: висипання, гіпергідроз.
Нечасто: бульозний дерматит, свербіж, кропив’янка, плямисто-папульозні висипання.
Частота невідома: тяжкі шкірні побічні реакції (СКАР) (наприклад, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (AGEP), синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS), вугрі.
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини
Нечасто: м’язові спазми, скелетно-м’язова ригідність, міалгія.
Частота невідома: рабдоміоліз, міопатія.
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто: підвищення рівня креатиніну крові, підвищення рівня сечовини крові.
Частота невідома: ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит.
Загальні порушення та реакції у місці введення
Дуже часто: флебіт у місці введення.
Часто: біль у місці введення, запалення у місці введення.
Нечасто: нездужання, пропасниця, астенія, біль у грудній клітці, озноб, підвищена стомлюваність.
Лабораторні дослідження
Нечасто: зміна співвідношення альбуміни-глобуліни, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.
Частота невідома: підвищення МНВ, збільшення протромбінового часу, зміна кольору сечі.
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток у блістері, по 1 або 3 блістери в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Ауробіндо Фарма Лімітед - Юніт III / Aurobindo Pharma Limited - Unit III.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Сарвей № 313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі, Бачупалі Мандал, Медчал-Малкаджирі Дістрікт, Штат Телангана, 500090, Індія / Survey no.: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally, Bachupally Mandal, Medchal-Malkajgiri District, Telangana State, 500090, India.
