КЛАСТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛАСТ

(СLAST)

Cклад:

діюча речовина: montelukast;

1 таблетка містить монтелукасту натрію еквівалентно монтелукасту 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, покриття Opadry Yellow OY-C 22902: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), етилцелюлоза, хіноліновий жовтий (Е 104), діетилфталат, жовтий захід FCF (Е 110), понсо 4R (Е 124).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Засоби для системного застосування при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Блокатори лейкотрієнових рецепторів.

Код АТХ R03D C03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цистеїніл лейкотрієни (LTC₄, LTD₄, LTE₄) є потужними ейкозаноїдами запалення, що виділяються різними клітинами, у тому числі опасистими клітинами та еозинофілами. Ці важливі проастматичні медіатори зв’язуються з цистеїніллейкотрієновими рецепторами (CysLT), наявними в дихальних шляхах людини (включаючи міоцити гладкої мускулатури та макрофаги), та іншими клітинами прозапалення (включаючи еозинофілів та деякі мієлоїдні стовбурові клітини). CysLT мають відношення до патофізіології астми та алергічного риніту. При астмі лейкотрієнопосередковані ефекти включають  бронхоспазм, виділення мокротиння, проникність судин і збільшення кількості еозинофілів. При алергічному риніті після експозиції з алергеном CysLT вивільняється з носової слизової оболонки під час обох фаз (ранньої та пізньої) та проявляється симптомами алергічного риніту. При інтраназальній пробі зі CysLT було продемонстровано збільшення резистентності повітроносних носових шляхів та симптомів назальної обструкції.

Монтелукаст є активною сполукою, яка з високою вибірковістю і хімічною спорідненістю зв’язується зі CysLT₁-рецепторами. Монтелукаст спричиняє значне блокування цистеїніллейкотрієнових рецепторів дихальних шляхів, що було підтверджено його здатністю інгібувати бронхоконстрикцію в астматичних пацієнтів, спричинену вдиханням LTD₄. Навіть низька доза 5 мг спричиняє значну блокаду  стимульованої LTD₄ бронхоконстрикції. Монтелукаст спричиняє бронходилатацію протягом  2 годин після перорального застосування; цей ефект був адитивним до бронходилатації, спричиненої                  β-агоністами.

Лікування монтелукастом пригнічує бронхоспазм як на ранній, так і на пізній стадії, знижуючи реакцію на антигени. Монтелукаст порівняно з плацебо зменшує число еозинофілів периферичної крові у дорослих пацієнтів та дітей. У процесі окремого дослідження прийом монтелукасту значно зменшував число еозинофілів у дихальних шляхах (за вимірами мокротиння) і периферичної крові та покращував клінічний контроль астми.

Відомо, що під час досліджень за участю дорослих монтелукаст у дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо продемонстрував значне поліпшення показника ранкового ОФВ₁ (зміна від початкового на 10,4 % і 2,7 % відповідно), ранкової пікової швидкості видиху (РПШВ) (зміна від початкового на 24,5 л/хв і 3,3 л/хв відповідно) і достовірне зменшення загального застосування β-агоністів (зміна від початкового на –26,1 % і –4,6 % відповідно). Поліпшення повідомлених пацієнтом показників денних і нічних симптомів астми було достовірно кращим, ніж для плацебо.

Існують дані, що дослідження за участю дорослих продемонстрували здатність монтелукасту доповнювати клінічний ефект інгаляційних кортикостероїдів (зміна (у процентах) початкового показника для інгаляційного беклометазону плюс монтелукаст порівняно з беклометазоном відповідно для ОФВ₁: 5,43 % та 1,04 %; застосування β-агоністів: –8,70 % та 2,64 %). Порівняно з інгаляційним беклометазоном (200 мкг 2 рази на добу, спейсерний пристрій), монтелукаст продемонстрував швидшу початкову відповідь, хоча упродовж 12-тижневого дослідження беклометазон призводив до більш вираженого середнього терапевтичного ефекту (% зміна початкового показника для монтелукасту порівняно з беклометазоном відповідно для ОФВ₁: 7,49 % та 13,3 %; застосування β-агоніста: –28,28 % та –43,89 %). Проте порівняно з беклометазоном у більшої кількості пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, досягнута подібна клінічна відповідь (тобто у 50 % пацієнтів, які отримували лікування беклометазоном, досягнуто поліпшення ОФВ₁ приблизно на 11 % і більше порівняно з початковим, тоді як у 42 % пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, досягнуто такої ж відповіді).

Для оцінки монтелукасту як засобу для симптоматичного лікування сезонного алергічного риніту у пацієнтів віком від 15 років з астмою та супутнім сезонним алергічним ринітом було проведено клінічне дослідження. У цьому дослідженні було продемонстровано, що монтелукаст у таблетках при прийомі у дозі 10 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо демонстрував статистично значуще покращення середньоденного показника симптомів риніту. Середньоденний показник симптомів риніту є середньою величиною, отриманою при оцінці назальних симптомів у денний час (середня закладеність носа, ринорея, чхання, свербіж у носі) та у нічний час (середня закладеність носа при пробудженні, труднощі при засинанні та частота нічних пробуджень). Порівняно із застосуванням плацебо були отримані значно кращі результати загальної оцінки лікування алергічного риніту пацієнтами та лікарями. Оцінка ефективності такого лікування при астмі не була головною метою цього дослідження.

У процесі 8-тижневого дослідження за участю дітей віком від 6 до 14 років монтелукаст у дозі 5 мг 1 раз на добу порівняно з плацебо достовірно покращував респіраторну функцію (зміна від початкового показника ОФВ₁: 8,71 % порівняно з 4,16 %, зміна показника ранкової ПШВ: 27,9 л/хв порівняно з 17,8 л/хв) і знижував частоту застосування β-агоністів за потребою (зміна від початкового показника на –11,7 % порівняно з +8,2 %).

Достовірне зменшення бронхоспазму, пов’язаного з фізичним навантаженням (БФН), було продемонстровано під час 12-тижневого дослідження у дорослих (максимальне зниження ОФВ₁ 22,33 % для монтелукасту порівняно з 32,40 % для плацебо; час до відновлення в межах 5 % від початкового ОФВ₁ 44,22 хв порівняно з 60,64 хв). Цей ефект спостерігався упродовж 12-тижневого періоду дослідження. Зниження БФН також було продемонстровано під час короткого дослідження за участю дітей віком від 6 до 14 років (максимальне зниження ОФВ₁ 18,27 % порівняно з 26,11 %; час до відновлення в межах   5 % від початкового ОФВ₁ 17,76 хв порівняно з 27,98 хв). Ефект в обох дослідженнях був продемонстрований у кінці інтервалу при прийомі 1 раз на добу.

У пацієнтів з чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти, які отримували поточну терапію інгаляційними та/або пероральними кортикостероїдами, лікування монтелукастом порівняно з плацебо призводило до значного поліпшення контролю астми (зміна початкового показника ОФВ₁ становить 8,55 % проти –1,74 % і зміна від початкового в зниженні загального застосування β-агоніста –27,78 % проти 2,09 %).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після прийому монтелукаст швидко і майже повністю всмоктується. У дорослих при прийомі натще таблеток, вкритих оболонкою, в дозі 10 мг максимальна концентрація (C_max) у плазмі крові досягається через 3 години (Т_max). Середня біодоступність становить 64 %. Вживання звичайної їжі не впливає на C_max у плазмі крові і біодоступність таблеток, вкритих оболонкою. Безпека і ефективність були продемонстровані у процесі клінічних досліджень у групах, де таблетки по 10 мг, вкриті оболонкою, приймали незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Понад 99 % монтелукасту зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу монтелукасту в стаціонарній фазі у середньому становить від 8 до 11 літрів. Під час дослідження позначеного монтелукасту проходження через гематоенцефалічний бар’єр було мінімальним. У всіх інших тканинах концентрації позначеного радіоізотопом матеріалу через 24 години після прийому дози також виявилися мінімальними.

Метаболізм

Монтелукаст активно метаболізується. Під час досліджень із терапевтичними дозами концентрація метаболітів монтелукасту у стаціонарному стані плазми крові в дорослих і пацієнтів дитячого віку не визначалася.

Під час досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини доведено, що цитохроми Р450 3А4, 2А6 і 2С9 беруть участь у метаболізмі монтелукасту. На підставі результатів подальших досліджень мікросом печінки людини in vitro показано, що в терапевтичних концентраціях монтелукаст не пригнічує цитохроми Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 і 2D6. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту є мінімальною.

Виведення

Кліренс монтелукасту з плазми крові здорових дорослих добровольців у середньому становить 45 мл/хв. Після пероральної дози міченого ізотопом монтелукасту 86 % виводиться з калом протягом 5 днів і менш ніж 0,2 % – із сечею. У сукупності з біодоступністю монтелукасту при пероральному призначенні цей факт вказує, що його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Фармакокінетика в різних груп пацієнтів

Для пацієнтів літнього віку, а також для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. Дослідження для пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися. Оскільки монтелукаст і його метаболіти виводяться з жовчю, корекція дози для пацієнтів з нирковою недостатністю не вважається необхідною. Даних про характер фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (більше 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) немає.

При прийомі великих доз монтелукасту (що в 20 та 60 разів перевищували дозу, рекомендовану для дорослих) спостерігалося зниження концентрації теофіліну в плазмі крові. Цей ефект не спостерігається при прийомі рекомендованої дози 10 мг 1 раз на добу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Додаткове лікування бронхіальної астми у пацієнтів із персистуючою астмою від легкого до середнього ступеня, що недостатньо контролюється інгаляційними кортикостероїдними препаратами, а також при недостатньому клінічному контролі астми за допомогою β-агоністів короткої дії, що застосовуються при необхідності. Симптоматичне лікування сезонного алергічного риніту у хворих на бронхіальну астму.

Профілактика астми, домінуючим компонентом якої є бронхоспазм, індукований фізичними навантаженнями.

Полегшення симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту. Ризик виникнення психоневрологічної симптоматики у пацієнтів з алергічним ринітом може перевищувати користь від застосування монтелукасту, тому монтелукаст необхідно застосовувати як препарат резерву пацієнтам із неадекватною відповіддю або непереносимістю альтернативної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату. Дитячий вік до 15 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат можна призначати разом з іншими препаратами для профілактики або тривалого лікування астми. При дослідженні взаємодії між лікарськими засобами рекомендована клінічна доза монтелукасту не мала значного клінічного впливу на фармакокінетику таких препаратів: теофілін, преднізон, преднізолон, пероральні контрацептиви (етинілестрадіол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин та варфарин.

У пацієнтів, які одночасно приймали фенобарбітал, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для монтелукасту знижувалася приблизно на 40 %. Оскільки монтелукаст метаболізуєтся СYР 3А4, 2C8 і 2C9,  необхідно бути обережними, особливо щодо дітей, при призначенні монтелукасту одночасно з індукторами СYР 3А4, 2C8 і 2C9,  наприклад із фенітоїном, фенобарбіталом і рифампіцином.

Дослідження in vitro показали, що монтелукаст є потужним інгібітором CYP 2C8. Проте дані клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів, що включають монтелукаст і розиглітазон (маркерний субстрат; препарат, що метаболізується за допомогою CYP 2C8), доводять, що монтелукаст не є інгібітором CYP 2C8 in vivo. Таким чином, монтелукаст значно не впливає на метаболізм препаратів, що метаболізуються за допомогою цього ферменту (таких як паклітаксел, розиглітазон та репаглінід).

Під час досліджень in vitro було встановлено, що монтелукаст є субстратом CYP 2C8 і меншою мірою – 2C9 та 3A4. У процесі клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів із застосуванням монтелукасту і гемфіброзилу (інгібітора CYP 2C8 і 2С9) гемфіброзил підвищує системну експозицію монтелукасту в 4,4 раза. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом або іншими потужними інгібіторами CYP 2C8 корекція дози монтелукасту не потрібна, але лікар повинен враховувати підвищений ризик виникнення побічних реакцій.

За результатами досліджень in vitro, не очікується виникнення клінічно важливих взаємодій із менш потужними інгібіторами CYP 2C8 (наприклад, із триметопримом). Одночасне застосування монтелукасту з ітраконазолом, сильним інгібітором CYP 3A4, не призводить до істотного підвищення системної експозиції монтелукасту.

Особливості застосування.

Пацієнтів необхідно попередити, що препарат не слід застосовувати для зняття гострих астматичних нападів, а також про те, що вони повинні завжди мати при собі відповідний лікарський засіб екстреної допомоги. У разі гострого нападу слід застосовувати інгаляційні β-агоністи короткої дії. Пацієнти повинні якнайшвидше проконсультуватися з лікарем, якщо їм потрібна більша, ніж зазвичай, кількість інгаляцій β-агоністів короткої дії.

Не слід різко замінювати монтелукастом терапію інгаляційними або пероральними кортикостероїдними препаратами.

Немає даних, які підтверджують, що дозу пероральних кортикостероїдів можна зменшити при одночасному застосуванні монтелукасту.

Повідомлялося про виникнення психоневрологічних реакцій у дорослих, підлітків та дітей, які застосовували монтелукаст (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти та лікарі повинні бути уважними до психоневрологічних реакцій. Пацієнтам та/або доглядачам слід дати вказівки про те, щоб вони повідомляли свого лікаря у разі виникнення таких реакцій. Лікарі повинні ретельно оцінювати ризики та переваги продовження застосування лікарського засобу монтелукаст, якщо такі реакції виникають.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які отримують протиастматичні засоби, в тому числі монтелукаст, може спостерігатися системна еозинофілія, інколи разом із клінічними проявами васкуліту, так званий синдром Чарга-Стросса, лікування якого проводиться за допомогою системної кортикостероїдної терапії. Такі випадки зазвичай (але не завжди) були пов’язані зі зменшенням або відміною терапії кортикостероїдних препаратів. Ймовірність того, що антагоністи лейкотрієнових рецепторів можуть бути пов’язані з появою синдрому Чарга-Стросса, неможливо ані спростувати, ані підтвердити, тому лікарі повинні бути попереджені про можливість виникнення у пацієнтів еозинофілії, васкулітних висипань, погіршення легеневої симптоматики, ускладнень з боку серцевої системи та/або нейропатії. Пацієнти, у яких розвивалися вищезгадані симптоми, повинні пройти повторне дослідження, а схему їхнього лікування слід переглянути.

При лікуванні монтелукастом пацієнтам з аспіринзалежною астмою не слід застосовувати ацетилсаліцилову кислоту чи інші нестероїдні протизапальні препарати.

Препарат не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, недостатністю лактози чи порушеннями всмоктування глюкози та галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дослідження на тваринах не демонструють шкідливого впливу на вагітність або ембріональний/фетальний розвиток.

Наявні дані опублікованих проспективних та ретроспективних когортних досліджень із застосуванням монтелукасту вагітними жінками, які оцінюють значущі вроджені вади у дітей, не встановили ризику, пов’язаного із застосуванням лікарського засобу. Наявні дослідження мають методологічні обмеження, включаючи невеликий розмір вибірки, в деяких випадках – ретроспективний збір даних і несумісні групи порівняння.

Монтелукаст слід застосовувати в період вагітності лише за явної потреби.

Період годування груддю. Дослідження на щурах продемонстрували, що монтелукаст проникає в молоко. Невідомо, чи виводиться монтелукаст у грудне молоко в жінок.

Монтелукаст можна застосовувати в період годування груддю, тільки якщо це вважається безумовно необхідним.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не очікується впливу монтелукасту на здатність керувати автомобілем або іншими механізмами. Проте в поодиноких випадках у окремих пацієнтів може виникати запаморочення або сонливість.

Спосіб застосування та дози.

Для лікування астми чи астми у поєднанні із сезонним алергічним ринітом дорослим та дітям віком від 15 років необхідно приймати 1 таблетку 10 мг 1 раз на добу, ввечері. Для полегшення симптомів алергічного риніту час прийому підбирають індивідуально.

Загальні рекомендації. Терапевтичний вплив лікарського засобу Класт на показники контролю астми настає упродовж 1 дня. Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їжі. Пацієнтам слід рекомендувати продовжувати приймати лікарський засіб Класт, навіть якщо досягнуто контролю астми, а також у періоди загострення астми. Класт не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять у складі діючу речовину монтелукаст.

Немає необхідності в корекції дози для пацієнтів літнього віку, з порушеннями функції нирок або з порушеннями функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості. Дані щодо корегування дози для пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності відсутні. Дозування препарату однакове для пацієнтів чоловічої та жіночої статі.

Застосування лікарського засобу Класт залежно від іншого лікування астми.

Лікарський засіб Класт можна додавати до існуючого курсу лікування астми.

Інгаляційні кортикостероїди. Лікарський засіб Класт можна застосовувати як додаткове лікування пацієнтам, у яких інгаляційні кортикостероїди разом із β-агоністами короткострокової дії, що застосовуються при необхідності, не забезпечують задовільного клінічного контролю захворювання.

Лікарський засіб Класт не повинен різко замінювати інгаляційні кортикостероїди (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Застосовують дітям віком від 15 років. Дітям віком до 15 років слід застосовувати препарат у вигляді жувальних таблеток.

Передозування.

Жодної спеціальної інформації щодо лікування передозування препаратом немає. Під час довготривалих досліджень за участю пацієнтів із хронічною астмою монтелукаст призначали в дозах до 200 мг/добу дорослим пацієнтам протягом 22 тижнів, а при короткочасних дослідженнях – до 900 мг/добу протягом приблизно одного тижня, при цьому клінічно значущі побічні реакції були відсутні.

У процесі постмаркетингового застосування та під час клінічних досліджень надходили повідомлення про гостре передозування препарату, у т.ч. прийом препарату дорослими й дітьми в дозах, що перевищують 1000 мг (приблизно 61 мг/кг, дитина віком 42 місяці). Отримані клінічні і лабораторні дані відповідали профілю безпеки для дорослих пацієнтів і дітей.

У більшості випадків передозування ніяких небажаних явищ не спостерігалося. Найчастіше віздначалися побічні ефекти, що відповідали профілю безпеки препарату та включали біль у животі, сонливість, спрагу, головний біль, блювання та психомоторну гіперактивність.

Невідомо, чи виводиться монтелукаст за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу.

Побічні реакції.

Монтелукаст оцінювався під час клінічних досліджень:

-       таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг – приблизно у 4000 пацієнтів з астмою віком від 15 років;

-       таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг – приблизно у 400 пацієнтів з астмою і сезонним алергічним ринітом віком від 15 років.

У процесі клінічних досліджень про нижчезазначені побічні реакції повідомлялося часто (від ≥ 1/100 до < 1/10) у пацієнтів, які отримували лікування монтелукастом, а також з більшою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Таблиця 1

Під час клінічних досліджень при пролонгованому лікуванні невеликої кількості дорослих пацієнтів упродовж 2 років і дітей віком від 6 до 14 років упродовж 12 місяців профіль безпеки не змінювався.

Постмаркетинговий період

Побічні реакції, про які повідомлялось у постмаркетинговий період, вказано згідно з класами систем органів і з використанням спеціальних термінів у таблиці 2. Частота встановлена за даними відповідних клінічних досліджень.

Таблиця 2

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток, вкритих оболонкою, у блістері. По 2 або 6 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

НОБЕЛ ІЛАЧ САНАЇ ВЕ ТІДЖАРЕТ А.Ш.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, № 299, 81100 м. Дюздже, Туреччина.