ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КОВІФОР
(COVIFOR)
діюча речовина: ремдесивір;
1 флакон містить ремдесивіру 100 мг;
1 мл приготовленого (відновленого) розчину містить ремдесивіру 5 мг;
допоміжні речовини: натрієва сіль сульфобутилового ефіру бета-циклодекстрину, хлористоводнева кислота, натрію гідроксид.
Лікарська форма. Ліофілізат для концентрату для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого або жовтого кольору ліофілізована маса або порошок.
Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування, противірусні препарати прямої дії, інші противірусні препарати.
Код АТХ J05A.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ремдесивір – це пролікарська форма аденозинового нуклеотиду, який розподіляється у клітинах, де він метаболізується з утворенням фармакологічно активного метаболіту нуклеозиду трифосфату. Перетворення ремдесивіру у ремдесивір трифосфат було продемонстровано у кількох типів клітин. Ремдесивір трифосфат діє як аналог аденозину трифосфату (АТФ) і конкурує з природним субстратом АТФ за введення у зростаючі ланцюги РНК за допомогою SARS-CoV-2-залежної РНК-полімерази, яка призводить до уповільненого припинення ланцюгового зростання під час реплікації вірусної РНК. Ремдесивір трифосфат є слабким інгібітором ДНК- і РНК-полімерази ссавців із низькою вірогідністю мітохондріальної токсичності.
Фармакокінетика.
Фармакокінетика ремдесивіру оцінювалась у дорослих у декількох дослідженнях у фазі 1. Після одноразового внутрішньовенного введення протягом 2 годин розчину препарату ремдесивіру у дозах від 3 до 225 мг ремдесивір демонстрував лінійний фармакокінетичний профіль. Після одноразового внутрішньовенного введення протягом 2 годин ремдесивіру у дозах 75 та 150 мг як ліофілізована, так і розчинна форми препарату забезпечували аналогічні фармакокінетичні параметри (AUCinf, AUClast та Cmax), що вказує на подібну ефективність рецептури. Ремдесивір 75 мг – ліофілізований препарат, що вводився внутрішньовенно протягом 30 хвилин, забезпечував подібний вплив активних речовин метаболіту трифосфату GS-443902 на мононуклеарну клітину периферичної крові (PBMC), як і ремдесивір 150 мг – ліофілізований препарат, який вводився внутрішньовенно протягом 2 годин. Після одноразового внутрішньовенного введення 150 мг [14C]-ремдесивіру середній загальний відсоток розчинення дози складав більше 92 %, що становило приблизно 74 % та 18 %, розчинених у сечі та фекаліях відповідно. Більшість дози ремдесивіру, виділеної із сечею, складав метаболіт GS-441524 (49 %), тоді як 10 % було виділено у вигляді ремдесивіру.
Клінічні характеристики.
Лікування коронавірусної хвороби (COVID-19) у дорослих, які мають пневмонію та потребують додаткової оксигенотерапії (кисень з низьким або високим потоком або інша неінвазивна вентиляція на початку лікування).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дослідження лікарських взаємодій ремдесивіру та інших супутніх лікарських засобів не проводилися. Загальний потенціал взаємодій дотепер невідомий. Протягом дня після прийому ремдесивіру пацієнти повинні залишатися під пильним спостереженням. Через антагонізм, який спостерігається in vitro, одночасне застосування ремдесивіру з хлорохіну фосфатом або гідроксихлорохінсульфатом не рекомендується.
Вплив інших супутніх лікарських засобів на ремдесивір
In vitro ремдесивір є субстратом для ферментів, що метаболізуються лікарські засоби CYP2C8, CYP2D6 та CYP3A4, а також субстратом для поліпептидів, що транспортують органічні аніони, 1B1 (OATP1B1), та переносників P-глікопротеїну (P-gp). Потенціал взаємодії ремдесивіру з інгібіторами/індукторами естерази або CYP2C8, 2D6 чи 3А4 не вивчався. Ризик клінічно значущої взаємодії не відомий. Потужні інгібітори можуть спричиняти зниження експозиції ремдесивіру. Застосування потужних індукторів, наприклад рифампіцину, не рекомендується, адже можливе зниження концентрації ремдесивіру в плазмі крові.
Зафіксовано, що дексаметазон є помірним індуктором CYP3A та P-gp. Індукція залежить від дози і виникає після багаторазового прийому. Невідомо, чи матиме дексаметазон клінічно значущий вплив на ремдесивір, оскільки ремдесивір має помірно високий коефіцієнт екстракції в печінці та застосовується короткочасно при лікуванні COVID-19. In vitro ремдесивір є інгібітором CYP3A4, 0ATP1B1, 0ATP1B3, BSEP, MRP4 та NTCP. Клінічна значимість цих досліджень in vitro не встановлена.
Вплив ремдесивіру на інші лікарські засоби
In vitro ремдесивір є інгібітором CYP3A4, OATP1B1 та OATP1B3. Клінічна значимість взаємодій цих препаратів in vitro не встановлена. Ремдесивір може тимчасово підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, що є субстратами CYP3A або OATP 1B1/1B3. Можна припустити, що лікарські засоби, які є субстратами CYP3A4 або субстратами OATP 1B1/1B3, слід вводити принаймні через 2 години після ремдесивіру. Ремдесивір індукував CYP1A2 та потенціював CYP3A in vitro. Одночасне застосування ремдесивіру зі субстратами CYP1A2 або CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом може призвести до втрати їх ефективності.
Дексаметазон є субстратом CYP3A4, і хоча ремдесивір інгібує CYP3A4, через швидкий кліренс ремдесивіру після внутрішньовенного введення навряд чи ремдесивір буде мати значний вплив на дію дексаметазону.
Особливості застосування.
Існують обмежені клінічні дані щодо застосування ремдесивіру. При застосуванні ремдесивіру можуть виникнути серйозні та неочікувані небажані явища, про які раніше не повідомлялося.
Реакції, пов’язані з інфузійним введенням препарату
Під час інфузійного введення ремдесивіру спостерігалися та/або були тимчасово пов’язані з ним реакції: гіпотонія, гіпертензія, тахікардія, брадикардія, гіпоксія, гарячка, задишка, хрипи, ангіоневротичний набряк, висипання, нудота, блювання, сильне потовиділення та тремтіння. Вважають, що більш низька швидкість інфузії (до 120 хвилин) дозволяє уникнути даних ознак та симптомів. Якщо з’являються ознаки та симптоми клінічно значущої реакції, пов’язаної із введенням препарату інфузійно, слід негайно припинити прийом ремдесивіру та розпочати відповідне лікування. Застосування ремдесивіру протипоказано пацієнтам із відомою підвищеною чутливістю до ремдесивіру.
Збільшений ризик підвищення рівня трансаміназ
У клінічних дослідженнях ремдесивіру (у здорових добровольців та пацієнтів із COVID-19) спостерігалося підвищення рівня трансаміназ. У більшості здорових добровольців, які отримували препарат у дозі до 150 мг на добу протягом 14 днів, спостерігали підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), в тому числі 10-кратне підвищення початкових значень у одного суб’єкта без ознак клінічного гепатиту; небажані явища ≥3 ступеня тяжкості не спостерігалися. Також повідомлялося про підвищення рівня трансаміназ у пацієнтів з COVID-19, які отримували ремдесивір, у тому числі в одного пацієнта з підвищенням АЛТ до рівня, що у 20 разів перевищував верхню межу норми (ВМН). Оскільки підвищення рівня трансаміназ у деяких пацієнтів повідомлялося як симптом COVID-19, вплив ремдесивіру на підвищення рівня трансаміназ у цій популяції пацієнтів викликає сумніви.
У всіх пацієнтів до початку прийому ремдесивіру та щодня під час прийому ремдесивіру слід проводити лабораторне дослідження функції печінки. Ремдесивір не слід призначати пацієнтам, у яких рівень АЛТ на початку дослідження у ≥5 разів перевищував ВМН.
Прийом ремдесивіру слід припинити пацієнтам, у яких:
· Під час лікування ремдесивіром рівень АЛТ у ≥5 разів перевищує ВМН. Прийом ремдесивіру можна відновити, якщо рівень АЛТ перевищуватиме ВМН у <5 разів.
· Підвищення рівня АЛТ супроводжується ознаками або симптомами запалення печінки або підвищенням рівня кон’югованого білірубіну, лужної фосфатази або міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).
Порушення функції нирок
У дослідженнях на тваринах спостерігалась ниркова токсичність препарату. Механізм розвитку ниркової токсичності до кінця не вивчений. Не можна виключити значущість цих досліджень для людини. Усім пацієнтам перед призначенням ремдесивіру слід визначити коефіцієнт швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Застосування препарату пацієнтам зі ШКФ <30 мл/хв протипоказано.
Допоміжні речовини
Ремдесивір містить натрієву сіль сульфобутилового ефіру бета-циклодекстрину, яка очищується нирками та накопичується у пацієнтів зі зниженою функцією нирок, що може потенційно негативно впливати на їх функцію. Тому ремдесивір не слід застосовувати пацієнтам зі ШКФ <30 мл/хв.
Ризик зниження противірусної активності препарату при одночасному застосуванні з хлорохіном або гідроксихлорохіном
Не рекомендовано одночасне застосування ремдесивіру та хлорохінфосфату або гідроксихлорохінсульфату на основі in vitro досліджень, що демонструють антагоністичний ефект хлорохіну на внутрішньоклітинну метаболічну активацію та противірусну дію ремдесивіру.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Не проводилось жодних відповідних та добре контрольованих досліджень щодо застосування ремдесивіру вагітним жінкам. Досліджень на тваринах не достатньо для аналізу репродуктивної токсичності. Ремдесивір не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування за допомогою ремдесивіру. Під час застосування препарату жінки повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.
Період годування груддю
Невідомо, чи проникає ремдесивір у грудне молоко, також невідомий його вплив на грудне вигодовування та вплив на виділення молока. У дослідженнях на тваринах аналог метаболіту нуклеозиду GS-441524 був виявлений у крові годуючих щурів, яким застосовували ремдесивір. Отже, можлива екскреція ремдесивіру та його метаболітів у грудне молоко. Через виникнення побічних реакцій внаслідок застосування ремдесивіру та можливість передачі вірусу немовлятам з негативним ураженням SARS-CoV-2 необхідно припинити грудне вигодовування або утриматись від терапії ремдесивіром з урахуванням користі від терапії та вигодовування.
Фертильність
Немає даних щодо впливу препарату ремдесивір на фертильність у людей.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Прогнозується, що ремдесивір не матиме або матиме незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Ремдесивір має застосовуватися в медичних закладах, у яких пацієнти знаходяться під ретельним спостереженням (див. розділ «Особливості застосування»).
Дорослі пацієнти
День 1: разова навантажувальна доза ремдесивіру становить 200 мг, вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.
День 2 і далі: 100 мг 1 раз на добу, вводять шляхом внутрішньовенної інфузії.
Загальна тривалість лікування повинна становити щонайменше 5 днів, але не більше 10 днів.
Люди літнього віку
Для застосування ремдесивіру пацієнтам віком від 65 років коригування дози не потрібне.
Пацієнти з порушеннями функції нирок
Фармакокінетика ремдесивіру не оцінювалась у пацієнтів із нирковою недостатністю. Пацієнти зі ШКФ ≥30 мл/хв не потребують корекції дози ремдесивіру для лікування COVID-19. Ремдесивір не слід застосовувати пацієнтам зі ШКФ <30 мл/хв.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетика ремдесивіру не оцінювалась у пацієнтів з печінковою недостатністю. Невідомо, чи потрібна корекція дози для пацієнтів із печінковою недостатністю, тому пацієнтам із порушеннями функції печінки ремдесивір слід застосовувати лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик. Перед початком лікування ремдесивіром та щодня під час прийому ремдесивіру у всіх пацієнтів слід проводити лабораторне дослідження печінки.
Спосіб введення
Ремдесивір призначають для внутрішньовенної інфузії після відновлення та подальшого розведення. Лікарський засіб не можна застосовувати у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції.
Готувати інфузійний розчин потрібно в асептичних умовах безпосередньо перед процедурою введення. Перед введенням слід візуально перевірити розчин на наявність твердих частинок або зміни кольору, у разі їх наявності розчин слід утилізувати та приготувати новий.
Ремдесивір слід розчинити в 19 мл стерильної води для ін’єкцій та розвести у розчині хлориду натрію для ін’єкцій 9 мг/мл (0,9 %) протягом 30-120 хвилин перед введенням шляхом внутрішньовенної інфузії.
Інструкції з відновлення
Дістають необхідну кількість одноразових флаконів із місця зберігання. Для кожного флакона:
§ Відновлюють ліофілізований порошок ремдесивіру, додавши в асептичних умовах 19 мл стерильної води для ін’єкцій, та використовують для кожного флакона шприц та голку відповідного розміру.
§ Викидають флакон, якщо вакуум перешкоджає введенню стерильної води для ін’єкцій у флакон.
§ Негайно струшують флакон протягом 30 секунд.
§ Залишають вміст флакона на 2-3 хвилини. В результаті повинен утворитися прозорий розчин.
§ Якщо вміст флакона розчинився не повністю, ще раз струшують флакон протягом 30 секунд та відстоюють вміст протягом 2-3 хвилин. За необхідності цю процедуру повторюють, поки вміст флакона повністю не розчиниться.
§ Після розчинення один флакон містить 100 мг/20 мл (5 мг/мл) розчину ремдесивіру.
§ Парентеральні лікарські засоби перед введенням слід візуально перевіряти на наявність механічних включень та зміни кольору, якщо це дозволяють зробити розчин та контейнер.
§ Розвести розчин відразу після відновлення.
Інструкції з розведення
Під час змішування слід бути обережними, щоб запобігти ненавмисному забрудненню мікроорганізмами. Оскільки цей препарат не містить консервантів або бактеріостатичних засобів для приготування готового розчину для парентерального застосування, необхідно дотримуватися асептичного методу приготування лікарських засобів.
За можливості, рекомендується завжди вводити лікарські засоби для внутрішньовенного застосування відразу після приготування.
§ За допомогою таблиці 1 визначають об’єм 0,9 % фізіологічного розчину, який необхідно відібрати з інфузійного мішка.
Таблиця 1
Рекомендовані інструкції щодо розведення ремдесивіру, ліофілізованого порошку для приготування розчину для ін’єкцій, для дорослих
|
Доза ремдесивіру |
Інфузійний мішок з 0,9 % фізіологічним розчином, який використовується |
Об’єм фізіологічного розчину, який слід відібрати з інфузійного мішка з 0,9 % фізіологічним розчином |
Необхідний об’єм відновленого ремдесивіру для ін’єкцій |
|
200 мг (2 флакони) |
250 мл |
40 мл |
2 × 20 мл |
|
100 мл |
40 мл |
2 × 20 мл |
|
|
100 мг (1 флакон) |
250 мл |
20 мл |
20 мл |
|
100 мл |
20 мл |
20 мл |
ПРИМІТКА: 100 мл слід зарезервувати для пацієнтів із суворим обмеженням рідини, наприклад при гострому респіраторному дистрес-синдромі (ГРДС) або нирковій недостатності.
§ Відбирають необхідний об’єм фізіологічного розчину з інфузійного мішка за допомогою шприца та голки відповідного розміру. Відкидають фізіологічний розчин, який відібрали з мішка.
§ Відбирають із флакона з ремдесивіром необхідний об’єм відновленого ремдесивіру для ін’єкцій, використовуючи шприц відповідного розміру (див. таблицю 1). Будь-який невикористаний об’єм, що залишився у флаконі з ремдесивіром, відкидають.
§ Вводять необхідний об’єм відновленого ремдесивіру для ін’єкцій у вибраний інфузійний мішок.
§ Обережно обертають мішок 20 разів, щоб перемішати розчин у мішку. Не струшувати.
§ Приготовлений розведений розчин залишається стабільним протягом 4 годин при кімнатній температурі (20 – 25 °C) або 24 години в холодильнику (2 – 8 °C).
Таблиця 2
Рекомендована швидкість інфузії розведеного ремдесивіру, ліофілізованого порошку для приготування розчину для ін’єкцій, дорослим
|
Об’єм інфузійного мішка, мл |
Час введення інфузійно, хв |
Швидкість інфузії, мл/хв |
|
250 |
30 |
8,33 |
|
60 |
4,17 |
|
|
120 |
2,08 |
|
|
100 |
30 |
3,33 |
|
60 |
1,67 |
|
|
120 |
0,83 |
Діти. Не застосовують в педіатричному населенні.
Передозування.
Досвід гострого передозування ремдесивіру у людини відсутній. Лікування передозування ремдесивіром повинно складатися із загальних допоміжних заходів, включаючи контроль життєво важливих показників та спостереження за клінічним станом пацієнта. Специфічного антидоту для лікування передозування ремдесивіром немає.
Побічні реакції.
Класифікація побічних реакцій за частотою розвитку: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо визначити на основі наявних даних).
З боку імунної системи:
рідко – гіперчутливі реакції;
частота невідома – анафілактична реакція.
З боку нервової системи:
часто – головний біль.
З боку серцево-судинної системи:
частота невідома – синусова брадикардія*.
З боку шлунково-кишкового тракту:
часто – нудота.
З боку печінки та жовчовивідних шляхів:
дуже часто – підвищення трансаміназ.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
часто – висипання.
Лабораторні показники:
дуже часто – подовження протромбінового часу.
Процедурні ускладнення:
рідко – інфузійна реакція.
* Повідомлялося про реакцію у постмаркетинговому періоді, зазвичай нормалізується протягом 4 днів після останнього прийому ремдесивіру без додаткового втручання.
Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити безперервне спостереження співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я повинні подавати інформацію про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.
Термін придатності. 2 роки.
Зберігати розведений розчин для інфузій до 4 годин при температурі нижче 25 °C або 24 години в холодильнику (2 °C - 8 °C).
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 1 флакону у картонній коробці, по 6 картонних коробок у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Аспіро Фарма Лімітед/Aspiro Pharma Limited.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія/Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.
Заявник.
Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.