ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КЛІВАС^® ДУО

(CLIVAS DUO)

 

Склад:  

діючі речовини: розувастатин, ацетилсаліцилова кислота;

1 капсула по 5 мг/100 мг містить 5,20 мг розувастатину кальцію, що еквівалентно 5,00 мг розувастатину та 100,00 мг кислоти ацетилсаліцилової;

1 капсула по 10 мг/100 мг містить 10,40 мг розувастатину кальцію, що еквівалентно 10,00 мг розувастатину та 100,00 мг кислоти ацетилсаліцилової;

1 капсула по 20 мг/100 мг містить 20,80 мг розувастатину кальцію, що еквівалентно 20,00 мг розувастатину та 100,00 мг кислоти ацетилсаліцилової;

допоміжні речовини:

таблетки розувастатину: лактоза, моногідрат (тип 100); целюлоза мікрокристалічна (тип 102); целюлоза мікрокристалічна (тип 112); магнію оксид важкий; кросповідон (тип А); кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;  оболонка: спирт полівініловий - частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), лецитин, заліза оксид червоний (Е 172), ксантанова камедь, заліза оксид чорний (Е 172);

таблетки кислоти ацетилсаліцилової: целюлоза мікрокристалічна (тип 102), крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота стеаринова (тип 50);

капсула: корпус: желатин, титану діоксид (Е 171); кришечка: желатин, титану діоксид (Е 171), індиготин FD&C Blue 2 (E 132), заліза оксид жовтий (E 172);

чорнило: (для капсул по 10 мг/100 мг та по 20 мг/100 мг): шелак (Е 904), спирт дегідратований, бутиловий спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь (Е 1520), аміаку розчин концентрований (Е 527), заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид (Е 525), вода очищена.

 

Лікарська форма: капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості.

Капсули по 5 мг/100 мг: тверді желатинові капсули розміром № 2, кришечка: непрозора темно-зеленого кольору, корпус: непрозорий білого кольору. Вміст капсули: одна таблетка кислоти ацетилсаліцилової овальної форми, двоопукла, білого або майже білого кольору та одна таблетка розувастатину круглої форми, двоопукла, вкрита оболонкою, коричневого кольору.

Капсули по 10 мг/100 мг: тверді желатинові капсули розміром № 1, кришечка: непрозора світло-зеленого кольору, з чорним написом «RSV 10», корпус: непрозорий білого кольору, з чорним написом «ASA 100». Вміст капсули: одна таблетка кислоти ацетилсаліцилової овальної форми, двоопукла, білого або майже білого кольору та одна таблетка розувастатину круглої форми, двоопукла, вкрита оболонкою, коричневого кольору.

Капсули по 20 мг/100 мг: тверді желатинові капсули розміром № 0, кришечка: непрозора зеленого кольору, з чорним написом «RSV 20», корпус: непрозорий білого кольору, з чорним написом «ASA 100». Вміст капсули: одна таблетка кислоти ацетилсаліцилової овальної форми, двоопукла, білого або майже білого кольору та дві таблетки розувастатину круглої форми, двоопуклі, вкриті оболонкою коричневого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Ліпідомодифікуючі засоби. Ліпідомодифікуючі засоби, комбінації. Ліпідомодифікуючі засоби в комбінації з іншими лікарськими засобами. Розувастатин та ацетилсаліцилова кислота.

Код АТХ C10BX05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Розувастатин

Механізм дії

Розувастатин − це селективний та конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що обмежує швидкість реакції перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил коферменту А на мевалонат – попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином, зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину, ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ. Він також зменшує рівні апоВ,  ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (таблиця 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.

Таблиця 1

Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією типу IIa та IІb

(відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з вихідним рівнем)

Доза	N	ХС-ЛПНЩ	Загальний ХС	ХС-ЛПВЩ	ТГ	ХС-неЛПВЩ	апоВ	апоA-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

 

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування лікарського засобу, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Клінічна ефективність та безпека

Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також пацієнтів особливих груп, таких як хворі на цукровий діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.

За об’єднаними даними досліджень фази ІІІ розувастатин ефективно знижував рівні холестерину у більшості пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л) до цільових значень, встановлених визнаним керівництвом Європейського товариства атеросклерозу (EAS; 1998); приблизно у 80 % пацієнтів, які приймали розувастатин у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У великому дослідженні 435 пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози. Сприятливий вплив лікарського засобу на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів відзначали при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знизився на 53 %. У 33 % пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз відповідь на застосування розувастатину у дозах 20–40 мг вивчалася у 42 пацієнтів (включаючи 8 дітей) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22 %.

У клінічних дослідженнях за участю обмеженої кількості пацієнтів спостерігався адитивний ефект щодо зниження рівня тригліцеридів при застосуванні розувастатину у комбінації з фенофібратом та щодо підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ при застосуванні розувастатину у комбінації з ніацином (див. розділ «Особливості застосування»).

У багатоцентровому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (METEOR) 984 пацієнти віком 45–70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою < 10 % протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медія сонної артерії (ТКІМСА)) були рандомізовані до двох груп та приймали один раз на добу або 40 мг розувастатину, або плацебо протягом 2 років. Порівняно із плацебо розувастатин значно сповільнював прогресування максимальної ТКІМСА  у 12  точках сонної артерії на  -0,0145 мм/рік [95 %  довірчий  інтервал  -0,0196,  -0,0093;  p < 0,0001].  Зміна  порівняно  з  вихідним  рівнем  становила  -0,0014 мм/рік   (-0,12 %/рік (статистично незначуща)) у групі розувастатину порівняно із прогресуванням +0,0131 мм/рік (1,12 %/рік (p < 0,0001)) у групі плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику серцево-судинних подій продемонстровано не було. До дослідження METEOR були залучені пацієнти із низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є представниками цільової популяції застосування розувастатину у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В інтервенційному дослідженні розувастатину з метою обґрунтування застосування статинів як засобів первинної профілактики (JUPITER) вплив розувастатину на частоту значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань оцінювали  у 17 802 чоловіків (≥ 50 років) та жінок (≥ 60 років).

Учасники дослідження були випадковим чином розподілені до груп плацебо (n = 8901) або розувастатину в дозі 20 мг один раз на добу (n = 8901) і за ними спостерігали в середньому протягом 2 років.

Концентрації холестерину-ЛПНЩ зменшились на 45 % (p < 0,001) у групі розувастатину порівняно з групою плацебо.

У ретроспективному аналізі даних, отриманих у пацієнтів з високим ризиком, із вихідним значенням > 20 % за Фрамінгемською шкалою (1558 учасників), спостерігалося значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р = 0,028), у групі застосування розувастатину порівняно з плацебо. Абсолютне зниження ризику подій становило 8,8 випадку на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності залишався незміненим у пацієнтів з  високим ризиком (р = 0,193). У ретроспективному аналізі даних, отриманих у пацієнтів з високим ризиком (9302 учасники загалом) із вихідним значенням ≥ 5 % за шкалою SCORE (екстрапольовано з метою включення даних учасників віком понад 65 років), спостерігалося значуще зниження частоти подій комбінованої кінцевої точки, що охоплювала смерть від серцево-судинних подій, інсульт та інфаркт міокарда (р = 0,0003), у групі застосування  розувастатину порівняно з плацебо. Зниження абсолютного ризику, вираженого за частотою подій, становило 5,1 випадку на 1000 пацієнто-років. Показник загальної смертності у пацієнтів з високим ризиком залишався незміненим (р = 0,076).

У дослідженні JUPITER 6,6 % учасників групи прийому розувастатину та 6,2 % учасників групи плацебо припинили застосування досліджуваного лікарського засобу  через небажані явища. Найбільш частими небажаними явищами, що призводили до припинення лікування, були міалгія (0,3 % у групі розувастатину, 0,2 % − плацебо), абдомінальний біль (0,03 % у групі розувастатину, 0,02 % − плацебо) та висип (0,02 % у групі розувастатину, 0,03 % − плацебо). Найбільш частими небажаними явищами, що спостерігалися у групі розувастатину із частотою, більшою або рівною відзначеній у групі плацебо, були інфекції сечових шляхів (8,7 % у групі розувастатину, 8,6 % − плацебо), назофарингіт (7,6 % у групі розувастатину, 7,2 % − плацебо), біль у спині (7,6 % у групі розувастатину, 6,9 % − плацебо) та міалгія (7,6 % у групі розувастатину, 6,6 % − плацебо).

Діти

У подвійно сліпому, рандомізованому, багатоцентровому, плацебо-контрольованому 12-тижневому дослідженні (n = 176, 97 учасників чоловічої та 79 − жіночої статі) із подальшим 40-тижневим періодом (n = 173, 96 учасників чоловічої та 77 − жіночої статі) відкритого титрування дози розувастатину пацієнти віком 10–17 років (II–IV стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 або 20 мг/добу або плацебо, після чого всі учасники щодня приймали розувастатин протягом 40 тижнів. На початку дослідження приблизно 30 % пацієнтів були віком 10–13 років та приблизно 17 %, 18 %, 40 % та 25 % із них знаходились на ІІ, ІІІ, IV та V стадії розвитку за Таннером відповідно.

Рівень ХС-ЛПНЩ зменшився на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно у групах прийому розувастатину в дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7 % у групі плацебо.

Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг один раз на добу) у 70 зі 173 пацієнтів (40,5 %) вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л.

Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Це дослідження (n = 176) неприйнятне для порівняння рідких небажаних явищ.

Розувастатин також вивчали у 2-річному відкритому дослідженні із цільовою титрацією дози у 198 дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці від 6 до 17 років (88 учасників чоловічої статі та 110 – жіночої статі, стадія розвитку за Таннером < II–V). Початкова доза для всіх пацієнтів становила 5 мг розувастатину один раз на добу. Пацієнтам віком від 6 до 9 років (n = 64) дозу титрували до максимальної дози 10 мг один раз на добу, а пацієнтам віком від 10 до 17 років (n = 134) – до максимальної дози 20 мг один раз на добу.

Після 24 місяців лікування розувастатином середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило -43 % (вихідний рівень: 236 мг/дл, місяць 24: 133 мг/дл). Для кожної вікової групи середнє зниження від вихідного значення ХС-ЛПНЩ, визначене за методом найменших квадратів, становило -43 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл), -45 % (вихідний рівень: 234 мг/дл, місяць 24: 124 мг/дл) та -35 % (вихідний рівень: 241 мг/дл, місяць 24: 153 мг/дл) у вікових групах від 6 до < 10, від 10 до < 14 і від 14 до < 18 років відповідно.

Результатом застосування розувастатину у дозах 5 мг, 10 мг і 20 мг також були статистично значущі середні зміни у порівнянні з вихідними показниками таких вторинних змінних величин ліпідів і ліпопротеїнів: ХС-ЛПВЩ, загальний ХС, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ТГ/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ, апоВ, апоВ/апоА-1. Кожна з цих змін демонструвала поліпшення ліпідних реакцій і зберігалася протягом 2 років.

Після 24 місяців лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Особливості застосування»).

У рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо-контрольованому, багатоцентровому, перехресному дослідженні вивчали розувастатин у дозі 20 мг один раз на добу у порівнянні з плацебо за участю 14 дітей та підлітків (віком від 6 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Дослідження включало активну 4-тижневу підготовчу фазу з дотриманням дієти, під час якої пацієнтів лікували розувастатином у дозі 10 мг, перехресну фазу, що складалася з 6-тижневого періоду лікування розувастатином в дозі 20 мг із попереднім або подальшим 6-тижневим лікуванням плацебо, та 12-тижневу підтримуючу фазу, протягом якої всі пацієнти отримували 20 мг розувастатину. Пацієнти, які перебували на терапії езетимібом або аферезом, продовжували отримувати це лікування протягом усього дослідження.

Статистично значуще (p = 0,005) зниження рівня ХС-ЛПНЩ (22,3 %; 85,4 мг/дл, або 2,2 ммоль/л) спостерігали через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Спостерігалося статистично значуще зниження загального ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВЩ (22,9 %, р = 0,003) і апоВ (17,1 %, р = 0,024). Також спостерігалося зниження рівнів ТГ, ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І після 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг у порівнянні з плацебо. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ через 6 тижнів лікування розувастатином у дозі 20 мг з наступними 6 тижнями лікування плацебо зберігалося протягом 12 тижнів безперервної терапії. У одного пацієнта спостерігалося подальше зниження рівня ХС-ЛПНЩ (8,0 %), загального ХС (6,7 %) і ХС-неЛПВЩ (7,4 %) після 6 тижнів лікування з титруванням дози до 40 мг.

Під час продовження відкритого лікування розувастатином у дозі 20 мг у 9 з цих пацієнтів до 90 тижнів зниження рівня ХС-ЛПНЩ зберігалося в межах від -12,1 % до -21,3 %.

У відкритому дослідженні посиленого титрування доз у 7 оцінюваних дітей і підлітків (у віці від 8 до 17 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією (див. вище) відсоток зниження рівня ХС-ЛПНЩ (21,0 %), загального ХС (19,2 %) та ХС-неЛПВЩ (21,0 %) від вихідного рівня після 6 тижнів лікування розувастатином в дозі 20 мг відповідав тому, що спостерігався у вищезгаданому дослідженні у дітей та підлітків з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень застосування розувастатину у всіх підгрупах дітей з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, первинною комбінованою (змішаною) дисліпідемією та для профілактики порушень з боку серцево-судинної системи (див. розділ «Спосіб застосування та дози» для отримання інформації щодо застосування дітям).

Ацетилсаліцилова кислота

Механізм дії. Антитромботичний ефект ацетилсаліцилової кислоти обумовлений блокуванням синтезу тромбоксану А₂ у тромбоцитах. Оскільки абсорбуються навіть невеликі дози ацетилсаліцилової кислоти (АСК), усі циркулюючі тромбоцити на шляху від шлунково-кишкового тракту до печінки необоротно пригнічуються у передпечінкових мезентеліальних кров’яних судинах. Водночас концентрації АСК під час постгепатичної циркуляції лише незначно пригнічують циклооксигеназу ендотелію (що відповідає за синтез простацикліну), оскільки вона відновлюється швидше. Функція тромбоцитів, що відповідає за гемостаз, значно не змінюється.

Клінічна ефективність.

Первинна профілактика. У метааналізі Американської робочої групи з профілактичних заходів (Ann Int Med 2002;136:161–172) на основі 5 проспективних клінічних досліджень було продемонстровано, що ризик інфаркту міокарда (відношення ризиків 0,72 (95 % довірчий інтервал: 0,60–0,87)) знижується при профілактичному лікуванні ацетилсаліциловою кислотою у дозі 75–125 мг протягом 5–7 років у пацієнтів без попередніх серцево-судинних явищ, але з різними факторами ризику (вік > 50 років, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, паління, гіперхолестеринемія, сімейний анамнез). Це було продемонстровано лише для випадків серцево-судинних подій без летального наслідку; переваги щодо розвитку інсульту та загальної смертності не спостерігалися. Ризик розвитку тяжких шлунково-кишкових кровотеч у порівнянні з контролем становив 0,8 % проти 0,48 %, ризик внутрішньочерепних кровотеч – 0,22 % проти 0,17 %. Ризик кровотеч був вищим у пацієнтів віком від 70 років.

Профілактику слід проводити лише після встановлення задовільного контролю артеріального тиску та у комбінації з іншими терапевтичними заходами (дієта, лікування цукрового діабету та корекція ліпідного обміну, припинення паління). Ризик можна оцінити за шкалами Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology) (European Heart Journal, 1998,19:1434-1503).

Вторинна профілактика. У метааналізі, проведеному Antithrombotic trialists collaboration (BMJ 2002; 324: 71–85), вплив ацетилсаліцилової кислоти та плацебо порівнювався у 287 дослідженнях за участю 135000 пацієнтів із високим ризиком, додаткове порівняння різних інгібіторів агрегації тромбоцитів проводилося за участю 77000 пацієнтів. Пацієнти із високим ризиком визначались як пацієнти із серцево-судинними подіями в гострій фазі або серцево-судинними подіями в анамнезі (інфаркт міокарда, транзиторна ішемічна атака (ТІА), нестабільна стенокардія, артеріальне оклюзивне захворювання, стан після хірургічного втручання, такого як аортокоронарне шунтування, черезшкірна транслюмінальна катетерна ангіопластика, периферична ангіопластика та артеріовенозний шунт у пацієнтів на діалізі).

Спостерігалося зниження ризику серйозних серцево-судинних явищ (відносне зниження на 25 %; p < 0,0001) та смертності в результаті серцево-судинних подій. Абсолютна користь переважала ризики виникнення екстракраніальної кровотечі у пацієнтів усіх категорій високого ризику.

Пацієнти дитячого віку

Європейське агентство лікарських засобів відкликало зобов’язання надати результати досліджень застосування комбінації розувастатин / ацетилсаліцилова кислота у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку за затвердженим показанням (щодо застосування дітям див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Розувастатин

Всмоктування. Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл. Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу  ХС ЛПНЩ. Об’єм  розподілу розувастатину становить  приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм. Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення. Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом абсорбована та неабсорбована діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення із плазми становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення плазмового кліренсу лікарського засобу становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації — 21,7 %). Печінкове захоплення розувастатину, як і інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль в печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність/нелінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать. Вік та стать не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Експозиція розувастатину у дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною або нижчою, ніж у дорослих пацієнтів з дисліпідемією (див. розділ «Діти»).

Раса. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення AUC та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; у індійців медіанні значення AUC та C_max  підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок. У дослідженні у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту у осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази вищими, а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки. У дослідженні хворих із різними ступенями порушення печінкових функцій ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда — П’ю. Однак у двох пацієнтів, які набрали 8 та 9 за шкалою Чайлда — П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда — П’ю, відсутній.

Генетичні поліморфізми. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включно з розувастатином, залучає білки-транспортери OATP1B1 та BCRP. Пацієнти з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) піддаються ризику підвищення експозиції розувастатину. Окремі поліморфізми SLCO1B1 с.521CC і ABCG2 с.421AA асоціюються з більш високою експозицією (AUC) розувастатину порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2 c.421CC. Це специфічне генотипування зазвичай не використовується в клінічній практиці, але пацієнтам, у яких виявлені ці типи поліморфізму, рекомендується менша добова доза розувастатину.

Діти

Два дослідження фармакокінетики розувастатину (в лікарській формі таблеток) у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років або від 6 до 17 років (загалом 214 пацієнтів) показали, що експозиція лікарського засобу в дітей нижча або подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину була передбачуваною відповідно до дози та тривалості прийому протягом більш ніж 2 років спостережень.

Ацетилсаліцилова кислота

Всмоктування. Після перорального прийому ацетилсаліцилова кислота (АСК) швидко всмоктується у проксимальному відділі тонкого кишечнику. Під час та після абсорбції вона перетворюється на основний активний метаболіт – кислоту саліцилову.  Максимальна концентрація в плазмі досягається через 0,5–2 години. Проте значна частина дози гідролізується в стінці кишечнику в процесі всмоктування.

Після перорального прийому абсорбція АСК зазвичай є швидкою і повною. Їжа зменшує швидкість, але не ступінь всмоктування ацетилсаліцилової кислоти.

Розподіл. Саліцилова кислота зв’язується з білками плазми крові на 60–90 %. Біодоступність саліцилатів становить від 80 до 100 %. Об’єм розподілу АСК становить приблизно 0,20 л/кг маси тіла. Рівень зв’язування першого продукту перетворення АСК, протизапальної саліцилової кислоти, з білками плазми, перш за все з альбуміном, становить 90 %.

Саліцилова кислота повільно проникає до синовіальної оболонки та синовіальної рідини. Вона проникає через плаценту і потрапляє у грудне молоко.

Метаболізм. АСК перетворюється переважно на саліцилову кислоту шляхом гідролізу. Період напіввиведення АСК короткий і становить приблизно 15–20 хвилин.

Потім саліцилова кислота перетворюється на кон’югати гліцинової кислоти і глюкуронової кислоти та слідові залишки гентизинової кислоти. У вищих терапевтичних дозах здатність саліцилової кислоти до перетворення вичерпується, а фармакокінетика має нелінійний характер. Це призводить до подовження видимого періоду напіввиведення саліцилової кислоти з кількох годин до приблизно 24 годин.

Біотрансформація саліцилової кислоти відбувається переважно у печінці. Метаболіти саліцилової кислоти формуються шляхом зв’язування саліцилової кислоти з гліцином та у подальшому шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою або сірчаною кислотою. Невелика частина оксидується до гентизинової кислоти та перетворюється на гентизинсечову кислоту.  

Виведення.

Виведення майже повністю відбувається нирками у формі саліцилової кислоти (близько 10 %), саліцилсечової кислоти (близько 75 %) та кон’югатів саліцилсечової кислоти (близько 10 %). Період напіввиведення коливається від 2–3 годин після застосування низьких доз до 12 годин після застосування аналгезуючих доз.

 

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Клівас^® Дуо призначений для вторинної профілактики серцево-судинних захворювань як замісна терапія у дорослих пацієнтів, стан яких належним чином контролюється при одночасному застосуванні монокомпонентів лікарського засобу у еквівалентних терапевтичних дозах.

 

Протипоказання.

Щодо застосування розувастатину:

–           підвищена чутливість до розувастатину або будь-якої із допоміжних речовин лікарського засобу;

-          захворювання печінки в активній фазі, в тому числі зі стійким підвищенням рівнів сироваткових трансаміназ невідомої етіології або будь-яким підвищенням рівнів трансаміназ у сироватці крові щонайменше втричі від верхньої межі норми (ВМН);

-          тяжка форма порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

-          міопатія;

-          супутня терапія циклоспорином;

-          одночасне застосування комбінації софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Щодо застосування ацетилсаліцилової кислоти:

-          гіперчутливість до нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ);

-          бронхоспазм, кропив’янка або алергічні симптоми в анамнезі після прийому ацетилсаліцилової кислоти або інших нестероїдних протизапальних засобів;

-            активна або повторна виразка шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі та/або шлунково-кишкові кровотечі чи інші види кровотеч. Запальні захворювання шлунково-кишкового тракту (такі як хвороба Крона, виразковий коліт);

-            геморагічний діатез;

-            печінкова недостатність тяжкого ступеня (цироз печінки і асцит);

-            ниркова недостатність тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

-          серцева недостатність тяжкого ступеня (клас ІІІ–IV за функціональною класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів хронічної серцевої недостатності);комбінація з метотрексатом, що застосовується у дозах ≥ 15 мг/тиждень (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-          лікування післяопераційного болю після процедури коронарного шунтування (з використанням апарату «серце-легені»).

Щодо застосування лікарського засобу Клівас^® Дуо:

-          період вагітності та годування груддю. Протипоказано застосовувати жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції;

-                        гіперчутливість до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії з розувастатином

Вплив супутніх лікарських засобів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі для печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину в плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», таблицю 2).

Циклоспорин

У період супутнього застосування розувастатину і циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину і комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру / 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. Одночасне застосування розувастатину і деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину, з огляду на очікуване зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування розувастатину і гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Зважаючи на дані спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (≥ 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, ймовірно за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг і езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2).  Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином і езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні лікарські засоби

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину в плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину й еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C_max — на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Тикагрелор

Тикагрелор може впливати на ниркову екскрецію розувастатину, збільшуючи ризик його накопичення. Хоча точний механізм невідомий, у деяких випадках одночасне застосування тикагрелору та розувастатину призводило до зниження функції нирок, підвищення рівня креатинфосфокінази та до рабдоміолізу.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином і флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (див. також таблицю 2)

При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу розувастатину потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція лікарського засобу (AUC) зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг один раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із лікарським засобом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір — 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

Якщо лікарський засіб збільшує AUC розувастатину менш ніж у 2 рази, початкову дозу зменшувати не потрібно, але слід дотримуватися обережності при збільшенні дози розувастатину понад 20 мг.

 

Таблиця 2

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; у порядку зменшення величини) за опублікованими даними клінічних досліджень

Збільшення AUC розувастатину в 2 рази або більше
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревір (100 мг) один раз на добу протягом 15 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 7,4 раза
Циклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 днів	↑ 7,1 раза
Даролутамід 600 мг двічі на добу, 5 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 5,2 раза
Регорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 3,8 раза
Атазанавір 300 мг / ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 3,1 раза
Велпатасвір 100 мг один раз на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 2,7 раза
Омбітасвір 25 мг / паритапревір 150 мг / ритонавір 100 мг один раз на добу / дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 2,6 раза
Терифлуномід	Дані відсутні	↑ 2,5 раза
Гразопревір 200 мг / елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 2,3 раза
Глекапревір 400 мг / пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів	5 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,2 раза
Лопінавір 400 мг / ритонавір 100 мг  двічі на добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,1 раза
Капматиніб 400 мг двічі на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 2,1 раза
Клопідогрель 300 мг, потім 75 мг через 24 години	20 мг, одноразова доза	↑ 2 рази
Фостаматиніб 100 мг двічі на добу	20 мг, одноразова доза	↑ 2,0 раза
Фебуксостат 120 мг один раз на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 1,9 раза
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↑  1,9 раза
Збільшення AUC розувастатину менше ніж у 2 рази
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Елтромбопак 75 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑  1,6 раза
Дарунавір 600 мг / ритонавір 100 мг  двічі  на добу, 7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 1,5 раза
Типранавір 500 мг / ритонавір 200 мг двічі на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг двічі на добу	Дані відсутні	↑  1,4 раза
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза **
Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	10 мг один раз на добу, 14 днів	↑ 1,2 раза **
Зниження AUC розувастатину
Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↓ 20 %
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, одноразова доза	↓ 47 %
* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між показниками при застосуванні розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо. Збільшення позначено значком ↑, зменшення ↓ . ** Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці 1 подано найбільш значуще співвідношення.

 

Лікарські засоби/комбінації, які не мали клінічно значущого впливу на співвідношення AUC розувастатину при одночасному застосуванні: алеглітазар 0,3 мг 7 днів; фенофібрат 67 мг 7 днів 3 рази на добу; флуконазол 200 мг 11 днів 1 раз на добу; фозампренавір 700 мг / ритонавір 100 мг 8 днів 2 рази на добу; кетоконазол 200 мг 7 днів 2 рази на добу; рифампін 450 мг 7 днів 1 раз на добу; силімарин 140 мг 5 днів 3 рази на добу.

Вплив розувастатину на лікарські засоби при одночасному застосуванні

Антагоністи вітаміну К

Як і в разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може знизити МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви / гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину і пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення рівнів в плазмі крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики лікарських засобів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин і ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

Дигоксин

За даними спеціальних досліджень клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводилися. Ризик міопатії, у т. ч. з рабдоміолізом, може бути збільшений внаслідок супутнього застосування системної фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний або фармакокінетичний, або і те й інше) поки не з’ясований. Повідомлялося про рабдоміоліз (зокрема деякі смертельні випадки) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію.

Пацієнтам, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування розувастатином слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Також див. розділ «Особливості застосування».

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Взаємодії з ацетилсаліциловою кислотою

Протипоказані комбінації

У разі застосування з метотрексатом в дозах 15 мг/тиждень і більше підвищується гематологічна токсичність метотрексату (внаслідок зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами і витіснення саліцилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами плазми) (див. розділ «Протипоказання»).

Комбінації, що потрібно застосовувати з обережністю.

-        У разі одночасного застосування з АСК відбувається підвищення рівнів фенітоїну і вальпроату у плазмі крові. При одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою АСК витісняє її зі зв’язку з протеїнами плазми, знижуючи метаболізм останньої. Внаслідок цього плазмові рівні вальпроату підвищуються, що збільшує частоту розвитку побічних реакцій з появою ознак інтоксикації, таких як тремор, ністагм, атаксія та зміни особистості.

-        Можуть розвинутися фармакодинамічні взаємодії між селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну й АСК, що підвищує ризик розвитку кровотечі внаслідок синергічного впливу.

-        У разі одночасного застосування з АСК відбувається підвищення концентрації в плазмі дигоксину внаслідок зниження ниркової екскреції.

-        У разі одночасного застосування з АСК антидіабетичних засобів (наприклад інсулін, сульфонілсечовина) можливе зниження рівня цукру в крові.

-        Зниження дії урикозуричних засобів (наприклад пробенециду, сульфінпіразону).

-        Діуретичні засоби у комбінації з високими дозами АСК: зниження дії діуретичних засобів.

-        Метотрексат у дозах менше 15 мг/тиждень: підвищується токсичність метотрексату (внаслідок зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами і витіснення саліцилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами плазми).

-        Одночасне застосування з НПЗЗ, такими як ібупрофен або напроксен, може послаблювати необоротне інгібування тромбоцитів ацетилсаліциловою кислотою. Клінічна значущість цієї взаємодії невідома. Лікування ібупрофеном або напроксеном пацієнтів з ризиком кардіоваскулярних захворювань може обмежувати кардіопротекторну дію АСК (див. розділ «Особливості застосування»).

-        Метамізол може зменшувати дію ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів при одночасному їх прийомі. Тому метамізол слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають низьку дозу ацетилсаліцилової кислоти для кардіопротекції.

-        Алкоголь: підвищення ризику шлунково-кишкових виразок та кровотеч, пролонгація часу кровотечі.

-        Антигіпертензивні засоби (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та β-блокатори): у разі одночасного застосування лікарського засобу Клівас^® Дуо і зазначених лікарських засобів рекомендується ретельно контролювати артеріальний тиск у пацієнта та коригувати дозу за необхідності.

-        Посилення дії антикоагулянтів/ тромболітичних засобів, барбітуратів, літію, сульфонамідів та трийодтироніну.

-        Подовження періоду напіввиведення з плазми крові пеніциліну.

-        Посилення дії усіх нестероїдних протиревматичних засобів та побічних реакцій на їх застосування.

-        Системні глюкокортикостероїди: підвищення ризику шлунково-кишкових виразок та кровотеч. Зниження рівня саліцилатів у крові під час терапії кортикостероїдами, ризик передозування саліцилатами після припинення терапії глюкокортикостероїдами.

-        Третій триместр вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Особливості застосування.

Розувастатин

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають лікарський засіб у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру

Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Дуже рідко випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговий період була вищою при дозі 40 мг.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати   інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН), протягом 5–7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж в 5 разів перевищує ВМН, застосування лікарського засобу  починати не слід.

Перед початком лікування

Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– порушення функції нирок;

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– вік > 70 років;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів лікарського засобу  у плазмі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Фармакокінетика»);

– супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН), лікування починати не слід.

В період лікування

Пацієнтів слід попросити негайно повідомляти про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування лікарського засобу  слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію розувастатином або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротичної міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

Повідомлялося, що у деяких випадках статини викликають або загострюють попередньо наявну міастенію гравіс або очну міастенію (див. розділ «Побічні реакції»). У разі загострення симптомів зазначених вище захворювань застосування лікарського засобу Клівас^® Дуо слід припинити. Повідомлялося про рецидиви при першому або повторному застосуванні того самого або іншого статину.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні лікарські засоби. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими лікарськими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому застосовувати розувастатин у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Розувастатин не слід застосовувати сумісно з системними лікарськими засобами фузидової кислоти або протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких застосування системної фузидової кислоти вважається життєво необхідним, лікування статинами слід припинити на весь термін лікування фузидовою кислотою. Повідомлялося про рабдоміоліз (в тому числі декілька смертельних випадків) у пацієнтів, які отримували комбінацію фузидової кислоти і статинів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід порадити негайно звернутися по медичну допомогу, якщо вони відчувають будь-які симптоми м’язової слабкості, болю або болючої чутливості. Терапію статинами можна повторно поновити через сім днів після застосування останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібна пролонгована системна дія фузидової кислоти, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину і фузидової кислоти повинна розглядатися в кожному конкретному випадку. Таке одночасне застосування потребує ретельного медичного нагляду.

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, велике хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Тяжкі шкірні побічні реакції

При застосуванні розувастатину повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, включаючи синдром Стівенса – Джонсона (ССД) та реакцію на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які могли бути небезпечними для життя або летальними (див. розділ «Побічні реакції»). У разі призначення лікарського засобу потрібно поінформувати пацієнтів про ознаки та симптоми тяжкий шкірних реакцій і здійснювати ретельний нагляд за станом пацієнтів під час лікування. Якщо виникають ознаки й симптоми, що вказують на шкірну реакцію, потрібно негайно припинити застосування розувастатину та розглянути альтернативне лікування.

Якщо у пацієнта розвинулася серйозна реакція, така як ССД або DRESS, у зв’язку із застосуванням розувастатину, такому пацієнту лікування відновлювати не можна. 

Вплив на печінку

Які і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у післяреєстраційний період була більшою при застосуванні дози розувастатину 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку провести лікування основної хвороби, перш ніж починати терапію розувастатином.

Расова належність

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» і «Фармакокінетика»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася у осіб, які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у поєднанні із ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування лікарського засобу з деякими інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель і загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини, як клас, підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку цукрового діабету в майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування цукрового діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6–6,9 ммоль/л, індекс маси тіла [ІМТ] > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з чинними рекомендаціями.

У дослідженні JUPITER зареєстрована загальна частота цукрового діабету становила 2,8 % у групі прийому розувастатину та 2,3 % — у групі плацебо, переважно у пацієнтів із рівнем глюкози натще від 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Ацетилсаліцилова кислота

Слід бути обережними разі застосування пацієнтам з бронхіальною астмою або з гіперчутливістю до аналгетичних, протизапальних, протиревматичних засобів, оскільки ацетилсаліцилова кислота може обумовлювати розвиток бронхоспазму або нападу бронхіальної астми чи інших реакцій підвищеної чутливості, а також пацієнтам з алергією на інші речовини. Також необхідно ретельно стежити за станом здоров’я пацієнтів із алергічними реакціями (наприклад, висип, свербіж або кропив’янка), астмою, полінозом, поліпозом носа або хронічними респіраторними захворюваннями в анамнезі.

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, шлунково-кишковими виразками в анамнезі, а також хронічною чи рецидивною виразковою хворобою або шлунково-кишковими кровотечами в анамнезі; за наявності симптомів хронічної шлункової чи дуоденальної диспепсії або їх рецидиву; при одночасному застосуванні лікарських засобів, що збільшують ризик розвитку виразок (такі як пероральні кортикостероїди, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та деферазирокс), слід уникати застосування АСК (що може спричинити подразнення слизової оболонки шлунка та кровотечу).

Пацієнти повинні повідомляти лікаря про будь-які незвичні симптоми кровотечі. Якщо виникають шлунково-кишкові кровотечі або виразки, лікування слід відмінити.

Пацієнти літнього віку у групі ризику несприятливих ефектів НПЗЗ, включаючи АСК, особливо таких, як шлунково-кишкові кровотечі та перфорація, що можуть мати летальні наслідки. Якщо потрібна тривала терапія, пацієнтів слід регулярно оглядати.

Слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеною функцією печінки (протипоказання при важкій формі), оскільки АСК в основному метаболізується печінкою. Тести щодо визначення функції печінки слід регулярно проводити у пацієнтів з легкою або середньою печінковою недостатністю.

У разі порушення у пацієнта функції нирок або порушення кровообігу (наприклад: патологія судин нирки, застійна серцева недостатність, гіповолемія, великі операції, сепсис або значні крововтрати) потрібна обережність при лікуванні, оскільки АСК також збільшує ризик порушення функції нирок та гострої ниркової недостатності.

При хірургічних операціях (у тому числі стоматологічних) застосування лікарських засобів, які містять АСК, підвищує ймовірність появи/посилення кровотечі, що зумовлено пригніченням агрегації тромбоцитів.

Застосування ацетилсаліцилової кислоти дітям та підліткам з лихоманкою та/або вірусними захворюваннями можливе лише за призначенням лікаря як терапії другої лінії (через ризик розвитку синдрому Рея, загрозливої для життя енцефалопатії, головними симптомами якої є тяжке блювання, втрата свідомості, печінкова дисфункція).

При деяких вірусних захворюваннях, особливо при грипі А, грипі В і вітряній віспі, існує ризик розвитку синдрому Рея, який є дуже рідкісною, але небезпечною для життя хворобою, що потребує невідкладного медичного втручання. Ризик може бути підвищеним, якщо ацетилсаліцилова кислота застосовується як супутній лікарський засіб, проте причинно-наслідковий зв’язок у цьому випадку не доведений. Якщо вказані стани супроводжуються постійним блюванням, це може бути проявом синдрому Рея.

У хворих з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази АСК може спричиняти гемоліз еритроцитів або гемолітичну анемію. До факторів збільшення ризику гемолізу належать: високі дози лікарського засобу, гарячка і гострий інфекційний процес.

Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю при одночасному  застосуванні антикоагулянтів. Також з обережністю застосовувати при    виразках шлунково-кишкового тракту, включаючи хронічні та рекурентні виразкові хвороби або шлунково-кишкові кровотечі в анамнезі, при порушеннях функції печінки, симптомах хронічної шлункової або дуоденальної диспепсії або їх рецидиві.

Виразки шлунково-кишкового тракту, кровотеча або перфорація можуть виникнути в будь-який час, у тому числі без попереджувальних симптомів або ознак в анамнезі, під час лікування ЦОГ-2-селективними або неселективними нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ). Щоб зменшити цей ризик, слід застосовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду терапії.

Для деяких селективних інгібіторів ЦОГ-2 плацебо-контрольовані дослідження виявили підвищений ризик тромботичних серцево- та цереброваскулярних ускладнень. Наразі невідомо, чи цей ризик прямо корелює із селективністю ЦОГ-1/ЦОГ-2 відповідного НПЗЗ. Оскільки порівнянних даних клінічних досліджень ацетилсаліцилової кислоти при її застосуванні в максимальних дозах та як довгострокової терапії наразі немає, не можна виключати такого ж підвищеного ризику. До отримання відповідних даних ацетилсаліцилову кислоту можна застосовувати лише після ретельної оцінки користі/ризику при клінічно підтвердженій ішемічній хворобі серця, цереброваскулярних захворюваннях, оклюзійних захворюваннях периферичних артерій або наявності у пацієнтів значних факторів ризику (таких як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння). У таких випадках також слід застосовувати найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшого можливого періоду терапії.

Вплив НПЗЗ на нирки проявляється, зокрема, затримкою рідини з набряками та/або гіпертензією. Пацієнтам із серцевою дисфункцією та іншими станами, які сприяють затримці рідини, ацетилсаліцилову кислоту слід застосовувати з обережністю.

Обережність також необхідна щодо пацієнтів, які одночасно отримують діуретики або інгібітори АПФ, і тих, хто має підвищений ризик гіповолемії.

При супутньому застосуванні НПЗЗ, таких як ібупрофен або напроксен, потрібна обережність, оскільки НПЗЗ можуть зменшити інгібіторний вплив АСК на агрегацію тромбоцитів. У разі застосування лікарського засобу перед початком прийому НПЗЗ як знеболювального засобу пацієнт повинен проконсультуватися з лікарем (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У низьких дозах АСК може знижувати виведення сечової кислоти. Це може призвести до нападу подагри у схильних до неї пацієнтів.

Непереносимість лактози

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лікарський засіб Клівас^® Дуо протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Вагітність.

Розувастатин.

При застосуванні розувастатину жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування лікарського засобу в період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє в період застосування цього лікарського засобу, лікування слід негайно припинити.

Ацетилсаліцилова кислота.

Пригнічення синтезу простагландинів може негативно вплинути на вагітність та/або ембріональний/внутрішньоутробний розвиток. Наявні дані епідеміологічних досліджень вказують на ризик викидня та мальформацій серця і гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на початку вагітності. Ризик підвищується залежно від збільшення дози та тривалості терапії.

Наявні епідеміологічні дані не підтверджують зв’язку між застосуванням ацетилсаліцилової кислоти та підвищеним ризиком викидня. Наявні епідеміологічні дані щодо викидня не є послідовними, проте підвищений ризик гастрошизису не може бути виключений при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти. Результати проспективного дослідження впливу лікарського засобу на ранніх термінах вагітності (1–4-й місяці) за участю приблизно 14 800 пар жінка-дитина не вказують на будь-який зв’язок із підвищеним ризиком розвитку мальформацій.

Під час першого і другого триместрів вагітності лікарські засоби, що містять ацетилсаліцилову кислоту, не слід призначати без чіткої клінічної необхідності. Для жінок, які ймовірно можуть бути вагітними, та для вагітних у першому і другому триместрах доза лікарських засобів, які містять ацетилсаліцилову кислоту, повинна бути якомога нижчою, а тривалість лікування – якомога коротшою.

Дослідження на тваринах показали, що застосування інгібіторів простагландинів призводить до підвищення пре- та постімплантаційних втрат та загибелі ембріона/плода. Крім того, підвищена частота тяжких вад розвитку, включаючи серцево-судинні вади, спостерігалася у тварин, які отримували інгібітори простагландинів під час органогенезу.

Згідно з попереднім досвідом, ризик є низьким при застосуванні лікарського засобу у терапевтичних дозах. Необхідно розглянути можливість проведення пренатального моніторингу для виявлення звуження артеріальної протоки після прийому ацетилсаліцилової кислоти, починаючи з 20 тижня вагітності. У разі виникнення  звуження артеріальної протоки необхідно припинити терапію ацетилсаліциловою кислотою.

Під час третього триместру вагітності всі інгібітори синтезу простагландинів можуть:

·         впливати на плід таким чином:

-        серцево-легенева токсичність (із передчасним закриттям артеріальної протоки і легеневою гіпертензією);

-        порушення функції нирок з можливим подальшим розвитком ниркової недостатності з олігогідрамніоном;

·         впливати на жінку і плід таким чином:

-        подовження часу кровотечі, антиагрегаційний вплив, що може виникнути навіть при застосуванні дуже низьких доз;

-        гальмування скорочень матки та кровотечі у вагітної і подовження тривалості пологів.

Зважаючи на це, ацетилсаліцилова кислота протипоказана під час третього триместру вагітності.

Годування груддю

Під час прийому лікарського засобу Клівас^® Дуо годування груддю протипоказано.

Відомо, що розувастатин проникає у молоко щурів. Даних щодо проникнення лікарського засобу в грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Саліцилати потрапляють у грудне молоко. Концентрації у грудному молоці є еквівалентними або навіть вищими, ніж концентрації у плазмі крові матері. Під час вимушеного застосування за показанням під час лактації слід припинити годування груддю у разі регулярного застосування високих доз (> 300 мг/день).

Фертильність. Застосування ацетилсаліцилової кислоти може погіршити жіночу фертильність, тому застосування не рекомендується жінкам, які бажають завагітніти. Для жінок, які намагаються завагітніти або проходять обстеження щодо безпліддя, слід розглянути питання про припинення застосування ацетилсаліцилової кислоти.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості лікарського засобу, малоймовірно, що розувастатин чинитиме вплив на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

Ацетилсаліцилова кислота не має впливу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Клівас^® Дуо можна приймати в будь-який час доби під час їди. Капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи, і запивати великою кількістю рідини.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Клівас^® Дуо становить одну капсулу на добу.

Комбінований лікарський засіб не підходить для початкової терапії.

Пацієнти, стан яких належним чином контролюється при одночасному прийомі монокомпонентів у стабільних дозах, можуть перейти на Клівас^® Дуо. Вибір дози лікарського засобу  Клівас^® Дуо має базуватись на дозах окремих компонентів комбінації на момент переходу.

Якщо виникає необхідність у зміні дози будь-якої з діючих речовин комбінованого лікарського засобу з будь-якої причини (наприклад, нещодавно діагностована супутня хвороба, зміна стану пацієнта або взаємодія з іншим лікарським засобом), слід знову перейти на застосування окремих компонентів для визначення дози.

Пацієнти літнього віку

Коригування дози не потрібне.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з легкою і помірною формою порушення функції нирок коригування дози не потрібне.

Пацієнтам з тяжкою формою порушення функції нирок протипоказане застосування лікарського засобу Клівас^® Дуо у будь-якій дозі (див. розділ «Протипоказання» та розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Для пацієнтів з легкою та помірною формою порушення функції печінки коригування дози не потрібне.

Пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки протипоказане застосування лікарського засобу  Клівас^® Дуо у будь-якій дозі.

Не спостерігалось посилення системної експозиції у пацієнтів із показником 7 чи нижче за шкалою Чайлда — П’ю. Однак посилення системної експозиції спостерігалось у пацієнтів із показником 8 та 9 за шкалою Чайлда — П’ю (див. розділ «Фармакокінетика»). Для цих пацієнтів слід розглянути питання про необхідність оцінки функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування пацієнтам із показником вище 9 за шкалою Чайлда — П’ю відсутній. Лікування лікарським засобом Клівас^® Дуо протипоказане пацієнтам із захворюванням печінки в активній фазі (див. розділ «Протипоказання»).

Расова належність

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалось посилення системної експозиції розувастатину (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Генетичні поліморфізми

Існують певні типи генетичних поліморфізмів, які можуть спричиняти посилення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам, які мають будь-які з цих специфічних типів поліморфізмів, рекомендується призначати нижчу добову дозу розувастатину.

Супутня терапія

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад, ОАTP1B1 та BCRP). Ризик розвитку міопатії (включаючи рабдоміоліз) зростає при одночасному застосуванні розувастатину з певними лікарськими засобами, здатними збільшувати концентрацію розувастатину в плазмі крові через взаємодію з транспортними білками (наприклад з циклоспорином і деякими інгібіторами протеази, включно з комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи ««Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»). По можливості слід розглянути альтернативне лікування та, у певних випадках, тимчасово припинити лікування розувастатином. У ситуаціях, коли не можна уникнути одночасного застосування таких лікарських засобів з розувастатином, потрібно зважити всі переваги і ризики супутнього лікування й ретельно підібрати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Більш високі дози ацетилсаліцилової кислоти зменшують сприятливий ефект розувастатину, тому слід уникати прийому додаткових доз ацетилсаліцилової кислоти (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування розувастатину / ацетилсаліцилової кислоти дітям (до 18 років) не встановлені. Комбінацію розувастатин / ацетилсаліцилова кислота не рекомендується призначати пацієнтам у віці до 18 років.

 

Передозування.

Симптоми

Розувастатин

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та у разі необхідності вжити підтримувальних заходів. Потрібно контролювати функції печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

Ацетилсаліцилова кислота

Тяжка інтоксикація може мати загрозливий для життя характер. Симптоми тяжкого отруєння можуть розвиватися гостро або повільно, наприклад протягом 12–24 годин після застосування.

Після перорального застосування дози АСК до 150 мг/кг маси тіла можливий розвиток інтоксикації середнього ступеня, а при застосуванні дози > 300 мг/кг маси тіла — тяжкого ступеня.

Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти може уповільнюватися у зв’язку із затримкою шлункового вивільнення, формуванням конкрементів у шлунку або в разі прийому лікарського засобу у формі таблеток, вкритих кишковорозчинною оболонкою.

Тяжкість стану не може бути оцінена лише на підставі концентрації саліцилатів у плазмі. Необхідно ретельно контролювати результати газового аналізу артеріальної крові (ГААК), оскільки терапія базується не на рівнях саліцилатів у крові, а на клінічних симптомах та ГААК.

Симптоми

Головний біль, нудота, гіпоглікемія або гіперглікемія, шкірний висип, запаморочення, тиніт, порушення зору та слуху, тремор, сплутаність свідомості, гіпертермія, посилене потовиділення, гіпервентиляція, респіраторний алкалоз із метаболічною компенсацією, що призводить до метаболічного ацидозу, електролітний дисбаланс, зневоднення, судоми, кома, синдром дихальної недостатності, серцева аритмія.

Симптоми хронічного отруєння саліцилатами є неспецифічними (наприклад шум у вухах, головний біль, дратівливість, посилене потовиділення, гіпервентиляція), і тому можуть залишитися без уваги.

Терапія

Через загрозливі для життя стани внаслідок тяжкої інтоксикації слід негайно вжити усіх необхідних запобіжних заходів: негайна госпіталізація, профілактика або зниження ресорбції шляхом вживання відповідних доз активованого вугілля протягом перших 4 годин (10-кратна кількість активованого вугілля відносно маси АСК); у разі тяжкої інтоксикації — промивання шлунка або гастроскопічне видалення таблеток.

Відповідний контроль та корекція рівнів електролітів. Застосування глюкози, бікарбонату натрію на ранніх стадіях для корекції ацидозу і для прискорення виведення (pH сечі > 8), покращення діурезу, охолодження на фоні гіпертермії, бензодіазепін при судомах.

У разі тяжкої інтоксикації можна застосувати гемодіаліз.

Описані випадки декомпенсації, що призводили до летального наслідку після інтубації. Тому, якщо можливо, інтубацію слід проводити після початку алкалінізації, мінімізувати час апное та спостерігати за підтримкою гіпервентиляції.

 

Побічні реакції.

У нижченаведеній таблиці представлено профіль небажаних реакцій за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Небажані реакції класифіковано за частотою та системами органів.

За частотою небажані реакції розподілені таким чином: часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

 

При застосуванні розувастатину:

З боку крові та лімфатичної системи: рідко – тромбоцитопенія

З боку імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості, включно з ангіоневротичним набряком.

З боку ендокринної системи: часто – цукровий діабет¹.

Психічні розлади: невідомо – депресія.

З боку нервової системи: часто – запаморочення, головний біль; дуже рідко – поліневропатія, втрата пам’яті; невідомо – периферична невропатія, порушення сну (безсоння, нічні кошмари), міастенія гравіс.

З боку органів зору: невідомо – очна форма міастенії.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: невідомо – кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у животі, нудота, запор; рідко – панкреатит; невідомо – діарея.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: рідко – підвищення рівня трансаміназ; дуже рідко – гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто –  висип, свербіж, кропив’янка; невідомо – синдром Стівенса — Джонсона, реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – міалгія; рідко – міопатія (у тому числі міозит) та рабдоміоліз, вовчакоподібний синдром, розрив м’язів; дуже рідко – артралгія; частота невідома – порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко – гематурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко – гінекомастія.

Загальний стан: часто – астенія; частота невідома – набряк.

¹ Частота залежить  від  наявності факторів ризику (рівень  глюкози  натще ≥5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

 

При застосування ацетилсаліцилової кислоти:

З боку крові та лімфатичної системи: подовження часу кровотечі; рідко – тромбоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія, лейкопенія, апластична анемія, залізодефіцитна анемія; невідомо – гемоліз та гемолітична анемія у пацієнтів з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Через антиагрегаційний вплив застосування АСК може підвищити ризик кровотечі. Спостерігалися кровотечі, такі як періопераційні кровотечі, гематоми, носові кровотечі, урогенітальні кровотечі, кровотечі з ясен.

Рідко або дуже рідко спостерігалися серйозні кровотечі, такі як шлунково-кишкові кровотечі, геморагічний інсульт, особливо у пацієнтів з неконтрольованою артеріальною гіпертензією та/або у разі одночасного застосування антикоагулянтів, що в окремих випадках може потенційно загрожувати життю.

З боку імунної системи: нечасто – астма; рідко – реакції гіперчутливості, такі як еритематозні/екзематозні шкірні реакції, кропив’янка, риніт, закладеність носа, бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, зниження артеріального тиску до стану шоку; дуже рідко – шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи ексудативну мультиформну еритему, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєла).

З боку обміну речовин і харчування: дуже рідко – гіпоглікемія, порушення кислотно-лужної рівноваги.

З боку нервової системи: рідко – запаморочення, головний біль, тиніт, порушення зору, порушення слуху, сплутаність свідомості.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – незначна крововтрата у шлунково-кишковому тракті (мікрокровотечі); часто – шлункові симптоми; нечасто – диспепсія, нудота, блювання, діарея,  рідко – шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки, що у дуже рідких випадках можуть призвести до перфорації. Формування кишкових діафрагмоподібних стриктур, особливо при тривалому застосуванні.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів: рідко – печінкова дисфункція; дуже рідко – підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко – порушення функції нирок; невідомо – гостра ниркова недостатність.

Інші: дуже рідко – синдром Рея (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Опис окремих побічних реакцій

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від нуля або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у < 1 % пацієнтів періодично в ході застосування лікарського засобу в дозах 10 та 20 мг і приблизно у 3 % — при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення + спостерігалися при дозі 20 мг. В більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень, на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією і гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На фоні застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень, частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз, із гострою нирковою недостатністю чи без неї, були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 вище ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

 

На фоні застосування деяких статинів відзначалися такі небажані явища: розлад статевої функції; окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні лікарського засобу в дозі 40 мг.

 

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи, при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній пачці.

 

Категорія вiдпycку.

За рецептом.

 

Виробник.

Адамед Фарма С.А.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. марш. Дж. Пілсудського, 5, Паб’яніце, 95-200, Польща

 

Заявник.

ТОВ «АСІНО УКРАЇНА».

 

Місцезнаходження заявника.

Україна, 03124, м. Київ, бульвар Вацлава Гавела, 8.

У разі виникнення побічних ефектів та запитань щодо безпеки застосування лікарського засобу просимо звертатися до відділу фармаконагляду ТОВ «АСІНО УКРАЇНА» за адресою:

бульвар Вацлава Гавела, 8, м. Київ, 03124, тел./факс:+38 044 281 2333.