КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА

(CLOPIDOGREL ZENTIVA)

Склад:

діюча речовина: клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрелю бесилату еквівалентно клопідогрелю 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; маніт (Е 421); гідроксипропілцелюлоза; кросповідон; кислота лимонна, моногідрат; поліетиленгліколь 6000; кислота стеаринова; тальк;

плівкова оболонка Oпадрай II Рожевий 32K14834: гіпромелоза (Е 464); лактоза, моногідрат; заліза оксид червоний (Е 172); триацетин (Е 1518), титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Інгібітори агрегації тромбоцитів, крім гепарину. Код АТХ B01A C04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Клопідогрель − це проліки. Один із метаболітів клопідогрелю є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів, клопідогрель повинен біотрансформуватися під дією ферментів цитохрому CYP 450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з його P2Y₁₂-рецепторами на поверхні тромбоцита та подальшу АДФ-індуковану активацію комплексу глікопротеїну IIb/IIIa і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Оскільки зв’язування є необоротним, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються зміненими впродовж усього періоду їхнього життя (який становить приблизно 7–10 днів), а відновлення нормального функціонування тромбоцитів відбувається зі швидкістю, яка відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Також пригнічується агрегація тромбоцитів, спричинена іншими агоністами, крім АДФ, за рахунок того, що препарат блокує активацію тромбоцитів вивільненим АДФ.

Оскільки активний метаболіт утворюється під дією ферментів цитохрому CYP 450, деякі з яких є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не в усіх пацієнтів виникає достатнє пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.

Клінічна ефективність та безпека. Безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у ході

семи подвійних сліпих досліджень, у яких взяли участь понад 100000 пацієнтів: дослідження CAPRIE – порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT та ACTIVE-A, що порівнювали клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.

Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій. У дослідження CAPRIE було включено 19185 хворих на атеротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (< 35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців тому) або встановлене захворювання периферичних артерій (ЗПА).  Пацієнти  були  рандомізовані для отримання клопідогрелю по 75 мг/добу або АСК

325 мг/добу, після чого вони перебували під спостереженням від 1 до 3 років. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші кілька днів після розвитку інфаркту міокарда.

Клопідогрель порівняно з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка, яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і летального наслідку). При проведенні аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікування спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) 8,7 %, [95 % ДІ: 0,2–16,4]; p=0,045). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися

2 роки, додатково до 10 [ДІ: 0–20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної летальності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8 %) і АСК (6 %).

Аналіз підгруп за відповідними захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p=0,003) спостерігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР= 23,7 %; ДІ: 8,9–36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР=

7,3 %; ДІ: -5,7–18,7 [p=0,258]). У пацієнтів, включених у дослідження, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, вплив клопідогрелю за чисельними показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся від впливу АСК (ВЗР= -4 %; ДІ: -22,5 -11,7 [p=0,639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різного віку свідчить, що сприятливий  ефект  клопідогрелю  у  пацієнтів  віком від 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів £ 75 років.

Оскільки потужність дослідження CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективність для окремих підгруп, залишається незрозумілим, чи дійсно існують відмінності у відносному зниженні ризику для хворих із різними захворюваннями, чи різниця була випадковою.

Гострий коронарний синдром. У дослідження CURE було включено 12 562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігався напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчать про нову ішемію або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовані для отримання клопідогрелю (навантажувальна доза – 300 мг, потім – 75 мг/добу, n=6259) або плацебо (n=6303), обидва у комбінації з АСК (75−325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартною терапією. Тривалість лікування була до 1 року. У дослідженні CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутня терапія статистично достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч при лікуванні клопідогрелем і плацебо.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-судинна смертність (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогрелю і 719 (11,4 %) – у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20 %  (95 % ДІ 10–28 %; p=0,00009) для групи клопідогрелю (17 % – при консервативному лікуванні, 29 % – якщо пацієнтам проводили через шкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику з або без встановлення стента і 10 % – якщо їм проводили аортокоронарне шунтування). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ:

8,6–33,4), 32 % (ДІ: 12,8–46,4), 4 %   (ДІ: -26,9–26,7), 6 % (ДІ: -33,5–34,3) і 14 % (ДІ: -31,6–44,2) у періоди 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 і  9−12 місяців дослідження відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у групі клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливів залишався (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування клопідогрелю під час дослідження CURE знижувало потребу у застосуванні тромболітичної терапії (ВЗР=43,3 %; ДІ: 24,3−57,5 %) та інгібіторів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР=18,2 %; ДІ: 6,5–28,3 %).

Кількість пацієнтів, які досягли комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5 %) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8 %) у плацебо-групі. Відносне зниження ризику становило 14 % (95 % ДІ 6–21 %, p=0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогрелю і 363 (5,8 %) у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії не спостерігалося.

Результати, одержані у групах пацієнтів із різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або ІМ без патологічного зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать), збігалися з результатами первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (PCI-CURE), показав, що при лікуванні клопідогрелем, порівняно з плацебо, спостерігається значуще ВЗР (26,2 %), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23,9 %) для другої комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю у цій підгрупі пацієнтів не викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи пацієнтів збігаються з результатами всього дослідження.

Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижувальні препарати, β-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75−325 мг 1 раз на добу).

Інфаркт міокарда з підйомо сегмента ST. У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективність клопідогрелю у двох рандомізованих плацебо-контрольованих подвійних сліпих дослідженнях CLARITY, проспективному аналізі підгруп CLARITY (CLARITY PCI) і COMMIT.

У дослідження CLARITY було включено 3491 пацієнт, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента ST і була запланована терапія тромболітичними засобами. Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім – по 75 мг/добу, n=1752) або плацебо (n=1739), обидва – у комбінації з АСК (навантажувальна доза –          150−325 мг, після чого – по 75−162 мг/добу), фібринолітичним агентом та у разі необхідності – з гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія пов’язаної з інфарктом артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, летальний наслідок або рецидив ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводилась ангіографія, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок або рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів було 19,7 % жінок, 29,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітики (фібриноспецифічні − 68,7 %, фібринонеспецифічні − 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % –

β-блокатори, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.

Первинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель, і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження становило 6,7 % і з перевагою 36 % на користь клопідогрелю (95 % ДІ: 24–47 %; p<0,001), в основному у зв’язку зі зменшенням випадків розвитку оклюзії артерії, пов’язаної з інфарктом. Така перевага спостерігалася у всіх попередньо визначених підгрупах пацієнтів, розподілених за віком, статтю, локалізацією інфаркту і видом отримуваної терапії фібринолітиками або гепаринами.

В аналізі підгруп CLARITY PCI взяли участь 1 863 пацієнтів із STEMI, які проходили ЧКВ. У пацієнтів, які отримували навантажувальну дозу (НД) 300 мг клопідогрелю (n=933), спостерігалося значне зниження частоти серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту після ЧКВ порівняно з тими, хто отримував плацебо (n=930) (3,6 % при попередньому лікуванні клопідогрелем проти 6,2 % у групі плацебо, ВР: 0,54; 95 % ДІ: 0,35-0,85; p=0,008).

У пацієнтів, які отримували НД 300 мг клопідогрелю, також відзначалося значне зниження частоти серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту протягом 30 днів після ЧКВ порівняно з групою плацебо (7,5 % при попередньому лікуванні клопідогрелем проти 12,0 % у групі плацебо, ВР: 0,59; 95 % ДІ: 0,43-0,81; p=0,001). Не спостерігали суттєвої різниці у частоті великих або незначних кровотеч між обома видами лікування (2,0 % при попередньому лікуванні клопідогрелем проти 1,9 % при застосуванні плацебо, р > 0,99). Результати цього аналізу обґрунтовують раннє застосування навантажувальної дози клопідогрелю при ІМ з підйомом сегмента ST і стратегію стандартного попереднього лікування клопідогрелем при проведенні ЧКВ.

Двофакторний дизайн дослідження COMМІT включав 45852 пацієнти, у яких протягом останніх 24 годин спостерігалося виникнення симптомів, які дозволяють запідозрити ІМ, що підтверджується відхиленнями від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія сегменту  ST  або  блокада  лівої   ніжки  пучка   Гіса).  Пацієнти  отримували   клопідогрель   

(75 мг/добу, n=22 961) або плацебо (n=22 891) у комбінації з АСК (162 мг/добу) протягом                   28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованими первинними кінцевими точками був летальний наслідок з будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або летальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8 % жінок, 58,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і

54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітики.

Клопідогрель статистично достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку з будь-якої причини на 7 % (p=0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або летального наслідку на 9 % (p=0,002), при цьому відносне та абсолютне зниження становило

0,5 % і 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігався у пацієнтів різного віку і статі незалежно від прийому фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 годин.

Навантажувальна доза клопідогрелю 600 мг для пацієнтів з гострим коронарним синдромом та проведенням ЧКВ.

Дослідження CURRENT-OASIS-7 («Застосування оптимальних доз клопідогрелю і аспірину для зменшення рецидивів – Організація з оцінки стратегій при ішемічних синдромах, 7 версія»)

Це рандомізоване факторіальне дослідження охоплювало 25086 осіб з гострим коронарним синдромом (ГКС) та запланованим раннім проведенням ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані для отримання подвійної дози (600 мг у 1-й день, потім 150 мг з 2-го до 7-го дня, потім 75 мг на добу) порівняно зі стандартною дозою (300 мг у 1-й день, потім 75 мг на добу) клопідогрелю, а також високої дози (300–325 мг на добу) або низької дози (75–100 мг на добу) аспірину. У

24835 пацієнтів із ГКС, які брали участь у дослідженні, була проведена коронарна ангіографія, а у 17263 – ЧКВ. У 25086 пацієнтів, які брали участь у дослідженні, спостерігалася подібна частота серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту (4,2 % при прийомі клопідогрелю в дозі 600/150/75 мг проти 4,4 % при прийомі клопідогрелю в дозі 300/75/75 мг, ВР 0,94; 95 % ДІ

0,83–1,06; р = 0,30). Великі кровотечі частіше спостерігалися при прийомі клопідогрелю в дозі 600/150/75 мг (2,5 %) порівняно з дозою 300/75/75 мг (2,0 %), ВР 1,24; 95 % ДІ: 1,05–1,46; р = 0,01. Однак серед 17263 пацієнтів, яким проводили ЧКВ, порівняно зі стандартною дозою подвійна доза клопідогрелю знижувала частоту первинної кінцевої точки (3,9 % проти 4,5 %, корегований ВР 0,86, 95 % ДІ 0,74–0,99, р = 0,039). Спостерігалося достовірне зниження тромбозу стента серед 17263 пацієнтів, яким проводили ЧКВ, при застосуванні подвійної дози клопідогрелю порівняно зі стандартним лікуванням (1,6 % проти 2,3 %, ВР 0,68; 95 % ДІ 0,55–0,85; р = 0,001). Великі кровотечі частіше спостерігалися при застосуванні подвійної дози клопідогрелю, ніж при застосуванні стандартної дози (1,6 % проти 1,1 %, ВР = 1,41, 95 % ДІ 1,09–1,83, р = 0,009).

Дослідження ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарна терапія для зменшення ураження міокарда під час ангіопластики – інфаркт міокарда»)

У цьому рандомізованому проспективному міжнародному багатоцентровому дослідженні оцінювали попереднє лікування клопідогрелем у НД 600 мг проти 300 мг при терміновому проведенні ЧКВ при ІМ з підйомом сегмента ST. Пацієнти отримували клопідогрель у НД 600 мг (n = 103) або клопідогрель у НД 300 мг (n = 98) перед ЧКВ, потім по 75 мг/добу з дня після проведення ЧКВ до 1 року. У пацієнтів, які отримували клопідогрель у НД 600 мг, розмір інфаркту був значно зменшений порівняно з пацієнтами, які отримували клопідогрель у НД 300 мг. Оцінка < 3 за шкалою перфузії TIMI після ЧКВ при НД 600 мг спостерігалася рідше (5,8 % проти 16,3 %, р = 0,031), була покращена ФВЛШ при виписці (52,1 ± 9,5 % проти 48,8 ± 11,3 %,

р = 0,026), а протягом 30 днів серйозних побічних серцево-судинних явищ було менше (5,8 % проти 15 %, р = 0,049). Не спостерігалося збільшення частоті кровотечі або ускладнень у місці введення (вторинні кінцеві точки на 30-й день).

Дослідження HORIZONS-AMI («Гармонізація результатів реваскуляризації та встановлення стентів при гострому інфаркті міокарда»)

Це дослідження з апостеріорним аналізом було проведено для оцінювання того, чи забезпечує НД 600 мг швидше та сильніше пригнічення активації тромбоцитів. При проведенні аналізу оцінювали вплив НД 600 мг порівняно з 300 мг на 30-денні клінічні результати у 3311 пацієнтів з основного дослідження (n = 1153; група НД 300 мг; n = 2158; група НД 600 мг) перед катетеризацією серця з подальшою дозою 75 мг/добу протягом ≥ 6 місяців після виписки. Результати продемонстрували достовірно нижчі 30-денні (без корекції) показники летальності (1,9 % проти 3,1 %, р = 0,03), повторного інфаркту (1,3 % проти 2,3 %, р = 0,02) та наявного або ймовірного тромбозу стента (1,7 % проти 2,8 %, р = 0,04) при застосуванні НД 600 мг без вищої частоти кровотеч. Згідно з багатофакторним аналізом навантажувальна доза клопідогрелю 600 мг була незалежним предиктором зниження частоти серйозних небажаних серцевих явищ протягом 30 днів (ВР 0,72 [95 % ДІ 0,53–0,98], p = 0,04). Частота великих кровотеч (не пов’язаних з аортокоронарним шунтуванням) становила 6,1 % у групі НД 600 мг та 9,4 % у групі НД 300 мг

(р = 0,0005). Частота незначних кровотеч становила 11,3 % у групі НД 600 мг та 13,8 % у групі НД 300 мг (р = 0,03).

У метааналіз (Vyas et al., 2014) для оцінки клінічної переваги НД клопідогрелю 600 мг у пацієнтів з ІМ з підйомом сегмента ST та проведенням ЧКВ було включено дані дев’яти досліджень, опублікованих у період з 2009 по 2012 рік. Основними кінцевими точками ефективності та безпеки були серйозні небажані серцево-судинні явища і великі кровотечі. Достовірне зменшення серйозних небажаних серцево-судинних явищ спостерігалося при застосуванні НД 600 мг (ВШ 0,75; 95 % ДІ 0,63–0,91; р = 0,003) порівняно з дозою 300 мг без збільшення ризику розвитку серйозних кровотеч (600 мг [89 явищ у 3551 пацієнта, 2,5 %] та 300 мг [63 явища у 2796 пацієнтів, 2,25 %]; ВШ 0,84; 95 % ДІ 0,60–1,16; р = 0,28).

У метааналізі (Siller-Matula et al., 2011), який включав 5 рандомізованих та 2 нерандомізовані дослідження, порівнювали НД клопідогрелю 300 мг (n = 11 148) та 600 мг (n = 14 235) у пацієнтів, яким проводили ЧКВ. Загалом НД 600 мг була пов’язана зі зниженням відносного ризику серйозних небажаних серцево-судинних явищ на 34 % (ВР 0,66; 95 % ДІ 0,52–0,84; p < 0,001). НД 600 мг клопідогрелю не була пов’язана з підвищеним ризиком розвитку великих кровотеч (ВР 0,91; 95 % ДІ 0,73–1,15; р = 0,44).

Тривале (12 місяців) застосування клопідогрелю пацієнтам з ІМ з підйомом сегмента ST після ЧКВ.

Дослідження CREDO («Клопідогрель для зменшення небажаних явищ під час спостереження»).

Це рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведено з метою оцінки користі тривалого (12 місяців) лікування клопідогрелем після ЧКВ. 2116 пацієнтів були рандомізовані для отримання НД 300 мг клопідогрелю (n = 1053) або плацебо (n = 1063) за

3–24 години до ЧКВ. Після цього всі пацієнти в обох групах отримували клопідогрель у дозі 75 мг/добу до 28-го дня. З 29-го дня до 12 місяців пацієнти в групі клопідогрелю отримували клопідогрель у дозі 75 мг/добу, а в контрольній групі – плацебо. Обидві групи отримували аспірин протягом усього дослідження. Через 1 рік при застосуванні клопідогрелю спостерігалося значне зниження комбінованого ризику летального наслідку, ІМ або інсульту (відносне зниження на 26,9 %, 95 % ДІ 3,9–44,4; р = 0,02; абсолютне зниження на 3 %) порівняно з плацебо. Значного збільшення частоти великих кровотеч (8,8 % при застосуванні клопідогрелю проти 6,7 % при застосуванні плацебо, р = 0,07) або незначних кровотеч (5,3 % при застосуванні клопідогрелю проти 5,6 % при застосуванні плацебо, р = 0,84) через 1 рік не спостерігалося. Основним висновком за результатами цього дослідження є те, що продовження прийому клопідогрелю та аспірину протягом щонайменше 1 року призводить до статистично та клінічно значущого зменшення основних тромботичних явищ.

Дослідження EXCELLENT («Ефективність стентів Xience/Promus та Cypher щодо зменшення пізніх втрат після стентування»)

Це проспективне відкрите рандомізоване дослідження було проведено для оцінювання того, чи буде 6-місячна подвійна антитромбоцитарна терапія (DAPT) не менш ефективною, ніж

12-місячна DAPT після імплантації стентів з покриттям лікарським засобом. У дослідженні брали участь1443 пацієнти, яким провели імплантацію та які були рандомізовані для отримання

6-місячної DAPT (аспірин 100–200 мг/добу плюс клопідогрель 75 мг/добу протягом 6 місяців, а потім лише аспірин до 12 місяців) або 12-місячної DAPT (аспірин 100–200 мг/добу плюс клопідогрель 75 мг/добу протягом 12 місяців). Достовірної різниці у частоті недостатності цільової судини (комбінованого показника серцевої смерті, ІМ або реваскуляризації цільової судини), яка була первинною кінцевою точкою, між групами 6-місячної та 12-місячної DAPT не спостерігалося (ВР 1,14; 95 % ДІ 0,70–1,86; р = 0,60). Крім того, дослідження не продемонструвало суттєвої різниці щодо кінцевої точки безпеки (комбінованого показника летального наслідку, ІМ, інсульту, тромбозу стента або великої кровотечі за шкалою TIMI) між групами 6-місячної та 12-місячної DAPT (ВР 1,15; 95 % ДІ 0,64–2,06; p = 0,64). Основним висновком за результатами цього дослідження було те, що 6-місячна DAPT не поступалася

12-місячній DAPT щодо ризику розвитку недостатності цільової судини.

Деескалація при застосуванні інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів при гострому коронарному синдромі (ГКС). Переведення з більш потужного інгібітора P2Y₁₂-рецепторів на клопідогрель у комбінації з аспірином після гострої фази у пацієнтів із ГКС оцінювалося у двох рандомізованих дослідженнях, спонсорованих дослідниками (ISS), – дослідженнях TOPIC і TROPICAL-ACS – з даними щодо клінічних результатів.

Клінічна користь, що забезпечується при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂-рецепторів, тикагрелору і прасугрелю, в опорних дослідженнях, зумовлена статистично значущим зниженням частоти повторних ішемічних подій (включаючи гострий і підгострий тромбоз стента, інфаркт міокарда та екстрену реваскуляризацію). Хоча дані про користь стосовно ішемічних подій послідовно підтверджувалися протягом першого року, зниження частоти повторних ішемічних подій після ГКС було більшим протягом перших днів після початку лікування. На відміну від цього, post hoc аналізи продемонстрували статистично значуще збільшення ризику кровотеч при застосуванні більш потужних інгібіторів P2Y₁₂- рецепторів, що виникають переважно під час підтримувальної фази, після першого місяця після ГКС. Дослідження TOPIC і TROPICAL-ACS були сплановані для вивчення можливості зменшення частоти геморагічних подій при збереженні ефективності клопідогрелю.

Дослідження TOPIC («Термін інгібування тромбоцитів після гострого коронарного синдрому»). Це рандомізоване відкрите дослідження включало пацієнтів з ГКС, які потребували проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). Пацієнти, які застосовували аспірин та більш потужний блокатор P2Y₁₂-рецепторів і у яких не відзначалося небажаних явищ через один місяць, були або переведені на застосування комбінації аспірину і клопідогрелю у фіксованих дозах (деескалаційна подвійна антитромбоцитарна терапія (DAPT)), або продовжували лікування за попередньою схемою (незмінна DAPT).

Загалом було проаналізовано дані 645 із 646 пацієнтів зі STEMI (інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST) або NSTEMI (інфаркт міокарда без елевації сегмента ST), або нестабільною стенокардією (деескалаційна DAPT (n = 322), незмінна DAPT (n = 323)). Візит подальшого спостереження через 1 рік провели у 316 пацієнтів (98,1 %) з групи деескалаційної DAPT і у

318 пацієнтів (98,5 %) з групи незмінної DAPT. Медіана подальшого спостереження для обох груп становила 359 днів. Характеристики досліджуваної когорти були подібними в 2 групах.

Первинна кінцева точка, яка була комбінацією таких подій як летальний наслідок через серцево-судинні причини, інсульт, екстрена реваскуляризація і геморагічні події ≥ ІІ ступеня за критеріями BARC (Академічного дослідницького консорціуму з вивчення кровотеч [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 рік після ГКС, була досягнута у 43 пацієнтів (13,4 %) у групі деескалаційної DAPT і у 85 пацієнтів (26,3 %) у групі незмінної DAPT (p < 0,01). Ця статистично значуща різниця була в основному зумовлена меншою кількістю геморагічних подій; при цьому не повідомлялося про різницю за кінцевими точками ішемічних подій (р = 0,36), тоді як геморагічні події ≥ ІІ ступеня за критеріями BARC відбувалися рідше в групі деескалаційної DAPT (4,0 %) порівняно з 14,9 % у групі незмінної DAPT (р < 0,01). Геморагічні події, визначені як усі події за критеріями BARC, спостерігалися у 30 пацієнтів (9,3 %) у групі деескалаційної DAPT і у 76 пацієнтів (23,5 %) у групі незмінної DAPT (р < 0,01).

Дослідження TROPICAL-ACS («Тестування відповіді на інгібування тромбоцитів при тривалому антитромбоцитарному лікуванні гострих коронарних синдромів»). Це рандомізоване відкрите дослідження включило 2610 пацієнтів з ГКС з позитивним результатом аналізу на біомаркери, у яких було успішно проведено ЧКВ. Пацієнти були рандомізовані в групи для отримання або прасугрелю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–14) (n = 1306), або прасугрелю в дозі 5 або 10 мг/добу (дні 0–7), після чого відбувалася деескалація до клопідогрелю в дозі 75 мг/добу (дні 8–14)

(n = 1304) у комбінації з АСК (< 100 мг/добу). На день 14 було проведено оцінку функції тромбоцитів (PFT). Пацієнти, які застосовували лише прасугрель, продовжували прийом прасугрелю протягом 11,5 місяця.

У пацієнтів, у яких була виконана деескалація, було проведено оцінку високої реактивності тромбоцитів (ВРТ). Якщо ВРТ становила ≥ 46 одиниць, пацієнтів знов переводили на застосування прасугрелу у дозуванні 5 або 10 мг/добу протягом 11,5 місяця; якщо ВРТ становила < 46 одиниць, пацієнти продовжували прийом клопідогрелю в дозі 75 мг/добу протягом

11,5 місяця. Таким чином, у групі керованої ескалації були пацієнти, яким застосовували або прасугрель (40 %), або клопідогрель (60 %). Усім пацієнтам продовжували застосування аспірину і проводилося подальше спостереження протягом одного року.

Первинна кінцева точка (комбінована кінцева точка частоти летальних наслідків  від серцево-судинних причин, ІМ, інсульту і кровотечі ≥ ІІ ступеня за критеріями BARC через 12 місяців) була досягнута, що демонструє принаймні не меншу ефективність клопідогрелю. У 95 пацієнтів (7 %) у групі керованої деескалації та у 118 пацієнтів (9 %) у контрольній групі (р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,0004) відзначалася одна з подій кінцевої точки. Керована деескалація не призвела до збільшення комбінованого ризику ішемічних подій (2,5 % у групі деескалації порівняно з 3,2 % в контрольній групі; р для підтвердження принаймні не меншої ефективності становить 0,0115), а також за ключовою вторинною кінцевою точкою — частотою геморагічних подій ≥ ІІ ступеня за критеріями BARC (5 % у групі деескалації порівняно з 6 % у контрольній групі (p = 0,23)). Сукупна частота всіх геморагічних подій

(І–V ступеня за критеріями BARC) становила 9 % (114 подій) у групі керованої деескалації порівняно з 11 % (137 подій) у контрольній групі (р = 0,14).

Подвійна антиагрегантна терапія при гострому малому ІІ або ТІА із середнім та високим ступенем ризику

Подвійна антиагрегантна терапія комбінацією клопідогрелю та АСК для попередження інсульту після гострого малого ІІ або ТІА із середнім та високим ступенем ризику оцінювалась у двох рандомізованих дослідженнях за спонсорської підтримки дослідника (ISS) — CHANCE та POINT — за даними результатів щодо клінічної безпеки та ефективності.

CHANCE (Застосування клопідогрелю пацієнтам групи високого ризику з гострими неінвалідизуючими цереброваскулярними подіями)

У цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь 5170 пацієнтів з Китаю з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі в 1-й день (у дозі від 75 до 300 мг на розсуд лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю-АСК, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 300 мг у 1-й день лікування, потім з 2-го по

90-й день лікування — клопідогрель у дозі 75 мг на добу, а також АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 21-й день дослідження. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи АСК, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікування та АСК у дозі 75 мг на добу з 2-го по 90-й день лікування.

Основним показником ефективності була будь-яка нова подія інсульту (ішемічного та геморагічного) протягом перших 90 днів після гострого малого ІІ або ТІА з високим ступенем ризику. Ці події відбулися у 212 пацієнтів (8,2 %) у групі клопідогрелю-АСК порівняно з

303 пацієнтами (11,7 %) в групі АСК (відношення ризиків [ВР] 0,68; 95 % довірчий інтервал [ДІ] від 0,57 до 0,81; p < 0,001). ІІ відбувся у 204 пацієнтів (7,9 %) в групі клопідогрелю-АСК порівняно з 295 пацієнтами (11,7 %) в групі АСК (ВР 0,67; 95 % ДІ від 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморагічний інсульт спостерігався у 8 пацієнтів у кожній з двох досліджуваних груп (0,3 % у кожній групі). Помірна або тяжка кровотеча спостерігалася у 7 пацієнтів (0,3 %) з групи клопідогрелю-АСК та у 8 (0,3 %) з групи АСК (Р = 0,73). Частота будь-яких подій кровотечі становила 2,3 % у групі клопідогрелю-АСК порівняно з 1,6 % у групі АСК (ВР 1,41; 95 % ДІ від 0,95 до 2,10; p = 0,09).

POINT (Інгібування агрегації тромбоцитів при новій події ТІА та малого ішемічного інсульту)

У цьому рандомізованому подвійно сліпому багатоцентровому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні брали участь пацієнти з усього світу (4881 особа) з гострою TIA (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або гострим малим інсультом (показник за шкалою NIHSS ≤ 3). Усі пацієнти в обох групах отримували АСК у відкритому режимі з 1-го по 90-й день лікування (у дозі 50—325 мг, залежно від призначення лікуючого спеціаліста). Пацієнти, довільним чином віднесені до групи клопідогрелю, отримували клопідогрель у навантажувальній дозі 600 мг у 1-й день лікування, потім у дозі 75 мг на добу з 2-го по 90-й день лікування. Пацієнти, довільним чином віднесені до групи плацебо, отримували плацебо-версію клопідогрелю з 1-го по 90-й день лікування.

Первинним показником ефективності була комбінація великих ішемічних подій (ІІ, ІМ або летальний наслідок через ішемічну судинну подію) на 90-й день. Ці події відбулися у 121 пацієнта (5,0 %) з групи застосування клопідогрелю у комбінації з АСК порівняно зі 160 пацієнтами (6,5 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 0,75; 95 % ДІ від 0,59 до 0,95; p < 0,02). Вторинним показником ефективності був ішемічний інсульт. Він відбувся у 112 пацієнтів (4,6 %), які отримували клопідогрель у комбінації АСК, порівняно зі 155 пацієнтами (6,3 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 0,72; 95 % ДІ від 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первинний показник безпеки — велика кровотеча. Вона спостерігалася у 23 з 2 432 пацієнтів (0,9 %), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та у 10 з 2 449 пацієнтів (0,4 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 2,32; 95 % ДІ від 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малі крововиливи були у

40 пацієнтів (1,6 %), які отримували клопідогрель у комбінації з АСК, та у 13 пацієнтів (0,5 %), які отримували АСК як монотерапію (ВР 3,12; 95 % ДІ від 1,67 до 5,83; p = 0,001).

Аналіз динаміки досліджень CHANCE та POINT

Переваг щодо ефективності при продовженні подвійної антиагрегантної терапії понад 21 день виявлено не було. Розглянуто динаміку серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування з метою аналізу впливу короткострокового курсу DAPT.

 

 Динаміка серйозних ішемічних подій та масивних крововиливів у групах лікування в дослідженнях CHANCE та POINT

 

Фібриляція передсердь (ФП). У дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими дослідженнями у межах програми ACTIVE, було включено пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних порушень. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження, лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад варфарином). У дослідження ACTIVE-А було включено пацієнтів, які не могли отримувати АВК-терапію через протипоказання або небажання отримувати це лікування.

Дослідження ACTIVE-W продемонструвало, що антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування клопідогрелем та АСК.

Дослідження ACTIVE-А (n=7554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, у якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу                    + АСК (n=3772) із плацебо + АСК (n=3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж періоду до 5 років.

Пацієнти, рандомізовані у програму ACTIVE, мали документально підтверджену ФП, тобто постійну форму ФП або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП упродовж останніх                          6 місяців, та принаймні один із таких факторів ризику: вік від 75 років чи вік від 55 до 74 років та/або цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування, або документально підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджену ішемічну хворобу серця; попереднє лікування з приводу системної артеріальної гіпертензії; раніше перенесений інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА), системна емболія без ураження структур ЦНС; дисфункція лівого шлуночка із показником фракції викиду лівого шлуночка <45 % або документально підтверджене захворювання периферичних судин. Середній бал за шкалою CHADS2 становив              2 (у межах 0−6).

До основних критеріїв виключення пацієнтів із дослідження належали документально підтверджена виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 50×10⁹/л); потреба у застосуванні клопідогрелю або пероральних антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох речовин.

73 % пацієнтів, включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв’язку з висновками лікаря через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) внаслідок схильності до падіння чи травми голови або наявності специфічного фактора ризику виникнення кровотечі; щодо 26 % пацієнтів рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.

41,8 % пацієнтів становили жінки. Середній вік дорівнював 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років.  Загалом  23 %  хворих отримували антиаритмічні засоби, 52,1 % − β-блокатори,

54,6 % − інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та 25,4 % − статини.

Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ,  системної емболії без ураження структур ЦНС або летального наслідку), становила                       832 (22,1 %) у групі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4 %) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1 %, 95 % ДІ 2,4-19,1 %; р=0,013), насамперед через значне зниження частоти розвитку інсультів. Інсульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 408 (10,8 %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ, 16,8−38,3 %, р=0,00001).

Діти.

У дослідженні з підвищенням доз, що проводили з участю 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців з ризиком виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідовних дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг новонародженим і немовлятам і у дозі 0,15 мг/кг тільки новонародженим. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування агрегації тромбоцитів становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів), що було порівнянним із таким у дорослих, які отримували Клопідогрель Зентіва у дозі 75 мг/на добу.

У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з участю паралельних груп (CLARINET)

906 дітей (новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким проводили паліативну операцію зі створення системно-легеневого артеріального шунта, були рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n=467) або плацебо (n=439) із одночасним проведенням супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваного препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірних відмінностей між групами щодо досягнення первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася з летальних випадків, тромбозу шунта або проведення хірургічного втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогрелю і                     90 [20,5 %] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Найчастішою побічною реакцією як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами щодо частоти її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового періоду спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався на момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення

18-місячного віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не змінювався.

У дослідженнях CLARINET і PICOLO використовувався відновлений розчин клопідогрелю.                   У дослідженні відносної біодоступності у дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту порівняно з зареєстрованою таблетованою формою препарату.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після перорального прийому одноразової та багаторазових доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середня пікова концентрація незміненого клопідогрелю у плазмі (близько 2,2−2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалася приблизно через 45 хвилин після прийому. Абсорбція становить не менше 50 % з огляду на екскрецію метаболітів клопідогрелю із сечею.

Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв’язуються з білками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.

Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один − з участю естераз, що призводить до гідролізу з утворенням неактивної похідної карбонової кислоти (яка становить 85 % усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі крові), а інший – із залучення ферментів системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолова похідна – активний метаболіт. Цей активний метаболіт утворюється переважно за допомогою ферменту CYP2C19, з участю кількох інших ферментів системи CYP, таких як CYP1A2, CYP2B6 і CYP3A4. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолова похідна), який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.

Показник С_max для активного метаболіту є вдвічі вищим після прийому одноразової навантажувальної дози 300 мг клопідогрелю порівняно з тим, що спостерігається після 4-денного застосування підтримувальної дози 75 мг. С_max досягається приблизно через 30–60 хвилин після прийому препарату.

Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого ¹⁴C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % дози виводилося із сечею і близько 46 % із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіту, що циркулює в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.

Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo, відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.

Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 складають більшість алелів у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно з опублікованими даними, генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % представників європеоїдної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дають змогу визначити генотип CYP2C19.

У перехресному дослідженні з участю 40 здорових добровольців, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений), оцінювали фармакокінетику та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози

300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовували в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 63−71 % порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг /75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24 %  (24 години) і 37 % (день 5) порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) в осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (24 години) і 60 % (день 5) в осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (день 5), які були вищими, ніж в осіб зі зниженим метаболізмом, які отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих у інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування

300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.

Аналогічно до результатів, наведених вище, у метааналізі 6 досліджень з урахуванням показників рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, було продемонстровано, що концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 28 % в осіб з проміжним метаболізмом і на 72 % в осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних рандомізованих контрольованих випробувань не вивчали. Проте було проведено цілий ряд ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати генотипування: CURE (n=2721), CHARISMA (N=2428), CLARITY-ТІМI 28 (n=227), TRITON-T1MI 38 (n=1477), і ACTIVE-A-(n=601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.

У ході аналізу TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, мала значно вищу частоту виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивним метаболізмом.

У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.

В аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не залежала від особливостей метаболізму.

Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.

Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетику активного метаболіту клопідогрелю не досліджували у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.

Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5−15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.

Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж            10 днів у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.

Расова приналежність. Поширеність алелів CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP.

Доклінічні дані з безпеки. Побічними ефектами, що найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на тваринах, були зміни з боку печінки. Вони з’являлися при введенні доз, що призводили до концентрації клопідогрелю в крові, майже у 25 разів вище концентрацій, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг клопідогрелю на добу, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні у людини терапевтичних доз клопідогрелю жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігалося.

При введенні високих доз клопідогрелю щурам та мавпам-бабуїнам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).

При введенні клопідогрелю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищує концентрації, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг/на добу) не отримано жодних доказів канцерогенної дії препарату.

Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичності клопідогрелю в умовах in vitro та in vivo, однак вони не виявили жодної генотоксичної дії препарату.

Клопідогрель не впливав на репродуктивну функцію самців та самиць щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лактації клопідогрель призводив до незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим клопідогрелем довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередкованого впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Вторинна профілактика проявів атеротромбозу у дорослих пацієнтів:

−     які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;

−    з гострим коронарним синдромом:

 із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірного коронарного втручання, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);

−    із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) (пацієнти, яким проводять черезшкірне коронарне втручання, у т. ч. пацієнти, яким встановлюють стент, та пацієнти, які отримують медикаментозне лікування і мають право на тромболітичну / фібринолітичну терапію).

Транзиторна ішемічна атака (ТІА) середнього та високого ступеня ризику або малий ішемічний інсульт (ІІ)

Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2¹ ≥ 4) або малим ішемічним інсультом (показник за шкалою NIHSS² ≤ 3) протягом 24 годин після події TIA або ІІ.

^[1] Вік, артеріальний тиск, клінічні ознаки, тривалість симптомів та діагноз цукрового діабету.

² Шкала інсульту Національного інституту здоров’я.

 

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь. Клопідогрель у комбінації з АСК показаний дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, які мають щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, у яких існують протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК) і які мають низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Для отримання додаткової інформації див. розділ «Фармакологічні властивості».

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча (наприклад пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, застосування яких супроводжується підвищенням ризику кровотеч. Через потенційний адитивний ефект існує підвищений ризик геморагічних ускладнень, тому одночасне застосування таких лікарських засобів з клопідогрелем вимагає обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі  (див.  розділ  «Особливості застосування»).  Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).

Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепаринів була досліджена з участю пацієнтів із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У ході клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Необхідно з обережністю одночасно застосовувати СІЗЗС з клопідогрелем через те, що СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та підвищують ризик виникнення кровотеч.

Одночасне застосування інших препаратів.

Індуктори CYP2C19

Оскільки клопідогрель метаболізується до свого активного метаболіту частково за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність цього ферменту, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю.

Рифампіцин сильно індукує CYP2C19, що призводить як до підвищеного рівня активного метаболіту клопідогрелю, так і до інгібування тромбоцитів, що, зокрема, може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP2C19.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

До препаратів, які є сильними або помірними інгібіторами CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, карбамазепін та ефавіренц.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу при супутньому застосуванні з клопідогрелем або у межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і на 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і на 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.

За результатами обсерваційних та клінічних досліджень отримано суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних та фармакодинамічних взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).

Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.

При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу концентрації активного метаболіту у плазмі зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 % відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.

Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують вироблення кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н₂-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Бустерна антиретровірусна терапія. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують бустерну антиретровірусну терапію (АРТ), високий ризик виникнення судинних подій.

Суттєво знижене інгібування тромбоцитів спостерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром або кобіцистатом. Хоча клінічна значущість цих даних не визначена, отримано спонтанні повідомлення про ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ, підсилену ритонавіром, і які перенесли повторні оклюзійні явища після деобструкції або тромботичні події на тлі схеми лікування ударними дозами клопідогрелю. При одночасному застосуванні клопідогрелю та ритонавіру можливе зниження середнього інгібування тромбоцитів. Таким чином, слід відмовлятися від одночасного застосування клопідогрелю з бустерною АРТ.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.

Інші антиагреганти. Одночасне застосування антитромбоцитарних лікарських засобів підвищує ризик кровотечі через адитивний ефект. Слід негайно оцінити будь-які ознаки або симптоми крововтрати, якщо пацієнтів лікують одночасно іншими антиагрегантами (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.

Дані, отримані у ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі крові таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Лікарські засоби, які є субстратами ферменту CYP2C8. Було показано, що клопідогрель збільшує експозицію репаглініду у здорових добровольців. Дослідження in vitro продемонстрували, що це збільшення експозиції репаглініду зумовлене інгібуванням ферменту CYP2C8 глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. З огляду на ризик збільшення концентрацій у плазмі крові, одночасне застосування клопідогрелю та лікарських засобів, які виводяться з організму переважно за допомогою метаболізму, опосередкованого ферментом CYP2C8 (таких як репаглінід, паклітаксел), потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.

Як і у разі застосування інших пероральних інгібіторів P2Y12, одночасне застосування опіоїдних агоністів може потенційно затримати та зменшити абсорбцію клопідогрелю, ймовірно, через уповільнене випорожнення шлунка. Клінічна значущість цього невідома. Слід розглянути застосування парентерального антитромбоцитарного засобу пацієнтам з гострим коронарним синдромом, які потребують одночасного введення морфіну або інших агоністів опіоїдів.

Розувастатин. Було виявлено, що після прийому клопідогрелю в дозі 300 мг у пацієнтів експозиція розувастатину збільшується у 2 рази (AUC) та у 1,3 раза (C_max), а  після повторного прийому клопідогрелю в дозі 75 мг експозиція розувастатину збільшується в 1,4 раза (AUC) без впливу на C_max.

 

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади. Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2 або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), або потужні індуктори CYP2C19, або інші лікарські засоби, такі як пентоксифілін, застосування яких супроводжується підвищенням ризику геморагічних явищ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Через підвищений ризик кровотечі не рекомендується потрійна антитромбоцитарна терапія (клопідогрель + АСК + дипіридамол) для вторинної профілактики інсульту у пацієнтів з гострим некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі планового хірургічного втручання, коли антитромбоцитарний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікаря (у т. ч. стоматолога) про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж зазвичай, і що пацієнти повинні повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю не рекомендується пацієнтам з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST та віком ≥ 75 років у зв’язку з підвищеним ризиком кровотеч у цій групі.

Через обмежені клінічні дані щодо пацієнтів віком ≥ 75 років з коронарним синдромом із гострим підйомом сегмента ST (STEMI) які отримували ЧКВ, та з підвищеним ризиком кровотечі застосування навантажувальної дози 600 мг клопідогрелю таким пацієнтам слід розглядати лише після індивідуальної оцінки кровотечі у пацієнта лікарем.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП). Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно небезпечним станом, який може призводити до летального наслідку і тому потребує негайного лікування, у тому числі проведення плазмаферезу.

Набута гемофілія. Повідомляли про випадки розвитку набутої гемофілії після застосування клопідогрелю. У разі підтвердженого окремого збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), що супроводжується або не супроводжується кровотечею, питання про діагностування набутої гемофілії повинно бути розглянуто. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії повинні знаходитися під наглядом лікаря і отримувати належне лікування; застосування клопідогрелю таким пацієнтам слід припинити.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт (ІІ).

Початок лікування

·         Пацієнтам з гострим малим ішемічним інсультом (ІІ) або з ТІА середнього та високого ступеня ризику подвійну антиагрегантну терапію (клопідогрель та АСК) слід розпочинати не пізніше ніж через 24 години після початку події.

·         Немає даних щодо співвідношення користь-ризик короткострокової подвійної антиагрегантної терапії для пацієнтів з гострим малим ішемічним інсультом (ІІ) або ТІА середнього та високого ступеня ризику з (нетравматичним) внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі.

·         Пацієнтам з немалим ішемічним інсультом (ІІ) монотерапію клопідогрелем слід розпочинати лише через 7 днів після настання події.

Пацієнти з немалим ІІ (показник за шкалою NIHSS > 4)
Зважаючи на відсутність даних, використання подвійної антитромбоцитарної терапії не рекомендоване (див. розділ «Показання»).

Пацієнти з нещодавнім малим ІІ або з ТІА середнього та високого ступеня ризику, яким призначене або планується інтервенційне втручання

Немає даних, які підтверджують доцільність застосування подвійної антиагрегантної терапії пацієнтам, яким показане проведення каротидної ендартеректомії або внутрішньосудинної тромбектомії, або пацієнтам, яким планується проведення тромболізису або антикоагулянтної терапії. Подвійна антиагрегантна терапія в цих ситуаціях не рекомендована.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект при застосуванні рекомендованих доз клопідогрелю. Зараз існують тести, які дають змогу виявити генотип CYP2C19 у пацієнта.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Однак клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; перелік інгібіторів CYP2C19 наведено у розділі «Фармакокінетика»).

Очікується, що застосування лікарських засобів, що індукують активність CYP2C19, призведе до підвищення рівня активного метаболіту клопідогрелю та може посилити ризик кровотечі. Як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрати ферменту CYP2C8. Необхідно дотримуватися обережності пацієнтам, які отримують одночасно клопідогрель та лікарські засоби, що є субстратами ферменту CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехресна гіперчутливість тієнопіридинів. Пацієнтів слід перевірити щодо наявності в анамнезі гіперчутливості до інших тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрель), тому що надходили повідомлення про перехресну гіперчутливість тієнопіридинів. Застосування тієнопіридинів може призвести до виникнення від легких до тяжких алергічних реакцій, таких як висип, набряк Квінке, або гематологічних реакцій, таких як тромбоцитопенія і нейтропенія. Пацієнти, які мали в анамнезі алергічні реакції та/або гематологічні реакції на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої реакції на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг щодо наявності ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.

Порушення функції нирок. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини. Одна таблетка препарату КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА містить 2,6 мг лактози. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Через відсутність клінічних даних про застосування клопідогрелю у період вагітності небажано призначати препарат жінкам (застережний захід).

Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується у грудне молоко, тому під час лікування препаратом КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВА годування груддю слід припинити.

Фертильність. Під час досліджень на лабораторних тваринах не було виявлено негативного впливу клопідогрелю на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом іншими механізмами.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі, у т.ч. пацієнти літнього віку.

КЛОПІДОГРЕЛЬ ЗЕНТІВУ приймати по 75 мг 1 раз на добу незалежно від вживання їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг або 600 мг. Навантажувальна доза 600 мг може бути застосовна пацієнтам віком до 75 років у разі, коли необхідне черезшкірне коронарне втручання (див. розділ «Особливості застосування»). Лікування клопідогрелем слід продовжувати дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75−325 мг на добу).

Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Пацієнтам із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, які отримують медикаментозне лікування та яким показана тромболітична / фібринолітична терапія, клопідогрель приймати по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих віком від 75 років починати без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні

4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалася (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Якщо передбачається проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ):

-           пацієнтам, яким проводиться первинне ЧКВ, та пацієнтам, яким проводиться ЧКВ більш ніж через 24 години після отримання фібринолітичної терапії, застосування клопідогрелю слід розпочинати з навантажувальної дози 600 мг. Навантажувальну дозу 600 мг пацієнтам віком від 75 років слід призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»);

-           пацієнтам, яким проводиться ЧКВ у межах 24 годин після отримання фібринолітичної терапії, слід застосувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг.

Лікування клопідогрелем слід продовжувати у дозі 75 мг один раз на добу у комбінації з АСК. У клінічній практиці діапазон призначеної підтримувальної дози АСК становить від 75 мг до

325 мг на добу. Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Комбіновану терапію слід розпочинати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати до 12 місяців (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику або малим ішемічним інсультом

Дорослі пацієнти з ТІА середнього та високого ступеня ризику (показник за шкалою ABCD2 ≥ 4) або малим ІІ (показник за шкалою NIHSS ≤ 3) повинні отримувати навантажувальну дозу клопідогрелю 300 мг, а потім продовжувати лікування дозою 75 мг клопідогрелю один раз на добу та АСК у дозі 75−100 мг один раз на добу. Лікування клопідогрелем та АСК слід розпочинати протягом 24 годин після події та продовжувати протягом 21 дня з подальшою антиагрегантною монотерапією.

Пацієнтам із  фібриляцією  передсердь  клопідогрель застосовувати в одноразовій добовій дозі

75 мг. Разом із  клопідогрелем слід розпочати  та продовжувати застосування АСК (у дозі

75−100 мг на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У разі пропуску дози:

– якщо з моменту, коли потрібно було приймати чергову дозу, минуло менше 12 годин: пацієнт має негайно прийняти пропущену дозу, а наступну дозу вже приймати у звичний час;

– якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має приймати наступну чергову дозу у звичний час та не подвоювати дозу з метою компенсування пропущеної дози.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти.

Клопідогрель не слід застосовувати дітям, оскільки не має даних щодо ефективності препарату для цієї вікової категорії пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

 

Передозування.

При передозуванні клопідогрелю можливе подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю невідомий. При необхідності негайного корегування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена шляхом переливання тромбоцитарної маси.

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки.

Безпека застосування клопідогрелю досліджена у більш ніж 44000 пацієнтів, які взяли участь у клінічних дослідженнях (з них у більше ніж 12000 осіб курс лікування тривав 1 рік і довше). Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, описані нижче. У дослідженні CAPRIE дія клопідогрелю у дозі 75 мг на добу загалом була порівнянною з дією АСК у дозі 325 мг на добу незалежно від віку, статі чи раси хворих.

Крім даних клінічних досліджень, враховували дані про побічні реакції під час застосування препарату у клінічній практиці.

Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і у постмаркетинговому періоді, під час яких вона найчастіше виникала у перший місяць лікування.

У дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які застосовували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3 %. Частота виникнення тяжких випадків кровотеч була однаковою для клопідогрелю та АСК.

У дослідженні CURE не спостерігалося збільшення частоти виникнення великих кровотеч при застосуванні комбінації клопідогрель + АСК упродовж 7 днів після проведення операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили лікування більш ніж за 5 днів до хірургічного втручання. У пацієнтів, які продовжували лікування продовж 5 днів до операції аортокоронарного шунтування, частота виникнення цього явища становила 9,6 % у групі клопідогрель + АСК та 6,3 % у групі плацебо + АСК.

У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотеч у групі, яка приймала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК. Частота виникнення великої кровотечі була подібною в обох групах. Ця величина була стійкою у підгрупах пацієнтів, що відрізнялися за початковими параметрами і типом фібринолітика або гепаринотерапії.

У дослідженні COMMIT загальна частота виникнення великих нецеребральних або церебральних кровотеч була низькою і подібною в обох групах.

У дослідженні ACTIVE-А частота виникнення великих кровотеч була вищою у групі, яка отримувала клопідогрель + АСК, порівняно з групою, яка отримувала плацебо + АСК (6,7 % проти 4,3 %). В обох групах великі кровотечі були переважно екстракраніального походження (5,3 % у групі клопідогрель + АСК, 3,5 % у групі плацебо + АСК), в основному шлунково-кишкові кровотечі (3,5 % проти 1,8 %). Спостерігалося збільшення кількості внутрішньочерепних кровотеч у групі клопідогрель + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (1,4 % проти 0,8 % відповідно). Між цими групами не було виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі клопідогрель + АСК та 0,7 % у групі плацебо + АСК), а також геморагічного інсульту (0,8 % та 0,6 % відповідно).

У дослідженні TARDIS пацієнти з нещодавно перенесеним ішемічним інсультом, які отримують інтенсивну антитромбоцитарну терапію трьох лікарських засобів (АСК + клопідогрель + дипіридамол) мали надмірні кровотечі та кровотечі тяжкого ступеня порівняно з монотерапією клопідогрелем або комбінацією АСК і дипіридамолу (скориговано загальне ВШ 2,54, 95 % ДІ 2,05–3,16, p < 0,0001).

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні лікарського засобу у клінічній практиці, наведено у таблиці нижче. Побічні реакції розподілені за системою «Орган-Клас», частота їх виникнення визначена таким чином: часто (від > 1/100 до < 1/10),   нечасто  (від  > 1/1000  до  < 1/100),  рідко  (від  > 1/10 000  до  < 1/1000),   дуже  рідко (< 1/10 000), частота невідома. Для кожного класу системи органів побічні ефекти зазначені у порядку зниження їх тяжкості.

Система «Орган-Клас»	Часто	Нечасто	Рідко	Дуже рідко, частота невідома*
З боку крові та лімфатичної системи		Тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія	Нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію	Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А, гранулоцитопенія, анемія
З боку серця				Коуніс-синдром (вазоспастична алергічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда) як наслідок реакції підвищеної чутливості до клопідогрелю*
З боку імунної системи				Сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, перехресна гіперчутливість тієнопіридинів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див. розділ «Особливості застосування»)*, аутоімунний інсуліновий синдром, що може призвести до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів з HLA DRA4 підтипом
Психічні розлади				Галюцинації, сплутаність свідомості
З боку нервової системи		Внутрішньо-черепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення		Зміна смакового сприйняття, агевзія
З боку органів зору		Крововилив у ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна)
З боку органів слуху та лабіринту			Вертиго
З боку судин	Гематома			Тяжкий крововилив, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Носова кровотеча			Кровотечі респіраторних шляхів (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт, еозинофільна пневмонія
З боку шлунково-кишкового тракту	Шлунково-кишкова кровотеча діарея, абдомінальний біль, диспепсія	Виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм	Ретроперитонеальний крововилив	Шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит
З боку гепатобіліарної системи				Гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки
З боку шкіри та підшкірних тканин	Підшкірний крововилив	Висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура)		Бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса − Джонсона, мультиформна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), ангіоневротичний набряк, еритематозне висипання, кропив’янка, медикаментозний синдром гіперчутливості, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), еритематозні або ексфоліативні висипання, екзема, плескатий лишай
З боку репродуктив-ної системи та молочних залоз			Гінекомастія
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини				Кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія
З боку нирок та сечовивідних шляхів		Гематурія		Гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату	Кровотеча у місці ін’єкції			Гарячка
Зміни у результатах лабораторних досліджень		Подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів

 

* Інформація стосовно клопідогрелю з частотою «частота невідома».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

 

Термін придатності.

3 роки. 

 

Умови зберігання.  

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері із полівінілхлоридної плівки та фольги алюмінієвої з маркуванням українською мовою. По 3 або 9 або 10 блістерів у пачці з картону з маркуванням українською мовою.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ФАРМАТЕН ІНТЕРНЕШНЛ СА.

 

Місцезнаходження виробників та адреса місця провадження його діяльності.

Індастріал Парк Сейпс у префектурі Родопі, Блок № 5, Родопі, 69300, Греція.