ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КУСТОДІОЛ
Склад:
діючі речовини: sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, histidine, histidine hydrochloride, tryptophan, mannitol, calcium chloride, α-ketoglutaric acid;
1000 мл розчину містять: натрію хлориду 0,8766 г, калію хлориду 0,671 г, магнію хлориду, гексагідрату 0,8132 г; гістидину 27,9289 г, гістидину гідрохлориду, моногідрату 3,7733 г; триптофану 0,4085 г, маніту 5,4651 г, кальцію хлориду, дигідрату 0,00221 г; α-кетоглутарової кислоти 0,1461 г;
допоміжні речовини: калію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Кардіоплегічний розчин.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин блідо-жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група. Кров і формені елементи крові. Кровозамінники та перфузійні розчини. Додаткові розчини для внутрішньовенного введення. Розчини електролітів. Кардіоплегічні розчини. Код ATХ B05X A16.
Фармакодинаміка.
Кустодіол пролонгує толерантність до ішемії в органах, що потребують захисту, головним чином, двома шляхами:
1. Електролітний склад Кустодіолу пригнічує процес метаболізму клітин органів. Таким чином, потреба органів у енергії знижується до мінімального рівня.
2. Виробництво анаеробної енергії обмежене внаслідок збільшення затримки гліколізу завдяки зниженню рН, спричиненому кумуляцією молочної кислоти. Буфер гістидин/гістидину гідрохлорид затримує зниження рН у тканинах під час ішемії органа. У цьому випадку частка продукування анаеробної гліколітичної енергії підвищується.
α-Кетоглутарова кислота є субстратом для продукування аеробної енергії. Триптофан чинить мембранопротекторну дію.
Маніт запобігає появі клітинних набряків. Загальна осмоляльність розчину трохи нижча за нормальну осмоляльність плазми та внутрішньоклітинного простору.
Фармакокінетика.
Залежно від природи та тривалості операції, методів операції та маси тіла пацієнта об’єм препарату, який вводиться у велике коло кровообігу, може коливатися від 0,1 до 3 л. α-Кетоглутарова кислота метаболізується переважно у циклі лимонної кислоти. Гістидин та триптофан метаболізуються головним чином у печінці, проте частково виділяються нирками.
Маніт виділяється у незміненому стані нирками.
Клінічні характеристики.
– Кардіоплегія під час кардіохірургічних операцій.
– Захист органів під час операції із застосуванням ішемії (серце, нирки, печінка).
– Зберігання органів для трансплантації (серце, нирки, печінка, підшлункова залоза), у тому числі артеріальний і венозний трансплантат.
– Мультиорганний захист (за винятком легень).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до будь-якої з речовин, перелічених у розділі «Склад».
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Взаємодія з лікарськими засобами, що часто застосовуються перед операцією у кардіології (глікозиди, діуретики, нітрати, антигіпертензивні, бета-блокатори та антагоністи кальцію), невідома. Кустодіол не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.
Використовувати лише безбарвний або злегка жовтуватий розчин із непошкоджених ємностей!
Розчин, який став жовтим через продукти розпаду триптофану, не слід використовувати. Цей лікарський засіб не призначений для внутрішньовенного та внутрішньоартеріального введення!
При застосуванні препарату Кустодіол у пляшках (500 мл і 1000 мл) перед уведенням слід використовувати фільтр з розміром пор 15 мкм з міркувань безпеки.
Кустодіол не призначений для будь-яких видів ін’єкцій чи інфузій. Препарат показаний лише для селективної перфузії зупиненого серця або нирки, печінки або підшлункової залози, а також для охолодження поверхневих ділянок, тобто для збереження донорського органу під час транспортування від донора до реципієнта, а також для збереження венозного трансплантата. Тому Кустодіол не можна використовувати для системної інфузії.
Як запобіжний захід у разі екстреної операції на серці під час вагітності кардіоплегічний розчин слід аспірувати з правого передсердя та шлуночка серця після завершення операції.
Залежно від типу хірургічного втручання, використовуваного методу, тривалості процедури та параметрів пацієнта в системний кровотік може потрапити до 3 л кардіоплегічного розчину. Це може призвести до зниження рівня кальцію та натрію в сироватці крові. З цієї причини необхідно провести відповідний лабораторний моніторинг.
Кустодіол не підходить для поповнення циркулюючого об’єму або для поповнення амінокислот або електролітів.
Повна зупинка міокарда робить його дуже вразливим до надмірного розтягу. Для запобігання цьому необхідно забезпечити адекватне відведення препарату зі шлуночка та не перевищувати рекомендовані об’єми та тиск перфузії.
Рекомендації щодо проведення перфузії серця дорослого
Розчин, охолоджений до 5–8 °C, перфузують в коронарні артерії при гідростатичному тиску (спочатку висота перфузійної пляшки над рівнем серця становить 140 см, що відповідає 100 мм рт. ст.) або за допомогою насоса постійного об’єму. Після кардіоплегії (протягом першої хвилини після початку перфузії) перфузійну пляшку необхідно опустити приблизно на 50–70 см над рівнем серця, що еквівалентно 40–50 мм рт. ст. Пацієнтам із важким коронарним стенозом необхідний вищий перфузійний тиск (приблизно 50 мм рт. ст.) протягом дещо більшого періоду часу. Загальний час введення має становити 6–8 хвилин, щоб забезпечити гомогенну рівновагу.
Рекомендації щодо проведення перфузії малого серця для встановлення рівноваги.
Швидкість перфузії має становити 1 мл/хв/г розрахованої маси серця при перфузійному тиску 40–50 мм рт. ст. і тривалості перфузії 6–8 хвилин. Особливо це важливо при операціях на серці у немовлят і дітей. При недостатньому охолодженні розчину для перфузії при проведенні кардіоплегії може виникнути так званий «кальцієвий парадокс», що спричиняє загибель клітин міокарда після його захисту. Розчин завжди має бути достатньо охолодженим перед використанням.
Якщо хірург вважає необхідною реперфузію, її завжди слід проводити холодним розчином (температура 5–8 °C) як і при початковій перфузії Переконайтеся, що рекомендації, зазначені вище, дотримані!
Завершення кардіоплегії досягається шляхом повторного відкриття аорти. Доцільно спочатку перфузувати міокард, який є дуже в’ялим через кардіоплегію, з низьким артеріальним тиском (середній артеріальний тиск 40 мм рт. ст. протягом приблизно 2 хвилин). У міру підвищення активності міокарда перфузійний тиск може нормалізуватися. Серцева діяльність зазвичай відновлюється зі спонтанним ритмом, у іншому випадку буває достатньо однієї дефібриляції.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Застосування препарату у період вагітності або годування груддю можливе за умови, що користь для жінки перевищує ризик для плода або дитини. Також див. розділ «Особливості застосування».
Як запобіжний захід у разі екстреної операції на серці під час вагітності кардіоплегічний розчин слід видалити шляхом аспірації з правого передсердя та шлуночка серця після завершення операції.
Фертильність.
Вплив активних інгредієнтів Кустодіолу або його метаболітів на фертильність невідома.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Кустодіол не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
1. Серце
– Температура розчину 5–8 °С.
– Об’єм перфузії: 1 мл/хв/г розрахункової маси серця;
(для дорослих нормальна маса серця становить приблизно 0,5 % маси тіла, для дітей –приблизно 0,6 %).
– Тиск перфузії (має дорівнювати тиску у корені аорти):
для дорослих початковий тиск становить 140–150 см водяного стовпа над рівнем серця, що еквівалентно 100–110 мм рт. ст.; після зупинки серця тиск знизити до 50–70 см водяного стовпа над рівнем серця, що еквівалентно 40–50 мм рт. ст;
для новонароджених та немовлят початковий тиск становить 110–120 см водяного стовпа над рівнем серця, що еквівалентно 80–90 мм рт. ст.; після зупинки серця тиск знизити до 40–50 см водяного стовпа над рівнем серця, що еквівалентно 30–40 мм рт. ст. Для пацієнтів із тяжким коронарним склерозом підтримувати дещо вищий тиск упродовж тривалішого періоду.
Важливо слідкувати за тим, щоб аспірувати весь об’єм перфузії з правого передсердя, з метою запобігання об’ємному навантаженню у немовлят чи дітей раннього віку.
– Час перфузії:
при зазначеному дозуванні і тиску час перфузії становить близько 6–8 хв. Для забезпечення урівноважування зовнішньоклітинного простору цей час не можна скорочувати.
– Методи перфузії:
гідростатична перфузія із постійним контролем часу та висоти над рівнем серця або перфузія за допомогою перфузійного насоса із контролем часу та тиску у корені аорти.
– Кардіоплегічна реперфузія:
у разі необхідності проведення реперфузії необхідно забезпечити охолодження розчину до 5–8 °C як для первинної перфузії. Час кожної реперфузії має становити 2–3 хв; у будь-якому випадку тиск перфузії має відповідати тиску в останню хвилину первинної кардіоплегічної серцевої перфузії. Одночасна системна гіпотермія (27–29 °C) з ішемічною толерантністю серця при використанні апарату «серце-легені» добре переноситься протягом 180 хв після затискання аорти.
якщо серце, перфузоване препаратом, призначене до трансплантації, його необхідно помістити у контейнер з охолодженим препаратом (2–4 °C) для забезпечення захисту до моменту імплантації реципієнту.
2. Нирки
– Температура розчину 5–8 °С;
– Об’єм перфузії: 1,5 мл/хв/г розрахункової ваги нирки (нормальна вага нирки дорослого – приблизно 150 г);
– Тиск перфузії (ниркова артерія):
120–140 см водяного стовпа над рівнем нирки, що еквівалентно 90–110 мм рт. ст. на кінці перфузійного катетера у нирковій артерії.
– Час перфузії:
при зазначеному дозуванні і тиску час перфузії становить близько 8–10 хв. Цей час необхідний для забезпечення урівноважування зовнішньоклітинного простору нирки (включаючи інтерстиціальну тканину і систему ниркових канальців). Цей час не можна скорочувати.
– Додаткові заходи:
для забезпечення оптимального використання захисних властивостей препарату для нирок важливо забезпечити інтенсивний діурез перед початком перфузії (фармакологічними заходами та/або гідратацією пацієнта).
– Методи перфузії:
гідростатична перфузія із контролем часу та висоти над рівнем нирки або перфузія із використанням перфузійного насоса із контролем часу та тиску на кінці перфузійного катетера.
– Трансплантація:
якщо нирка, перфузована препаратом, призначена до трансплантації, її необхідно зберігати у контейнері з охолодженим до 2–4 °C препаратом для забезпечення захисту. При цьому забезпечується захист до 48 годин.
3. Печінка
– Температура розчину 5–8 °С;
– Об’єм перфузії:
якщо необхідно, щоб печінка, підшлункова залоза та нирки зберігалися разом (одним блоком) у донора органів, необхідний об’єм перфузії препаратом становить 150–200 мл/ кг маси тіла. Для такого загального захисту це еквівалентно перфузійному об’єму 8–12 л охолодженого препарату для пацієнта із масою тіла 70–80 кг.
– Тиск перфузії:
використовується гравітаційна перфузія (контейнер розміщується на висоті 1 м над рівнем операційного стола).
– Час перфузії:
при зазначеному дозуванні і тиску час перфузії становить близько 10–15 хв, але у будь-якому випадку не менше 8 хв.
– Додаткові заходи:
у донора органа перед початком перфузії кров необхідно повністю гепаринізувати.
– Метод перфузії:
препарат ввести у ниркову аорту або у клубову артерію донора органа через відповідно підготовлену перфузійну трубку (система звільняється від повітря). Одночасно із початком перфузії хірург відкриває порожнисту вену черевної порожнини пацієнта. Це дозволить розчину витікати без перешкод. Увесь об’єм розчину вводити через черевну аорту, таким чином усі черевні органи включаються у захист. Жовчні протоки (у середині або ззовні тіла) необхідно старанно промити мінімум 100 мл охолодженого препарату за допомогою катетера малого розміру.
Якщо лише печінку чи частину печінки (наприклад, у випадку живого донора) потрібно видалити без будь-яких інших органів, об’єм перфузії має бути відповідно зменшений. Час перфузії не може бути менше 8 хв і зазвичай становить 10–15 хв. У останньому випадку необхідно забезпечити адекватну перфузію для артеріальної та портальної циркуляції по венах.
– Трансплантація:
Після видалення печінку вмістити у контейнер з охолодженим препаратом і направити на трансплантацію. Орган слід повністю занурити в охолоджений Кустодіол. Існує загальна рекомендація, що час ішемії не повинен перевищувати при нормальних умовах 12–15 годин. Якщо печінка має оперуватись на місці (ex situ) (наприклад пухлина, енуклеація), її необхідно зберігати в охолодженому препараті упродовж усієї процедури. Одразу після завершення так званої «процедури на столі» печінка аутотрансплантується.
4. Захист підшлункової залози
Для захисту підшлункової залози температура розчину, об’єм, тиск та час перфузії базуються на рекомендаціях, наведених у розділі «3. Печінка», у тому числі і для донора органа.
5. Трансплантація вен та/або артерій
Трансплантат вен (зазвичай частина великої підшкірної вени) або артерій (зазвичай частина внутрішньої грудної артерії) охолоджуються та зберігаються в охолодженому розчині препарату (близько 50–100 мл) при 5–8 °C. Після вилучення із розчину частини вени чи артерії одразу імплантуються.
6. Мультиорганний захист (за винятком легень)
Основні технічні заходи перфузії зараз в основному стандартизовані та описані у відповідних посібниках для хірургії. Стосовно технічних заходів перфузії у світі найбільше застосовують перфузію під атмосферним тиском з використанням перфузійних систем з максимально можливим розміром. Навіть при низьких температурах Кустодіол має винятково низьку в’язкість. Це дає можливість вводити великі об’єми при низькому тиску та при низьких температурах, яких вимагає проведення перфузії.
Цільова кількість розчину для мультиорганного захисту за допомогою Кустодіолу не має конкретного обґрунтування, але базується на мінімальному часі перфузії, що має становити 8–10 хв. Це означає, що введенням великих об’ємів охолодженого Кустодіолу (5–8 °C) можна швидко досягти ефективного охолодження і, таким чином, забезпечити захист органів упродовж тривалого часу.
7. Транспортування органа донора
Технічні заходи щодо забезпечення гіпотермічного зберігання окремі у кожній лікувальній установі, «техніка потрійного пакета» на даний час широко застосовується у всіх країнах. Орган, видалений у донора, зазвичай транспортується до реципієнта у спеціально розробленому залежно від його розміру (серце/нирки) стерильному пакеті, в якому органи знаходяться у крижаному розчині Кустодіолу. Органи мають бути повністю вкритими розчином. Пакет щільно закривається клейкою стрічкою або іншим подібним пристроєм і вкладається у другий контейнер, що також наповнений розчином Кустодіолу, для того щоб уникнути будь-яких пошкоджень ізолюючого матеріалу чи потрапляння повітря. Орган, забезпечений захистом подвійного пакування, вкладається у стерильний пластиковий контейнер і щільно закривається кришкою. Цей контейнер поміщається усередину транспортного ящика, наповненого льодом. Обов’язково додається інформація про донора, копії лабораторних звітів та зразки крові донора. Транспортування донорського органа у розчині Кустодіолу має бути максимально швидким.
Діти. Застосовують дітям з перших днів життя.
Потрапляння великих об’ємів препарату у велике коло кровообігу може призвести до надмірного збільшення циркуляційного об’єму та спричинити зміну електролітного балансу (гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпермагнезіємія, гіперкаліємія). Рекомендується регулярний контроль електролітів у сироватці крові.
Рекомендований об’єм перфузії і тиск не повинні бути перевищені (див. також розділ «Особливі застосування»).
Упродовж перших 24 годин можливе підвищення рівня триптофану і гістидину у плазмі крові. Не повідомлялося про побічні ефекти щодо метаболізму.
Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використовують таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних).
З боку серця/судин
Частота невідома (неможливо оцінити на підставі наявних даних): терапевтичне застосування кардіоплегічного розчину Кустодіол може призвести до зниження артеріального тиску, оскільки при зберіганні цього розчину з його компонентів – гістидину і α-кетоглутарової кислоти – може утворюватися міцимопін (продукт реакції), який може знижувати артеріальний тиск шляхом блокування рецепторів ангіотензину II підтипу 1.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 1 рік.
Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.
Умови зберігання. Зберігати у захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 500 мл або 1000 мл у пляшках скляних; по 2 л, або 5 л у пакетах; або по 1 л у пакеті, вміщеному у вакуумну упаковку; по 1 пакету в коробці.
Категорія відпуску. За рецептом. Для застосування в умовах стаціонару.
Др. Франц Кьолер Хемі ГмбХ, Німеччина/Dr. Franz Kohler Chemie GmbH, Germany.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Вернер-фон-Сіеменс-Штрассе 14-28, 64625 Бенсхайм, Німеччина.
Заявник.
Др. Франц Кьолер Хемі ГмбХ, Німеччина/Dr. Franz Kohler Chemie GmbH, Germany.
Місцезнаходження заявника.
Вернер-фон-Сіеменс-Штрассе 14-28, 64625 Бенсхайм, Німеччина.
У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії необхідно повідомляти до уповноваженого органу або Контактній особі Др. Франц Кьолер Хемі ГмбХ, відповідальній за фармаконагляд в Україні на електронну адресу info@regata.in.ua або за телефоном (044) 585-04-60.