І Н С Т Р У К Ц І Я

 для медичного застосування лікарського засобу

КСОСПАТА

(XOSPATA^®)

Склад:

діюча речовина: гільтеритиніб;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 40 мг гільтеритинібу (у вигляді фумарату); 

допоміжні речовини: маніт (E 421), гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, магнію стеарат; плівкова оболонка: гіпромелоза, тальк, макрогол, титану діоксид, заліза оксид жoвтий (Е172). 

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, світло-жовті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, марковані тисненням з логотипом компанії і цифрою «235» на одному боці  таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби, інгібітори протеїнкіназ.

Код АТХ L01E X13.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Гільтеритинібу фумарат є інгібітором FLT3 і AXL.

Гільтеритиніб пригнічує передачу сигналів і проліферацію рецептора FLT3 в клітинах, екзогенно експресуючи FLT3, включаючи FLT3-ITD, FLT3-D835Y та FLT3-ITD-D835Y, надалі викликає апоптоз в лейкозних клітинах, що експресують FLT3-ITD.

Фармакодинамічні ефекти

У пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним гострим мієлоїдний лейкозом (ГМЛ), які отримували гільтеритиніб у дозі 120 мг, спостерігалось значне (> 90 %) інгібування фосфорилювання FLT3, яке було швидким (протягом 24 годин після першої дози) і тривалим; характеристики були підтверджені кількісним аналізом інгібіторної активності плазми (PIA) ex vivo.

Подовження інтервалу QT

Пов’язане з концентрацією подовження QTcF порівняно з початковим рівнем спостерігалося при дозах гільтеритинібу в діапазоні від 20 до 450 мг. Прогнозована середня зміна від початкового рівня QTcF при середньому рівноважному стані C_max (282,0 нг/мл) при добовій дозі 120 мг становила 4,96 мсек (з верхнім однобічним 95 % ДІ = 6,20 мсек).

Клінічна ефективність і безпека

Рецидивуючий або рефрактерний ГМЛ

Ефективність та безпеку оцінювали в клінічному випробуванні (фаза 3) з активним контролем (2215-CL-0301).

Клінічне випробування ADMIRAL (2215-CL-0301)

ADMIRAL – це було відкрите, багатоцентрове, рандомізоване клінічне випробування (фаза 3) за участю дорослих пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ із мутацією FLT3, визначеною за допомогою тесту LeukoStrat® CDx FLT3 Mutation Assay. У цьому дослідженні 371 пацієнт був рандомізований у співвідношенні 2:1 для отримання гільтеритинібу або одного з нижчезазначених типів хіміотерапії порятунку (247 осіб у групі гільтеритинібу та 124 особи у групі хіміотерапії порятунку):

∙ цитарабін 20 мг двічі на день шляхом підшкірної ін’єкції (SC) або внутрішньовенної інфузії (IV) протягом 10 днів (з 1 по 10 день) (LoDAC);

∙ азацитидин 75 мг/м² один раз на добу підшкірно або внутрішньовенно протягом 7 днів (з 1 по 7 день);

∙ мітоксантрон 8 мг/м², етопозид 100 мг/м² і цитарабін 1000 мг/м² 1 раз на день внутрішньовенно протягом 5 днів (з 1 по 5 день) (MEC);

∙ гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор 300 мкг/м² 1 раз на добу підшкірно протягом 5 днів (з 1 по 5 день), флударабін 30 мг/м² 1 раз на добу внутрішньовенно протягом 5 днів (2–6 дні), цитарабін 2000 мг/м² 1 раз на добу внутрішньовенно протягом 5 днів (дні 2–6), ідарубіцин 10 мг/м² 1 раз на добу внутрішньовенно протягом 3 днів (дні 2–4) (FLAG Ida).

Включені у випробування пацієнти мали рецидив або підтверджену рефрактерність після терапії першої лінії ГМЛ і були розподілені за  відповіддю на попереднє лікування ГМЛ і попередньо обраною хіміотерапією, тобто високої або низької інтенсивності. Хоча дослідження включало пацієнтів з різними цитогенетичними аномаліями, пов’язаними з ГМЛ, пацієнти з гострим промієлоцитарним лейкозом (ГПЛ) або ГМЛ, пов’язаними з терапією, були виключені.

Шістнадцять пацієнтів були рандомізовані, але не отримували лікування в дослідженні (1 пацієнт у групі гільтеритинібу та 15 пацієнтів у групі хіміотерапії). Гільтеритиніб застосовували перорально у початковій дозі 120 мг на день до появи неприйнятної токсичності або відсутності клінічної користі. Дозволялося зменшувати дозу до усунення (зменшення проявів) побічних реакцій, а для тих пацієнтів, у яких не було відповіді на початкову дозу 120 мг, було дозволено збільшення дози.

З пацієнтів, які були попередньо відібрані для отримання хіміотерапії порятунку, 60,5 % були рандомізовані до підгрупи терапії високої інтенсивності та 39,5 % – до підгрупи низької інтенсивності. Курси терапії MEC і FLAG Ida хворі отримували протягом двох циклів, залежно від відповіді на перший цикл. Терапію LoDAC та азацитидин застосовували безперервними 4-тижневими циклами до появи неприйнятної токсичності або відсутності клінічної користі.

Демографічні та базові (вихідні) характеристики були добре збалансовані між двома групами лікування. Середній вік на момент рандомізації становив 62 роки (діапазон від 20 до 84 років) у групі гільтеритинібу та 62 роки (діапазон від 19 до 85 років) у групі хіміотерапії порятунку. У дослідженні 42 % пацієнтів були віком від 65 років, а 12 % – від 75 років. П’ятдесят чотири відсотки пацієнтів становили жінки. Більшість пацієнтів у дослідженні були представниками європеоїдної раси (59,3 %); 27,5 % – монголоїдної раси, 5,7 % – негроїдної, 4 % інших рас і у 3,5 % раса була невідома. Більшість пацієнтів (83,8 %) мали 0 або 1 оцінку за шкалою ECOG. Пацієнти мали такі підтверджені мутації: тільки FLT3 ITD (88,4 %), тільки FLT3 TKD (8,4 %) або як FLT3 ITD, так і FLT3 TKD (1,9 %). Дванадцять відсотків пацієнтів отримували попереднє лікування іншим інгібітором FLT3. Більшість пацієнтів мали ГМЛ із цитогенетикою середнього ризику (73 %), 10 % мали несприятливі, 1,3 % мали сприятливі і 15,6 % мали некласифіковані дані цитогенетичного аналізу.

До лікування гільтеритинібом 39,4 % пацієнтів мали підтверджений діагноз первинного рефрактерного ГМЛ, при цьому більшість із вказаних пацієнтів були класифіковані як рефрактерні після 1 циклу індукційної хіміотерапії, у 19,7 % спостерігався рецидив ГМЛ після алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) і 41 % мав рецидив ГМЛ без алогенної ТГСК.

Первинною кінцевою точкою визначення ефективності для остаточного аналізу був показник   загальної виживаності (ЗВ) у популяції з наміром лікуватися (ITT); оцінювався від дати рандомізації до летального наслідку з будь-якої причини (кількість проаналізованих подій становила 261). Пацієнти, рандомізовані до групи гільтеритинібу, мали значно вищий (довший по часу) показник загальної виживаності порівняно з групою традиційної хіміотерапії (HR 0,637; 95 % ДІ 0,490–0,830; однобічне значення p 0,0004). Медіана ЗВ становила 9,3 місяця для пацієнтів, які отримували гільтеритиніб, і 5,6 місяця для тих, хто отримував хіміотерапію. Ефективність додатково підтверджувалася показниками частоти повної ремісії (CR)/повної ремісії з частковим гематологічним відновленням (CRh) (таблиця 1).

Таблиця 1

Показники загальної виживаності та повної ремісії в клінічному випробуванні ADMIRAL у пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ

Показник	Гільтеритиніб (N = 247)	Хіміотерапія (N = 124)
Загальна виживаність
Летальні випадки, n (%)	171 (69,2)	90 (72,6)
Медіана, в місяцях (95 % ДІ)	9,3 (7,7, 10,7)	5,6 (4,7, 7,3)
Коефіцієнт ризику (95 % ДІ)	0,637 (0,490, 0,830)
значення p (однобічне)	0,0004
1-річна виживаність, % (95 % ДІ)	37,1 (30,7, 43,6)	16,7 (9,9, 25)
Повна ремісія
CRa (95 % ДІb)	21,1 % (16,1, 26,7)	10,5 % (5,7, 17,3)
CRhс (95 % ДІb)	13 % (9, 17,8)	4,8 % (1,8, 10,2)
CR/CRh (95 % ДІb)	34 % (28,1, 40,3)	15,3 % (9,5, 22,9)

ДI – довірчий інтервал

^a Статус CR визначався як абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 1,0 ​​× 10⁹/л, тромбоцитів ≥ 100 × 10⁹/л, нормальний показник кісткового мозку з < 5 % бластів, ймовірно, це були еритроцити, трансфузія тромбоцитів і відсутність ознак екстрамедулярної лейкемії.

^b 95 % ДІ розраховували за допомогою точного методу на основі біноміального розподілу.

^с Статус CRh визначався як бласти кісткового мозку < 5 %, часткове гематологічне відновлення, абсолютна кількість нейтрофілів ≥ 0,5 × 10⁹/л і тромбоцитів ≥ 50 × 10⁹/л, відсутність ознак можливості екстрамедулярної лейкемії та відсутність бути класифікованим як CR.

Для пацієнтів, які досягли CR/CRh, середній час до першої відповіді становив 3,7 місяця (діапазон від 0,9 до 10,6 місяця) у групі гільтеритинібу та 1,2 місяця (діапазон від 1 до 2,6 місяця) у групі хіміотерапії порятунку. Середній час досягнення найкращої відповіді на CR/CRh становив 3,8 місяця (діапазон від 0,9 до 16 місяців) у групі гільтеритинібу та 1,2 місяця (діапазон від 1 до 2,6 місяця) у групі хіміотерапії порятунку.

Клінічне випробування CHRYSALIS (2215-CL-0101)

Додаткове (підтримуюче) клінічне випробування 2215-CL-0101 ескалації дози (фаза 1/2) включало 157 пацієнтів з мутацією FLT3 ГМЛ, які отримували 1 або більше 1 попередньої лінії (циклу) терапії в групі комбінованої дози (тобто 80 мг, 120 мг або 200 мг); 31,2 % хворих отримали 1 попередню лінію терапії, а 68,8 % отримали більше 1 лінії терапії.

Частота відповіді (CR/CRh), що спостерігалася в дослідженні 2215-CL-0101 у пацієнтів, які отримували більше ніж 1 лінію попередньої терапії, становила 21,4 % і 15,7 % для дози 120 мг і комбінованого дозування відповідно. Медіанний показник ЗВ становив 7,2 місяця та 7,1 місяця для дози 120 мг і комбінованого дозування відповідно.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання подати результати досліджень лікарського засобу  Ксоспата в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу. Інформацію щодо застосування в педіатрії  див. у  розділі «Діти».

Фармакокінетика

Абсорбція

Після перорального прийому гільтеритинібу пікові концентрації в плазмі спостерігались при середніх показниках  t_макс у діапазоні приблизно між 4 і 6 годинами у здорових добровольців і пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним гострим мієлоїдний лейкозом (ГМЛ). Гільтеритиніб піддається абсорбції першого всмоктування з оціночною швидкістю абсорбції (k_a) 0,43 год^-1 та часовою затримкою 0,34 години на основі популяційного PK-моделювання. Середня максимальна стаціонарна концентрація (С_макс) становить 282,0 нг/мл (CV % = 50,8), а площа під кривою концентрації в плазмі протягом 24-годинного інтервалу після дозування (AUC_0-24) становить 6180 нг•год/мл (CV % = 46,4) після щоденного прийому 120 мг гільтеритинібу. Після прийому один раз на день стабільний рівень в плазмі досягається за 15 днів з приблизно 10-кратним накопиченням.

Вплив їжі

У здорових дорослих показники  С_мах і AUC гільтеритинібу знизилися приблизно на 26 % і менше ніж на 10 % відповідно при одночасному прийомі одноразової дози 40 мг гільтеритинібу з їжею з високим вмістом жирів у порівнянні з впливом гільтеритинібу натще. Середній показник t_мах сповільнювався приблизно на 2 години, коли гільтеритиніб приймається  з їжею з високим вмістом жирів.

Розподіл

За популяційними оцінками центральний і периферичний об’єми розподілу становили 1092 л і 1100 л відповідно. Ці дані вказують на те, що гільтеритиніб широко розподіляється в тканинах за межами плазми, що може вказувати на значний розподіл в тканинах. Зв’язування з білками плазми in vivo у людини становить приблизно 90 %, при цьому гільтеритиніб в першу чергу зв’язується з альбуміном.

Біотрансформація

За даними досліджень in vitro гільтеритиніб в основному метаболізується через систему цитохрому CYP3A4. Первинні метаболіти у людей включають сполуки М17 (утворюються за допомогою N-деалкілування і окислення), М16 і М10 (обидва утворюються за допомогою N-деалкілування); також ці метаболіти спостерігаються й у тварин. Ні один з цих трьох метаболітів не перевищував 10 % від загального впливу вихідної лікарської субстанції. Фармакологічна активність метаболітів відносно рецепторів FLT3 і AXL на сьогодні  не встановлена.

Транспортери лікарської взаємодії

Експерименти in vitro продемонстрували, що гільтеритиніб є субстратом P-gp і BCRP. Гільтеритиніб в клінічно значущих концентраціях потенційно може пригнічувати BCRP, P-gp і ОСТ1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Після одноразового введення радіоактивно міченого [¹⁴С] гільтеритинібу  він в основному виводиться з фекаліями, причому кількісно встановлено, що 64,5 % від загальної введеної дози виділяється з фекаліями. Приблизно 16,4 % від загальної дози виводилося з сечею у вигляді незміненого лікарського засобу і метаболітів. Концентрація гільтеритинібу в плазмі знижувалася двоекспоненційно,  середній розрахунковий період напіввиведення в популяції становив 113 годин. Розрахунковий уявний кліренс (CL/F) на основі популяційної ФК-моделі становить 14,85 л/год.

Лінійність/нелінійність дози

Загалом  гільтеритиніб показав лінійну дозозалежну фармакокінетику після одноразового та багаторазового введення в дозах від 20 до 450 мг у пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ.

Особливі популяції

Був проведений популяційний фармакокінетичний аналіз для оцінки впливу внутрішніх і зовнішніх коваріат на прогнозований вплив гільтеритинібу у пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ. Коваріативний аналіз показав, що показники віку (від 20 до 90 років) і маси тіла (від 36 до 157 кг) мали статистично значущий вплив; однак прогнозована зміна рівнів експозиції гільтеритинібу була меншою, ніж в 2 рази.

Печінкова недостатність

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику гільтеритинібу вивчався у суб’єктів з легкою (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) і помірною (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю. Результати свідчать, що вплив незв’язаного гільтеритинібу у суб’єктів з легкою або помірною печінковою недостатністю можна порівняти з впливом у суб’єктів з нормальною функцією печінки. Вплив легкої печінкової недостатності [як визначено NCI-ODWG] на експозицію гільтеритинібу також оцінювався з використанням популяційної PK-моделі; одержані результати демонструють невелику різницю в показниках прогнозованої стаціонарної експозиції гільтеритинібу у порівнянні з типовим пацієнтом із рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ і нормальною функцією печінки.

Гільтеритиніб не вивчався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда – П’ю).

Порушення функції нирок

Фармакокінетику гільтеритинібу оцінювали у п’яти пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (CrCL 15 – < 30 мл/хв) та у чотирьох пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (CrCL < 15 мл/хв). У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності спостерігалося збільшення середньої С_max    гільтеритинібу у 1,4 раза та збільшення середньої AUC_inf гільтеритинібу у 1,5 раза порівняно з відповідними показниками у осіб з нормальною функцією нирок (n = 8) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

 

Клінічні характеристики.

Показання.  

Лікарський засіб Ксоспата показаний  як монотерапія для  дорослих пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) з мутацією FLT3.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Гільтеритиніб в основному метаболізується ферментами CYP3A, які можуть бути індуковані або інгібовані деякими супутніми лікарськими засобами.

Вплив інших лікарських засобів на терапію лікарським засобом Ксоспата

Індуктори CYP3A/P-gp

Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Ксоспата з потужними індукторами CYP3A/P-gp (наприклад з фенітоїном, рифампіцином та звіробоєм), оскільки вони можуть знизити концентрацію гільтеритинібу в плазмі. У здорових суб’єктів, які приймали разову дозу 20 мг гільтеритинібу, одночасне застосування рифампіцину (600 мг), потужного індуктора CYP3A/P-gp, знизило середню C_max гільтеритинібу на 27 % і середню AUC  на 70 % відповідно у порівнянні з суб’єктами, яким  давали одноразову дозу тільки гільтеритинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A, P-gp та/або BCRP

Потужні інгібітори CYP3A, P-gp та/або BCRP (наприклад вориконазол, ітраконазол, позаконазол, кларитроміцин, еритроміцин, каптоприл, карведилол, ритонавір, азитроміцин) можуть підвищувати концентрацію гільтеритинібу в плазмі. Разова доза 10 мг гільтеритинібу, яка вводиться разом з ітраконазолом (200 мг один раз на день протягом 28 днів), потужним інгібітором CYP3A, P-gp та BCRP, у здорових суб’єктів призвів приблизно до 20 % збільшення середнього C_max та у 2,2 раза збільшення середнього AUC_inf відносно суб’єктів, яким вводили лише одну дозу гільтеритинібу. Вплив гільтеритинібу збільшувався приблизно в 1,5 раза у хворих з рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ при одночасному призначенні з потужним інгібітором CYP3A, P-gp та/або BCRP (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив лікарського засобу Ксоспата на інші лікарські засоби

Гільтеритиніб як інгібітор або індуктор

Гільтеритиніб не є інгібітором або індуктором CYP3A4 або інгібітором МАТЕ1 in vivo. Фармакокінетика мідазоламу (чутливого субстрату CYP3A4) істотно не змінилася (C_max і AUC збільшилися приблизно на 10 %) після щоденного прийому гільтеритинібу (300 мг) протягом 15 днів у пацієнтів з FLT3-мутованим рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ. Крім того, фармакокінетика цефалексину (чутливого субстрату МАТЕ1) істотно не змінилася (С_max  i  AUC зменшилися менш ніж на 10 %) після щоденного прийому гільтеритинібу (200 мг)  протягом 15 днів у пацієнтів з FLT3-мутованим рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ.

Гільтеритиніб є інгібітором P-gp, BCRP та ОСТ1 in vitro. Оскільки клінічних даних немає, не можна виключити, що гільтеритиніб може пригнічувати ці транспортери в терапевтичній дозі. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні гільтеритинібу з субстратами P-gp (наприклад такими, як дигоксин, дабігатрану етексилат), BCRP (наприклад мітоксантроном, метотрексатом, розувастатином) і ОСТ1 (наприклад метформіном).

Вплив на рецептори 5НТ_2В або неспецифічний сигма-рецептор

З огляду  на дані in vitro гільтеритиніб може знижувати дію лікарських засобів, націлених на рецептор 5НТ_2В або неспецифічний сигма-рецептор (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, наприклад есциталопрам, флуоксетин, сертралін).

Уникайте одночасного застосування цих лікарських засобів з лікарським засобом Ксоспата, якщо їх використання не вважається необхідним для догляду за пацієнтом.

 

Особливості застосування.

Синдром диференціювання  

Гільтеритиніб був пов'язаний з синдромом диференціювання (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром диференціювання пов’язаний зі швидкою проліферацією і диференціюванням мієлоїдних клітин і може бути небезпечним для життя чи смертельним, якщо його не лікувати. Симптоми та клінічні прояви синдрому диференціювання включають лихоманку, задишку, плевральний випіт, перикардіальний випіт, набряк легенів, гіпотензію, швидке збільшення маси тіла  периферичний набряк, висип і ниркову дисфункцію.

При підозрі на синдром диференціювання слід почати терапію кортикостероїдами разом з моніторингом гемодинаміки до зникнення симптомів.

Якщо тяжкі ознаки та/або симптоми зберігаються  більше 48 годин після початку прийому кортикостероїдів, прийом лікарського засобу Ксоспата слід припинити, поки ознаки і симптоми не перестануть бути серйозними (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Прийом кортикостероїдів можна зменшити після зникнення симптомів, але їх слід приймати ще як мінімум протягом 3 днів. Симптоми синдрому диференціювання можуть повторитися при передчасному припиненні лікування кортикостероїдами.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES)

Повідомлялося про синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES) у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксоспата (див. розділ «Побічні реакції»). PRES – це рідкісне оборотне неврологічне захворювання, яке може проявлятися симптомами, які швидко розвиваються, включаючи судоми, головний біль, сплутаність свідомості, зорові та неврологічні порушення, з гіпертонією та порушеним психічним статусом або без них. Якщо є підозра на PRES, це повинно бути підтверджено візуалізацією стану головного мозку, переважно магнітно-резонансною томографією (МРТ). Рекомендується припинення застосування лікарського засобу Ксоспата  пацієнтам, у яких розвивається PRES (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Подовження інтервалу QТ

При лікуванні гільтеритинібом виникала  тривала реполяризація шлуночків серця (інтервал QT) (див. розділ «Побічні реакції»). Подовження інтервалу QT спостерігається в перші три місяці лікування гільтеритинібом. Таким чином, електрокардіограму (ЕКГ) слід виконувати до початку лікування, на 8 і 15 день циклу 1 та до початку наступних трьох місяців лікування. Слід дотримуватися обережності у разі застосування пацієнтам з відповідним серцевим анамнезом. Гіпокаліємія або гіпомагніємія може збільшити ризик подовження інтервалу QT. Тому гіпокаліємію та гіпомагніємію слід коригувати до і під час лікування лікарським засобом Ксоспата.

Лікування лікарським засобом Ксоспата повинно бути перерване у пацієнтів з QTcF > 500 мсек (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рішення про відновлення лікування гільтеритинібом після встановленого факту подовження інтервалу QT має бути засноване на ретельному розгляді переваг і ризиків. Якщо лікарський засіб Ксоспата повторно призначається в зменшеній дозі, ЕКГ слід проводити через 15 днів прийому засобу та до початку наступних трьох місяців лікування. У клінічних дослідженнях у 12 пацієнтів QTcF > 500 мсек. Три пацієнти перервали і відновили лікування без рецидиву подовження інтервалу QT.

Панкреатит

Наявні  повідомлення про розвиток панкреатиту. Пацієнтів, у яких розвиваються ознаки та симптоми, що вказують на панкреатит, слід обстежити і контролювати їхній стан. Прийом лікарського засобу Ксоспата слід перервати і відновити в зменшеній дозі, коли ознаки і симптоми панкреатиту зникнуть (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжкі порушення функції нирок

Експозиція гільтеритинібу може бути збільшена у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо проявів токсичності під час застосування препарату Ксоспата (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Взаємодії

Спільне введення індукторів CYP3A/P-gp може призвести до зниження впливу гільтеритинібу і, отже, до ризику відсутності ефективності. Тому слід уникати одночасного застосування гільтеритинібу з потужними індукторами CYP3A4/P-gp (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному призначенні гільтеритинібу з лікарськими засобами, які є потужними інгібіторами CYP3A, P-gp, та/або засобами, що збільшують кількість протеїну, який сприяє розвитку раку грудей (BCRР) (це, зокрема, такі препарати, як  вориконазол, ітраконазол, позаконазол та кларитроміцин), оскільки вони можуть збільшити експозицію гільтеритинібу. Слід розглянути альтернативні лікарські засоби, які не так сильно інгібують активність CYP3A, P-gp та/або BCRP. У ситуаціях, коли немає задовільних терапевтичних альтернатив, пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо  проявів токсичності під час прийому гільтеритинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гільтеритиніб може зменшити дію лікарських засобів, які націлені на рецептори 5НТ2В або неспецифічні сигма-рецептори. Тому слід уникати одночасного застосування гільтеритинібу з цими препаратами, якщо тільки їх використання не вважається за необхідне для догляду за пацієнтом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ембріофоетальна токсичність і контрацепція

Вагітні жінки повинні бути проінформовані про потенційний ризик для плода (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Жінкам  репродуктивного віку  слід рекомендувати пройти тест на вагітність за сім  днів  до початку лікування препаратом Ксоспата і використовувати ефективну контрацепцію під час терапії  та як мінімум протягом 6 місяців після її припинення. Жінкам, які використовують гормональні протизаплідні засоби, слід додати бар’єрний метод контрацепції. Чоловікам, які мають жінок-партнерок репродуктивного віку , слід рекомендувати використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і протягом як мінімум 4 місяців після прийому останньої дози лікарського засобу Ксоспата.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / Контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам  репродуктивного віку рекомендується пройти тестування на вагітність за сім днів до початку лікування препаратом  Ксоспата та  використовувати ефективні методи контрацепції (методи, за яких ймовірність вагітності становить менше 1 %) протягом прийому препарату та 6-ти місяців після лікування. Невідомо, чи може гільтеритиніб знизити ефективність гормональних контрацептивів, тому жінкам, які використовують гормональні контрацептиви, слід додати бар’єрний метод контрацепції. Чоловікам з репродуктивним потенціалом слід рекомендувати використовувати ефективну контрацепцію під час лікування і  протягом щонайменше 4 місяців після прийому останньої дози лікарського засобу Ксоспата (див. розділ «Особливості застосування»).

Вагітність

При застосуванні вагітним жінкам гільтеритиніб може нанести суттєву шкоду плоду. Дані про прийом  гільтеритинібу вагітними жінками відсутні або обмежені. Репродуктивні дослідження на щурах показали, що гільтеритиніб спричиняє  пригнічення росту плода, загибель ембріона та плода і тератогенність. Лікарський засіб Ксоспата не рекомендується  вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективні засоби контрацепції.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється гільтеритиніб або його метаболіти з грудним молоком. Наявні дані на тваринах показали екскрецію гільтеритинібу та його метаболітів з молоком тварин лактуючих щурів та їх розподіл в тканинах дитинчат щурів через молоко.

Не можна виключити ризик для дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні. Годування груддю слід припинити під час лікування препаратом  Ксоспата і протягом як мінімум двох місяців після прийому останньої дози.

Фертильність

Немає даних про вплив гільтеритинібу на фертильність людини.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами.

Гільтеритиніб має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими  механізмами. Повідомлялося про запаморочення у пацієнтів, які приймають лікарський засіб Ксоспата, і це  слід враховувати при оцінці здатності керувати автомобілем або користуватися іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом  Ксоспата повинен  починати і контролювати лікар, який має досвід застосування протиракової терапії.

Перед прийомом гільтеритинібу пацієнти з рецидивом або рефрактерним ГМЛ повинні мати підтвердження мутації FMS-подібної тирозинкінази 3 (FLT3) (внутрішня тандемна дуплікація [TTD] або домен тирозинкінази [TKD]) за допомогою валідованого тесту.

Лікування препаратом  Ксоспата може бути відновлене у пацієнтів після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (HSCT) (див. таблицю 2).

Дозування

Рекомендована початкова доза становить 120 мг гільтеритинібу (три таблетки по 40 мг) один раз на добу.

Хімічний склад крові, включаючи креатинфосфокінази, слід оцінювати до початку лікування, на 15-й день і щомісяця протягом всього курсу лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Електрокардіограму (ЕКГ) слід виконувати до початку лікування гільтеритинібом, на 8 і 15 день 1 циклу і до початку наступних трьох місяців лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

Жінкам репродуктивного віку слід провести тест на вагітність за сім днів до початку лікування препаратом  Ксоспата (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лікування слід продовжувати до того часу, поки у пацієнта не зникне клінічна користь від лікарського засобу Ксоспата або поки не виникне неприйнятна токсичність. Відповідь може бути відкладена, тому слід розглянути можливість продовження лікування в запропонованій дозі на термін до 6 місяців, щоб надати час для належної клінічної відповіді.

При відсутності відповіді [пацієнт не досяг повної ремісії (CRc)] після 4 тижнів лікування, доза може бути збільшена до 200 мг (п’ять таблеток по 40 мг) один раз на день, якщо це нормально переноситься або клінічно виправдано.

Коригування дози

Таблиця 2

Рекомендації щодо  переривання лікування, зменшення та скасування дози лікарського засобу Ксоспата у пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ

Критерії	Дозування лікарського засобу Ксоспата
Синдром диференціювання	• При підозрі на синдром диференціювання   призначають кортикостероїди і починають моніторинг гемодинаміки (див. розділ «Особливості застосування»). • Припиняють прийом гільтеритинібу, якщо серйозні ознаки та/або симптоми зберігаються більше 48 годин після початку прийому кортикостероїдів. •  Відновлюють прийом гільтеритинібу в тій же дозі, коли існують ознаки та симптоми поліпшення до ступеня 2а  чи нижче.
Синдром задньої оборотної енцефалопатії	• Припинити прийом гільтеритинібу.
Інтервал QTcF > 500 мсек	• Перервати прийом гільтеритинібу. • Відновити прийом гільтеритинібу в зменшеній дозі (80 мг або 120 мгб), коли інтервал QTcF повертається в межі 30 мсек від вихідного рівня або ≤ 480 мсек.
Інтервал QTcF  подовжився > 30 мсек на ЕКГ на 8-й день циклу 1	• Підтвердити за допомогою ЕКГ на 9-й день. • У разі підтвердження слід розглянути можливість зниження дози до 80 мг.
Панкреатит	• Перервати прийом гільтеритинібу до того часу, поки панкреатит не зникне. • Відновити лікування гільтеритинібом в зменшеній дозі (80 мг або 120 мгб).
Інша токсичність ступеня 3а або вище, пов’язана з лікуванням.	• Перервати прийом гільтеритинібу до того часу, поки токсичність не зникне або не зменшиться до ступеня 1а. • Відновити лікування гільтеритинібом в зменшеній дозі (80 мг або 120 мгб).
Запланована HSCT	• Перервати лікування гільтеритинібом за тиждень до введення режиму «без супутнього лікування» для підготовки до HSCT. •  Лікування можна відновити через 30 днів після HSCT, якщо приживлення пройшло успішно, у пацієнта не було гострого відторгнення «трансплантат проти господаря» ³ 2 ступеня і він знаходився в стані ремісії CRc.c

^а Ступінь 1 –- легка токсичність, ступінь 2 – помірна токсичність, ступінь 3 – тяжка токсичність, ступінь 4 – небезпечна для життя токсичність.

^б Добова доза може бути зменшена з 120 мг до 80 мг або з 200 до 120 мг.

^с CRc визначається як частота ремісії всіх CR (визначення CR   див. у розділі «Фармакодинаміка»), CRp [досягнутий CR, за винятком неповного відновлення тромбоцитів (< 100 × 10⁹/л)] та CRi (досягнуті всі критерії CR, за винятком неповного гематологічного відновлення із залишковою нейтропенією < 1 × 10⁹/л з повним відновленням тромбоцитів або без нього).

Лікарський засіб Ксоспата слід приймати приблизно в один і той же час кожного дня. Якщо доза пропущена або не прийнята в звичайний час, дозу слід прийняти як можна швидше в той же день, а пацієнти повинні повернутися до звичайного графіка на наступний день. Якщо після прийому засобу виникає блювання, пацієнти не повинні приймати іншу дозу, але повинні повернутися до звичайного графіка на наступний день.

Хворі похилого віку

Пацієнтам віком ³ 65 років корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Корекція дози не потрібна для пацієнтів з легкою (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю. Лікарський засіб Ксоспата не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю), оскільки безпека і ефективність застосування  цій популяції пацієнтів не оцінювалися (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Пацієнтам із легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Лікарський засіб Ксоспата призначений для перорального застосування.

Таблетки можна приймати з їжею або без неї.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, їх не можна розламувати  або подрібнювати.

 

Діти

Безпека і ефективність застосування лікарського засобу Ксоспата  дітям (віком до 18 років) дотепер не встановлені.

Немає даних щодо застосування  дітям. Через зв’язування з 5НТ_2В in vitro (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») існує потенційний вплив на розвиток серця у пацієнтів  віком до 6 місяців.

 

Передозування.

Специфічного антидоту для діючої речовини лікарського засобу Ксоспата не встановлено. У разі передозування лікування препаратом Ксоспата слід припинити. Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо виявлення ознак або симптомів побічних реакцій, також має бути розпочато відповідне симптоматичне і підтримуюче лікування з огляду на тривалий період напіввиведення, який становить  113 годин.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Безпека застосування лікарського засобу Ксоспата оцінювалася в клінічних дослідженнях у 319 пацієнтів з рецидивуючим або рефрактерним ГМЛ, які отримали принаймні одну дозу гільтеритинібу ( 120 мг).

Найбільш частими побічними реакціями при застосуванні гільтеритинібу були підвищення рівня аланінамінотрансферази (ALT) (82,1 %), підвищення рівня аспартатамінотрансферази (AST) (80,6 %), підвищення лужної фосфатази крові (68,7 %), підвищення рівня креатинфосфокінази (53,9 %), діарея (35,1 %), стомлюваність (30,4 %), нудота (29,8 %), запор (28,2 %), кашель (28,2 %), периферичні набряки (24,1 %), задишка (24,1 %), запаморочення (20,4 %), гіпотензія (17,2 %), біль в кінцівках (14,7 %), астенія (13,8 %), артралгія (12,5 %) та біль у м’язах (12,5 %).

Найбільш частими серйозними побічними реакціями були гостре ураження нирок (6,6 %), діарея (4,7 %), підвищення ALT (4,1 %), задишка (3,4 %), підвищення рівня AST (3,1 %) і гіпотензія (2,8 %). Інші клінічно значущі серйозні побічні реакції включали синдром диференціювання (2,2 %), подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (0,9 %) та синдром задньої оборотної енцефалопатії (0,6 %).

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень, перераховані нижче за  категоріями частоти. Категорії частоти визначаються таким чином: дуже часто (> 1/10); часто (від > 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній частотній групі небажані реакції представлено в порядку зменшення їхньої тяжкості.

Таблиця 3

Побічні реакції

Побічна реакція на ЛЗ	Всі ступені токсичності, %	Ступень токсичності ≥3, %	Категорія частоти
3 боку імунної системи
Анафілактична реакція	1,3	1,3	часто
Розлади нервової системи
Запаморочення	20,4	0,3	дуже часто
Синдром задньої оборотної енцефалопатії	0,6	0,6	нечасто
Серцеві розлади
Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі	8,8	2,5	часто
Перикардіальний випіт	4,1	0,9	часто
Перикардит	1,6	0	часто
Серцева недостатність	1,3	1,3	часто
Судинні розлади
Гіпотонія	17,2	7,2	дуже часто
Респіраторні, торакальні розлади та розлади середостіння
Кашель	28,2	0,3	дуже часто
Задишка	24,1	4,4	дуже часто
Синдром диференціації	3,4	2,2	часто
Шлунково-кишкові розлади
Пронос	35,1	4,1	дуже часто
Нудота	29,8	1,9	дуже часто
Запор	28,2	0,6	дуже часто
Гепатобіліарні розлади
Підвищення рівня аланінамінотрансферази*	82,1	12,9	дуже часто
Підвищення рівня аспартатамінотрансферази*	80,6	10,3	дуже часто
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Креатинфосфокіназа підвищена*	53,9	6,3	дуже часто
Лужна фосфатаза в крові підвищена*	68,7	1,6	дуже часто
Біль в кінцівці	14,7	0,6	дуже часто
Артралгія	12,5	1,3	дуже часто
Міалгія	12,5	0,3	дуже часто
Скелетно-м’язовий біль	4,1	0,3	часто
Розлади з боку нирок і сечовивідних шляхів
Гостре ураження нирок	6,6	2,2	часто
Загальні розлади і стан  в місці в ведення
Втома	30,4	3,1	дуже часто
Периферичний набряк	24,1	0,3	дуже часто
Астенія	13,8	2,5	дуже часто
Нездужання	4,4	0	часто

 

* Частота заснована на даних центральної лабораторії.

Опис окремих побічних реакцій

Синдром диференціювання

З 319 пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксоспата в клінічних дослідженнях, 11 (3 %) мали синдром диференціювання. Синдром диференціювання пов’язаний зі швидкою проліферацією і диференціюванням мієлоїдних клітин і може бути небезпечним для життя або смертельним, якщо його не лікувати. Симптоми та клінічні прояви синдрому диференціювання у пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксоспата, включали лихоманку, задишку, плевральний випіт, перикардіальний випіт, набряк легенів, гіпотензію, швидке збільшення маси тіла, периферичний набряк, висип та ниркову дисфункцію. У деяких випадках спостерігався супутній гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз. Синдром диференціювання виникав вже через один день і у період до 82 днів після ініціації лікарського засобу Ксоспата і спостерігався з або без супутнього лейкоцитозу. 3 11 пацієнтів, у яких розвинувся синдром диференціювання, 9 (82 %) одужали після лікування або після припинення прийому лікарського засобу Ксоспата. Рекомендації в разі підозри на синдром диференціювання   див. у розділах «Спосіб застосування та дози»  і «Особливості застосування».

Синдром PRES

З 319 пацієнтів, які отримували лікарський засіб Ксоспата в клінічних дослідженнях, 0,6 % мали синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES). Синдром PRES – це рідкісне оборотне неврологічне захворювання, яке може проявлятися симптомами, які швидко розвиваються, включаючи судоми, головний біль, сплутаність свідомості, зорові та неврологічні порушення, з асоційованою гіпертензією або без неї. Симптоми зникли після припинення лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»).

Подовження інтервалу QT

З 317 пацієнтів, які отримували гільтеритиніб в дозі 120 мг і в яких проводилося порівняння тривалості інтервалу QTc з вихідним рівнем в клінічних дослідженнях, у 4 пацієнтів (1 %) відзначався QTcF > 500 мсек. Крім того, при  всіх дозах  12 пацієнтів (2,3 %) з рецидивуючим/рефрактерним ГМЛ мали максимальний постбазовий інтервал QTcF > 500 мсек (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармакологічні властивості»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua. 

 

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці.

 

Упаковка.  По 21 таблетці, вкритій плівковою оболонкою, у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Делфарм Меппел Б.В., Нідерланди / Delpharm Meppel B.V., the Netherlands.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Хогемат 2, 7942 ДЖ Меппел, Нідерланди  / Hоgemaat 2, 7942 JG Meppel, the Netherlands. 

 

Заявник.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. 

 

Місцезнаходження заявника.

Сильвіусвег, 62, 2333 ВЕ Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.