ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КРУРОВІТ
(CRUROVIT®)
Склад:
діюча речовина: цилостазол (cilostazol);
1 таблетка містить цилостазолу 50 мг або 100 мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кальцію кармелоза.
Лікарська форма. Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості:
таблетки по 50 мг: білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіруванням стилізованої літери Е з одного боку і номеру 601 з іншого боку таблетки, без або майже без запаху;
таблетки по 100 мг: білі або майже білі круглі плоскі таблетки з фаскою, з гравіруванням стилізованої літери Е і номеру 602 з одного боку таблетки, без або майже без запаху.
Фармакотерапевтична група. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину.
Код АТХ B01A C23.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. Препарат покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють за абсолютною дистанцією при переміжній кульгавості (або максимальною дистанцією ходьби, МДХ) та початковою дистанцією переміжної кульгавості (або безболісною дистанцією ходьби, БДХ) в тестуванні на біговій доріжці. За результатами досліджень при різних навантаженнях було встановлено значне абсолютне покращення на 42 метри максимальної дистанції ходьби (МДХ) у порівнянні з плацебо. Це відповідає відносному покращенню 100 % від плацебо. Цей ефект був дещо нижчим у хворих на цукровий діабет.
Цилостазол має вазодилататорний ефект, що було підтверджено вимірюванням кровотоку нижніх кінцівок за допомогою тензометричної плетизмографії. Цилостазол також інгібує проліферацію клітин гладких м’язів та інгібує реакцію вивільнення тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту та PF-4 в тромбоцитах людини.
Дослідження продемонстрували, що цилостазол викликає оборотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективне проти ряду агрегантів (включаючи арахідонову кислоту, колаген, АДФ та адреналін), у пацієнтів інгібування триває до 12 годин, а після завершення прийому цилостазолу відновлення агрегації проходило в межах 48–96 годин без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цилостазолу на ліпіди, які циркулюють в плазмі крові. Прийом препарату знижує рівень тригліцеридів та підвищує рівень HDL-холестеролу. Тривале застосування препарату не викликало збільшення рівня летальності серед пацієнтів у порівнянні з плацебо.
Фармакокінетика.
Абсорбція. При регулярному прийомі цилостазолу у дозі 100 мг двічі на день у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. Сmax цилостазолу та його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно з підвищенням дози. Проте AUC цилостазолу та його метаболітів збільшується приблизно пропорційно до дозування. Явний період напіввиведення цилостазолу складає 10,5 години. Існує два головних метаболіти — дегідроцилостазол та 4'-транс-гідроксицилостазол, що мають близькі показники напіввиведення. Дегідрометаболіт має в 4–7 разів вищу антитромботичну активність, ніж вихідна речовина, а 4'-транс-гідроксиметаболіт — 1/5 від активності цилостазолу. Концентрації в плазмі крові (отримані за допомогою AUC) дегідро- та 4'-транс-гідроксиметаболітів приблизно складають 41 % та 12 % від концентрації цилостазолу відповідно.
Метаболізм. Цилостазол виводиться переважно шляхом метаболізму, надалі метаболіти виводяться з сечею. Первинні ізоферменти цитохрому Р450, які беруть участь у його метаболізмі, — CYP3A4, меншою мірою — CYP2C19 та ще меншою мірою — CYP1A2.
Виведення. Головний шлях виведення — з сечею (74 %), залишкові кількості виділяються з калом. Незначні кількості незміненого цилостазолу виділяються з сечею, а менш ніж 2 % його дози виділяється у вигляді дегідроцилостазолу. Приблизно 30 % початкової дози виділяється з сечею як 4'-транс-гідроксиметаболіт. Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден з яких не перевищує 5 % від загальної кількості.
Розподіл. Цилостазол зв’язується з білками на 95–98 %, переважно з альбуміном. Дегідрометаболіт та 4'-транс-гідроксиметаболіт зв’язуються з білками на 97,4 % та 66 % відповідно.
Немає підтвердження здатності цилостазолу індукувати мікросомальні ферменти печінки. Фармакокінетика цилостазолу та його метаболітів не залежала значною мірою від віку або статі пацієнтів 50–80 років.
У осіб з тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу була на 27 % вищою, а Сmax та AUC були відповідно на 29 % та 39 % нижчими, ніж у осіб з нормальною функцією нирок. Сmax та AUC дегідрометаболіту були відповідно на 41 % та 47 % нижчими у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Сmax та AUC 4'-транс-гідроксицилостазолу були на 173 % та 209 % вищими у осіб з тяжкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.
Клінічні характеристики.
Показання.
Для збільшення максимальної безболісної дистанції ходьби у пацієнтів з переміжною кульгавістю, які не мають болів у стані спокою та ознак некрозу периферичних тканин (захворювання периферичних артерій, стадія II за Фонтейном).
Протипоказання.
- Гіперчутливість до цилостазолу або будь-якого компонента лікарського засобу.
- Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤ 25 мл/хв).
- Помірна або тяжка печінкова недостатність.
- Застійна серцева недостатність.
- Вагітність.
- Будь-яка схильність до кровотечі (наприклад виразка шлунка або дванадцятипалої кишки в стадії загострення, недавній геморагічний інсульт (до 6 місяців), проліферативна форма діабетичної ретинопатії, слабо контрольована артеріальна гіпертензія).
- Шлуночкова тахікардія, шлуночкова фібриляція або мультилокулярна шлуночкова ектопія; подовження інтервалу QT.
- Тяжка тахіаритмія.
- Нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців або коронарна інтервенція протягом останніх 6 місяців.
- Одночасне лікування двома і більше антитромбоцитарними або антикоагуляційними засобами (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабігатран, ривароксабан чи апіксабан).
Особливі заходи безпеки.
Пацієнтів слід попередити про необхідність звернутися до лікаря у разі появи кровотеч або синців під час терапії. У разі появи очних кровотеч прийом цилостазолу необхідно припинити.
Оскільки препарат здатний пригнічувати агрегацію тромбоцитів, збільшується ризик кровотеч під час хірургічних втручань (включаючи незначні втручання, наприклад видалення зуба). Якщо пацієнту необхідно провести хірургічне втручання і антиагрегаційний ефект є небажаним, прийом цилостазолу слід припинити за 5 днів до операції.
Надходили поодинокі повідомлення про гематологічні відхилення, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію та апластичну анемію. Більшість пацієнтів видужували після припинення прийому цилостазолу. Проте декілька випадків панцитопенії та апластичної анемії мали летальний наслідок.
Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, які можуть свідчити про ранній розвиток патологічних змін крові, такі як гіпертермія та біль у горлі. Необхідно провести повний аналіз крові, якщо є підозри на інфекцію або наявні будь-які інші клінічні ознаки патологічних змін крові. Прийом цилостазолу слід припинити, якщо є клінічні або лабораторні докази патологічних змін крові.
Потрібна обережність при сумісному застосуванні цилостазолу з інгібіторами чи індукторами CYP 3A4, CYP 2C19 або субстратами CYP 3A4.
Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам з передсердною чи шлуночковою ектопією, фібриляцією або тріпотінням передсердь.
Необхідна обережність при сумісному прийомі цилостазолу з будь-якими іншими засобами, що можуть знижувати артеріальний тиск, оскільки існує ризик адитивного гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.
Слід дотримуватися обережності при призначенні цилостазолу з будь-якими іншими антитромботичними засобами.
Ефект гальмування нападу інсульту, що проявляє цей препарат, не досліджувався при асимптоматичному ішемічному інсульті.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Антитромботичні засоби
Цилостазол є інгібітором фосфодіестерази ІІІ з антитромбоцитарною активністю. Його застосування здоровим добровольцям у дозуванні 150 мг протягом 5 днів не призводило до подовження часу кровотечі
Ацетилсаліцилова кислота (АСК)
Сумісне застосування з АСК протягом короткого часу (≤ 4 днів) було пов’язане з підвищенням на 23–25 % пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у порівнянні з прийомом тільки АСК. Не спостерігалося очевидних тенденцій до збільшення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, що приймали аспірин та цилостазол, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо та еквівалентні дози АСК.
Клопідогрель та інші антитромбоцитарні засоби
Сумісний прийом цилостазолу та клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПЧ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Усі здорові учасники досліджень мали подовжений час кровотечі при прийомі клопідогрелю у монотерапії та сумісному застосуванні з цилостазолом, що не призводило до значного сумарного впливу на час кровотечі. Проте слід дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні цилостазолу з будь-якими антитромботичними засобами. Потрібно розглянути можливість періодичного моніторингу часу кровотечі. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам, які отримують багатоскладову антитромботичну терапію.
Пероральні антикоагулянти (наприклад варфарин)
При однократному прийомі не було виявлено пригнічення метаболізму варфарину або впливу на параметри коагуляції (ПЧ, АЧТЧ, час кровотечі). Проте рекомендовано дотримуватися обережності пацієнтам, що приймають цилостазол з будь-яким антикоагуляційним засобом, та проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості кровотечі.
Інгібітори цитохрому Р450 (CYP)
Цилостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, особливо CYP3A4 та CYP2C19, і меншою мірою — CYP1A2. Дегідрометаболіт, який має антитромбоцитарну активність, в 4–-7 разів вищу, ніж цилостазол, імовірно, утворюється головним чином під дією CYP3A4. 4'-транс-гідроксиметаболіт, активність якого дорівнює 1/5 активності цилостазолу, імовірно, утворюється за допомогою CYP2C19. Таким чином, засоби, що пригнічують CYP3A4 (наприклад деякі макроліди, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз) або CYP2C19 (наприклад інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32 та 42 % відповідно і можуть підвищувати побічні ефекти цилостазолу. Може бути необхідним зниження дози цилостазолу до 50 мг двічі на день залежно від індивідуальної ефективності та переносимості.
Прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування еритроміцину (помірний інгібітор CYP3A4) 500 мг 3 рази на день призводило до підвищення AUC цилостазолу до 74 %, яке супроводжувалося зниженням на 24 % AUC його дегідрометаболіту, але з помітним підвищенням AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту.
Сумісний прийом однократних доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP3A4) 400 мг та цилостазолу 100 мг призводило до підвищення AUC цилостазолу на 117 %, яке супроводжувалось зниженням на 15 % AUC дегідрометаболіту та підвищенням на 87 % AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту, що загалом підвищувало загальну фармакологічну активність на 32 % у порівнянні з монотерапією цилостазолом.
Застосування 100 мг цилостазолу двічі на день з дилтіаземом (інгібітор CYP3A4) 180 мг 1 раз на день призводило до підвищення AUC цилостазолу на 44 %. Сумісний прийом не впливав на експозицію дегідрометаболіту, але підвищував AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту на 40 %. У пацієнтів сумісний прийом з дилтіаземом призводив до підвищення AUC цилостазолу на 53 %.
Прийом однократної дози 100 мг цилостазолу з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP3A4) не виявляв помітного впливу на фармакокінетику цилостазолу.
Одноразовий прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування омепразолу (інгібітор CYP2C19) 40 мг один раз на день підвищував AUC цилостазолу до 26 %, що супроводжувалося підвищенням на 69 % AUC дегідрометаболіту та зниженням на 31 % AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту, що в цілому підвищувало загальну фармакологічну активність на 42 % у порівнянні з монотерапією цилостазолом.
Субстрати ферменту цитохрому Р450
Було відзначено підвищення цилостазолом AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP3A4) та його β-гідроксикислоти до 70 %. Слід дотримуватися обережності при сумісному прийомі цилостазолу з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (такими як цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Необхідна обережність у разі сумісного прийому з симвастатином.
Індуктори ферменту цитохрому Р450
Вплив індукторів CYP3A4 та CYP2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин та препарати звіробою) на фармакокінетику цилостазолу не був досліджений. Теоретично антитромботична дія може бути змінена, тому необхідний моніторинг у разі застосування цилостазолу з індукторами Р450.
Під час досліджень тютюнопаління (яке індукує CYP1A2) знижувало концентрацію цилостазолу у плазмі крові на 18 %.
Особливості застосування.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. Відсутні підтверджені дані щодо застосування цилостазолу вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик невідомий. Цилостазол не можна приймати під час вагітності.
Годування груддю. Дослідження на тваринах показали, що цилостазол може проникати у грудне молоко. Точні дані про виділення цилостазолу в грудне молоко жінки відсутні. Враховуючи можливий негативний вплив на дитину, застосування лікарського засобу у період годування груддю не рекомендується. У разі необхідності лікування слід припинити годування груддю.
Фертильність
Цилостазол оборотно погіршує фертильність самок мишей, але не для інших видів тварин. Клінічне значення невідомо.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Слід дотримуватися обережності, оскільки при прийомі лікарського засобу можливе запаморочення.
Спосіб застосування та дози.
Дозування.
Рекомендована доза лікарського засобу — по 100 мг 2 рази на добу. Таблетки приймають за 30 хвилин до прийому їжі або через 2 години після прийому їжі вранці та ввечері.
Прийом препарату під час їди може підвищувати його максимальні концентрації в плазмі крові (Сmax), що збільшує ризик побічних реакцій. Якщо протягом 3 місяців лікування не було ефективним, лікар повинен призначити іншу терапію.
Зменшення дози до 50 мг двічі на добу рекомендоване для пацієнтів, які отримують препарати, що сильно інгібують CYP3A4, наприклад деякі макроліди, азольні фунгіциди, інгібітори протеази, або препарати, які сильно інгібують CYP2C19, наприклад омепразол (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти літнього віку.
Немає необхідності в корекції дози для цієї категорії пацієнтів.
Пацієнти з нирковою недостатністю.
Для пацієнтів з кліренсом креатиніну > 25 мл/хв спеціальна корекція дозування препарату не потрібна. Цилостазол протипоказаний пацієнтам з кліренсом креатиніну ≤ 25 мл/хв.
Пацієнти з печінковою недостатністю.
Для пацієнтів з легкою формою захворювання печінки дозу не потрібно змінювати. Відсутні дані щодо пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю. Оскільки цилостазол активно метаболізується ферментами печінки, він протипоказаний пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.
Діти.
Лікарський засіб не рекомендований для застосування дітям через відсутність даних щодо безпеки та ефективності застосування.
Передозування.
Інформація про гостре передозування обмежена. Можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія та серцеві аритмії. За пацієнтами слід спостерігати та проводити підтримувальну терапію. Необхідно спорожнити шлунок за допомогою індукції блювання або шляхом промивання.
Побічні реакції.
Найбільш поширеними побічними реакціями, які спостерігалися в клінічних дослідженнях препарату, були головний біль (> 30%), діарея (> 15%) та порушення роботи кишечнику (> 15 %). Ці реакції, як правило, мали легку або помірну інтенсивність та іноді полегшувалися за рахунок зниження дози.
Небажані ефекти, які іноді можуть виникнути під час застосування цилостазолу, перераховано у таблиці нижче.
Частота побічних реакцій:
дуже часті (≥ 1/10);
часті (≥ 1/100, < 1/10);
нечасті (≥ 1/1000, < 1/100);
рідкі (≥ 1/10000, < 1/1000);
дуже рідкі (< 1/10000);
поодинокі (наявні дані недостатні, щоб оцінити частоту).
Побічні реакції, які спостерігались у період постреєстраційного застосування, вважаються поодинокими (наявні дані недостатні, щоб оцінити частоту побічних реакцій).
|
З боку кровоносної та лімфатичної системи шрифт |
Часті |
Екхімоз |
|
Нечасті |
Анемія |
|
|
Рідкі |
Подовження часу кровотечі, тромбоцитемія |
|
|
Поодинокі |
Тенденція до кровотеч, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія |
|
|
З боку імунної системи |
Нечасті |
Алергічна реакція |
|
З боку обміну речовин та харчування |
Часті |
Периферичні набряки, набряки обличчя, анорексія |
|
Нечасті |
Гіперглікемія, цукровий діабет |
|
|
З боку психіки |
Нечасті |
Тривожність |
|
З боку нервової системи |
Дуже часті |
Головний біль |
|
Часті |
Запаморочення |
|
|
Нечасті |
Безсоння, страшні сни |
|
|
Поодинокі |
Парез, гіпестезія |
|
|
З боку органів зору |
Поодинокі |
Кон’юнктивіт |
|
З боку органів слуху |
Поодинокі |
Дзвін і шум у вухах |
|
З боку серцево-судинної системи |
Часті |
Серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночкова екстрасистолія |
|
Нечасті |
Інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, непритомність; крововилив в око, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, нез’ясовані кровотечі, ортостатична гіпотензія |
|
|
Поодинокі |
Припливи, гіпертонія, гіпотонія, крововиливи в мозок, легені, м’язи, дихальні шляхи, підшкірні крововиливи |
|
|
З боку дихальної системи |
Часті |
Риніт, фарингіт |
|
Нечасті |
Задишка, пневмонія, кашель |
|
|
Поодинокі |
Інтерстиціальна пневмонія |
|
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
Дуже часті |
Діарея, порушення випорожнення |
|
Часті |
Нудота і блювання, диспепсія, метеоризм, біль в животі |
|
|
Нечасті |
Гастрит |
|
|
З боку гепатобіліарної системи |
Поодинокі |
Гепатит, аномалії печінкової функції, жовтяниця |
|
З боку шкіри й підшкірних тканин |
Часті |
Висип, свербіж |
|
Поодинокі |
Екзема, шкірні висипи, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив’янка |
|
|
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини |
Нечасті |
Міалгія |
|
З боку нирок та сечовивідних шляхів |
Рідкі |
Ниркова недостатність, порушення функції нирок |
|
Поодинокі |
Гематурія, полакіурія |
|
|
Загальні розлади |
Часті |
Біль у грудях, астенія |
|
Нечасті |
Озноб, нездужання |
|
|
Поодинокі |
Пірексія, біль |
|
|
Лабораторні дослідження |
Поодинокі |
Підвищення рівня сечової кислоти, сечовини в крові, креатиніну в крові |
Збільшення кількості випадків серцебиття та периферичних набряків спостерігалося, коли цилостазол застосовували сумісно з іншими вазодилататорами, які можуть викликати рефлекторну тахікардію, наприклад з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.
Єдиним побічним ефектом, при якому вимагали припинення лікування у ≥3 % пацієнтів, які отримували цилостазол, був головний біль. Інші поширені причини припинення лікування включали сильне серцебиття та діарею (які виникали з частотою 1,1%).
Застосування цилостазолу може бути пов’язане з підвищеним ризиком кровотечі, і цей ризик може збільшуватися при одночасному прийомі лікарського засобу з будь-яким іншим препаратом, що чинить таку ж дію.
Ризик внутрішньоочних кровотеч може бути вищим у пацієнтів із цукровим діабетом.
У пацієнтів віком від 70 років спостерігалася підвищена частота випадків діареї та сильного серцебиття.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну Автоматизовану інформаційну систему фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua».
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 14 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери в картонній упаковці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ЗАТ Фармацевтичний завод ЕГІС, Угорщина.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
1165 м. Будапешт, вул. Бекеньфелді, 118-120, Угорщина.