ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КУТАКВІГ
(CUTAQUIG)
Склад:
діюча речовина: імуноглобулін людини нормальний;
1 мл розчину для ін’єкцій містить 165 мг імуноглобуліну людини нормального,
що відповідає вмісту загального білка, який містить > 95 % IgG;
розподіл підкласів IgG (приблизні значення): IgG1 – 71 %, IgG2 – 25 %, IgG3 – 3 %,
IgG4 – 2 %. Максимальний вміст IgA – не більше 300 мкг/мл;
допоміжні речовини: мальтоза, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: прозора та безбарвна рідина, яка під час зберігання може стати злегка опалесцентною або блідо-жовтою.
Фармакотерапевтична група. Імунні сироватки та імуноглобуліни. Імуноглобулін людини нормальний для екстраваскулярного введення. Код АТХ J06B A01.
Імунологічні і біологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Імуноглобулін людини нормальний містить в основному імуноглобулін G (IgG) із широким спектром антитіл до збудників інфекційних захворювань.
Імуноглобулін людини нормальний містить антитіла до IgG, що наявні у здорової популяції. Його зазвичай отримують із пулів плазми не менш ніж 1000 донорів. Він має розподіл підкласів IgG, майже пропорційний розподілу в природній плазми крові людини. Відповідні дози цього лікарського препарату можуть відновлювати надзвичайно низькі рівні імуноглобуліну G до нормального діапазону значень.
У клінічному дослідженні загалом 75 (37 дорослих, 12 дітей вік [≥ 2 і ˂ 6], 14 дітей віком [≥ 6 і ˂ 12], 12 дітей віком [≥ 12 і ˂ 17]) пацієнтів із синдромами первинного імунодефіциту проходили лікування препаратом Кутаквіг до 64 тижнів.
В середньому щотижнева доза на одного пацієнта становила 0,187 г/кг у дорослих пацієнтів, 0,150 г/кг у дітей віком [≥2 і ˂6], 0,164 г/кг у дітей віком [≥6 і ˂12] та 0,170 г/кг у дітей віком [≥12 і ˂17]. Пацієнти отримували загалом 4462 ін’єкції препарату Кутаквіг щотижнево.
Про серйозні бактеріальні інфекції не повідомлялось ні під час періоду накопичення/виведення з організму, ні під час періоду впливу препарату у пацієнтів, які отримували Кутаквіг протягом клінічного дослідження.
Препарат Кутаквіг оцінювали у 38 пацієнтів дитячого віку (26 дітей [віком від 2 до ˂ 12 років] і 12 дітей [віком від 12 до ˂ 16 років]) із первинним імунодефіцитом. Ніякі вимоги до спеціальної дози для пацієнтів дитячого віку не потрібні були для досягнення бажаних рівнів сироваткового IgG.
Додатковим дослідженням було проспективне, відкрите, багатоцентрове дослідження з подальшим спостереженням для оцінки безпеки III фази з однією паралельною групою, в яке було включено 27 пацієнтів (17 дорослих, 2 дітей віком [≥ 2 і ˂ 6 років], 4 дітей віком [≥ 6 і ˂ 12 років], 4 дітей віком [≥ 12 і ˂ 17 років]) із первинним імунодефіцитом. З них 21 пацієнт спочатку проходили лікування в опорному дослідженні і 6 пацієнтів були вперше включені в дослідження. За пацієнтами, які були раніше включені в опорне дослідження, велось спостереження протягом періоду до 4,5 року, а за новими пацієнтами – протягом 12 місяців. Пацієнти отримували препарат Кутаквіг за схемою кожного тижня (25 пацієнтів) чи один раз на два тижні (2 пацієнти). Середня фактична доза препарату Кутаквіг, що вводилася пацієнту, становила 0,127 г/кг для дітей віком [≥ 2 і ˂ 6 років], 0,210 г/кг для дітей віком [≥ 6 і ˂ 12 років], 0,160 г/кг для дітей віком [≥ 12 і ˂ 17 років] і 0,166 г/кг для дорослих пацієнтів. Пацієнти отримали загалом 2777 ін’єкцій (2740 кожного тижня і 37 один раз на два тижні). Повідомлялося про одну серйозну бактеріальну інфекцію типу бактеріємія/сепсис.
Для контролю безпеки, переносимості та ефективності препарату Кутаквіг в проспективне, відкрите, багатоцентрове дослідження III фази з трьома паралельними групами було включено 64 СПД (Синдром Первинного Імунодефіциту) пацієнти (59 дорослих, 1 дитина віком [≥ 2 і ˂ 6 років], 2 дітей віком [≥ 6 і ˂ 12 років], 2 дітей віком [≥ 12 і ˂ 17 років] віком від 5 до 74 років.
Після завершення 4-тижневого періоду стабілізації пацієнти перейшли до періоду лікування зі спостереженням протягом 24 тижнів і були зараховані в одну з 3 когорт:
· у когорті 1 оцінювали збільшений об’єм ін’єкції на місце введення до максимум 100 мл/місце;
· у когорті 2 оцінювали збільшену швидкість ін’єкції на місце введення до максимум 100 мл/годину/місце або максимальну швидкість, що досягається у разі використання помпи;
· у когорті 3 оцінювали препарат Кутаквіг, який вводили за схемою один раз на два тижні, що еквівалентно вдвічі більшій тижневій дозі, яка залежить від маси тіла пацієнта (мг/кг).
Складова первинна точка полягала в тому, щоб порівняти загальні мінімальні рівні IgG при ін’єкціях кожного тижня та ін’єкціях один раз на два тижні, а також оцінити безпеку та переносимість збільшених об’ємів ін’єкції та збільшену швидкість ін’єкції в кожному місці введення та дозування один раз на два тижні.
Загалом пацієнти отримали 1338 ін’єкцій (386 у когорті 1, 396 у когорті 2, 556 у когорті 3). У когорті 1 (n = 15, дорослі) середній максимальний реалізований об’єм ін’єкції на місце введення становив 69,4 мл/місце, а максимальний об’єм – 108 мл/місце. Одна третина пацієнтів (5/15; 33,3 %) отримала ≥ 90 % передбаченого максимального об’єму 100 мл/місце, інша третина отримала від 50 % до ˂ 90 % передбаченого максимуму і одна третина отримала ˂ 50 % передбаченого максимуму. Серединна максимальна реалізована швидкість на пацієнта становила 56,9 мл/годину і коливалась у діапазоні від 34,0 мл/годину до 94,7 мл/годину.
У когорті 2 (n = 15, 13 дорослих, 1 дитина віком [≥ 6 і ˂ 12], 1 дитина віком [≥ 12 і ˂ 17]) середня максимальна реалізована швидкість на місце введення становила 42,1 мл/годину/місце, а максимальна швидкість – 67,5 мл/годину/місце. 73,3 % пацієнтів досягли максимальної швидкості на місце введення ˂ 50 % передбаченої максимальної швидкості 100 мл/годину/місце, а решта 26,7 % досягли від 50 % до 75 % передбаченої максимальної швидкості. Серединна максимальна реалізована швидкість на пацієнта становила 135,0 мл/годину і коливалась у діапазоні від 51,4 мл/годину до 192,0 мл/година.
У когорті 3 (n = 34, 31 дорослий пацієнт, 1 дитина віком [≥ 2 і ˂ 6], 1 дитина віком [≥ 6 і ˂ 12], 1 дитина віком [≥ 12 і ˂ 17]) спостерігалось зниження середніх загальних мінімальних рівнів IgG при введенні дози один раз на два тижні (9,927 [2,0146] г/л) порівняно з рівнями, що досягалися при введенні дози кожного тижня (10,364 [1,9632] г/л) (р = 0,0017; 1-стороння 97,5 % нижня межа достовірності [LCL] = -0,799). Серединна максимальна реалізована швидкість на пацієнта становила 93,5 мл/година і коливалась у діапазоні від 24,3 мл/година до 145,9 мл/година.
Середня фактична доза препарату Кутаквіг, що вводилась залежно від маси тіла, становила 0,143 г/кг у когорті 1, 0,157 г/кг у когорті 2 і 0,256 г/кг у когорті 3 відповідно.
Під час дослідження не повідомлялося про серйозні бактеріальні інфекції, а загальна частота серйозних бактеріальних інфекції становила 0,00 на людино-рік (верхня межа 98 % CI [альтернативний метод] = 0,135 [0,614 у когорті 1, 0,602 у когорті 2 і 0,244 у когорті 3]).
Пацієнти дитячого віку
Ніякої різниці у фармакодинамічних властивостях препарату не спостерігалось між дорослими пацієнтами та пацієнтами дитячого віку.
Фармакокінетика.
У клінічному дослідженні III фази фармакокінетичне (ФК) піддослідження проводилось за участю 37 пацієнтів із синдромом первинного імунодефіциту (СПІ). Зразки крові для ФК дослідження відбирали перед переходом на препарат Кутаквіг (профіль: ФКIV), після 11-ї ін’єкції препарату Кутаквіг (перший ПШ профіль: ФКпш1) і після 28-ї ін’єкції препарату Кутаквіг (другий ПШ профіль: ФКпш2).
Мета ФК піддослідження полягала в тому, щоб порівняти площі під ФК кривою (AUCs) після внутрішньовенного (ВВ) та підшкірного (ПШ) введення, використовуючи коефіцієнт корекції дози (ККД) 1,5. За допомогою ФК моделі популяції оцінювались ФК параметри та проводились імітації.
Абсорбція та розподіл
Після підшкірного введення препарату Кутаквіг максимальні рівні в сироватці досягаються приблизно через 2 дні.
Завдяки поступовій абсорбції підшкірне введення імуноглобуліну (ПШВІГ), призводить до більш плоских профілів і слабших коливань у рівноважному стані порівняно з такими при внутрішньовенному введенні імуноглобуліну (ВВВІГ): середня максимальна концентрація Сmax була нижчою після ПШВІГ(13,2 + 3,4 г/л і 13,5 + 3,7 г/л для ФКпш1 і ФKпш2 відповідно), ніж після ВВВІГ (18,0+4,5 г/л).
Відповідно, середні мінімальні рівні сироваткового IgG і підкласу IgG були вищими після ПШ введення (11,5 і 11,7 г/л для ФКпш1 і ФKпш2 відповідно; загальний діапазон становив від 6,5 до 18,9 г/л) порівняно з загальним діапазоном наприкінці періоду ВВВІГ (10,1 г/л; діапазон: від 6,5 г/л до 14,3 г/л). Підрахована біодоступність при ПШ введенні становила 75 %, що відповідало коефіцієнту корекції дози 1,3 на основі маси тіла для досягнення однакової AUC експозиції після ПШВІГ та ВВВІГ.
ФК моделювання та імітації, що проводились на основі даних, отриманих в клінічному дослідженні зі щотижневим введенням дози препарату Кутаквіг, вказують на те, що доза, скоригована відповідно до маси тіла без КД для нижчої біодоступності при ПШ введенні, є достатньою для підтримання системного впливу IgG в терапевтичному діапазоні при інтервалах введення до 1 тижня, а також для введень, частіших, ніж один раз на тиждень (наприклад щоденних). Довші інтервали дозувань (особливо при нижчих вихідних рівнях IgG) збільшують ризик падіння IgG нижче мінімального рівня 5 г/л.
Приклад: Припускаючи вихідний рівень IgG 4,0 г/л і перехід з ВВВІГ до ПШВІГ з коефіціентом відношення доз 1,0 передбачалось, що частка пацієнтів із падіннямIgG нижче мінімального рівня 5 г/л збільшиться на 4 % при інтервалі дозувань 2 тижні порівняно з 1,4 % при інтервалах дозувань ≤ Q1W (один раз на тиждень).
Виведення з організму
IgG і IgG-комплекси руйнуються в клітинах ретикулоендотеліальної системи. Було підраховано, що середній період напіввиведення IgG після введення препарату Кутаквіг у пацієнтів із СПІ становить приблизно 16 (9,2–36,3) днів, як підраховано в ФК моделі популяції, при цьому припускалось нульове (відсутнє) ендогенне продукування IgG.
Пацієнти дитячого віку
Ніякої клінічно значущої різниці не спостерігалось між фармакокінетичними параметрами у дорослих досліджуваних пацієнтів і досліджуваних пацієнтів дитячого віку з СПІ.
ФК моделювання та імітація, що проводились на основі даних, отриманих в клінічному дослідженні зі щотижневим введенням дози препарату Кутаквіг, вказують на те, що доза, скоригована відповідно до маси тіла, є достатньою для підтримання системного впливу IgG в терапевтичному діапазоні, що не залежить від віку.
Доклінічні дані з безпеки
Імуноглобуліни є звичайними складовими плазми крові людини. Доклінічні дані не виявили особливої небезпеки для людей на підставі звичайних доклінічних досліджень фармакологічної безпеки та місцевої переносимості.
Оскільки клінічний досвід не надає підтвердження канцерогенного чи мутагенного потенціалу імуноглобулінів, ніякі експериментальні дослідження за участю гетерогенних видів не проводились.
Клінічні характеристики.
Показання.
Як замісна терапія для дорослих та дітей (віком 0–18 років) при таких станах:
- синдром первинного імунодефіциту (СПІ) зі зниженим утворенням антитіл (див. розділ «Особливості застосування»);
- вторинні імунодефіцити при тяжких чи повторних інфекціях, коли лікування антимікробними препаратами є неефективним та встановлено недостатність специфічних антитіл (ВНСА)* або рівні сироваткового IgG ˂ 4г/л.
* ВНСА – нездатність досягти принаймні 2-кратного підвищення титру антитіл IgG до вакцин пневмококового полісахариду та поліпептидного антигену.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини чи до будь-якої з допоміжних речовин препарату, що перелічені в розділах «Склад» та «Особливості застосування».
Кутаквіг не можна вводити внутрішньосудинно.
Препарат також не можна вводити внутрішньом’язово у разі тяжкої тромбоцитопенії та інших порушень гемостазу.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Живі противірусні вакцини
Введення імуноглобуліну може послабити на період від 6 тижнів до 3 місяців ефективність живих противірусних вакцин проти таких інфекційних захворювань, як кір, краснуха, епідемічний паротит (свинка) і вітряна віспа. Інтервал між введенням цього лікарського засобу та вакцинацією живими противірусними вакцинами повинен становити 3 місяці. У разі вакцинації проти кору таке послаблення може тривати до 1 року. Тому у пацієнтів, які отримують вакцину проти кору, необхідно перевірити стан антитіл.
Дослідження вмісту цукру в крові
Кутаквіг містить мальтозу, яка може бути невірно тлумачена (сприйнята) як глюкоза певними видами систем визначення вмісту глюкози в крові. Через можливість помилково збільшених показників глюкози слід використовувати для дослідження чи контролю рівня глюкози в крові пацієнтів із цукровим діабетом лише ті системи, які призначені спеціально для вимірювання рівня глюкози в крові.
Пацієнти дитячого віку
Перелічені взаємодії стосуються як дорослих, так і дітей.
Особливості застосування.
Лікарський засіб виготовлений із плазми крові людських донорів.
У кожному флаконі по 6 мл міститься 1 г імуноглобуліну людини нормального.
У кожному флаконі по 10 мл міститься 1,65 г імуноглобуліну людини нормального.
У кожному флаконі по 12 мл міститься 2 г імуноглобуліну людини нормального.
У кожному флаконі по 20 мл міститься 3,3 г імуноглобуліну людини нормального.
У кожному флаконі по 24 мл міститься 4 г імуноглобуліну людини нормального.
У кожному флаконі по 48 мл міститься 8 г імуноглобуліну людини нормального.
Настійно рекомендується кожного разу при введенні препарату Кутаквіг записувати назву та номер серії препарату для того, щоб можна було прослідкувати зв’язок між станом пацієнта і введенням препарату конкретної серії.
Кутаквіг застосовується лише для підшкірного введення. Якщо випадково ввести цей препарат у кровоносну судину, у пацієнта може розвинутися шок.
Необхідно суворо дотримуватися рекомендованої швидкості інфузії, що зазначена в розділі «Спосіб застосування та дози». За станом пацієнта необхідний суворий контроль щодо виникнення будь-яких симптомів під час усього періоду введення препарату.
Деякі побічні реакції можуть виникати частіше у пацієнтів, які отримують імуноглобулін людини нормальний вперше або в рідких випадках при переході із замісних препаратів на імуноглобулін людини нормальний, а також у разі тривалої перерви після попередньої ін’єкції.
Можливих ускладнень часто можна уникнути, якщо:
- спочатку повільно вводити препарат (див. розділ «Спосіб застосування та дози»);
- впевнитися в тому, що за пацієнтами здійснюється суворий контроль щодо виявлення будь-яких симптомів протягом усього часу введення ін’єкції. Зокрема, пацієнти, які раніше не лікувалися імуноглобуліном людини нормальним, пацієнти, які перейшли з альтернативного імуноглобулінового препарату, і пацієнти, у яких минув тривалий проміжок часу з моменту попередньої ін’єкції, повинні знаходитись під пильним наглядом під час першої ін’єкції та протягом першої години після першої ін’єкції для того, щоб своєчасно виявити небажані симптоми. Всі інші пацієнти повинні знаходитись під наглядом протягом принаймні 20 хвилин після введення препарату.
У разі розвитку побічної реакції необхідно зменшити швидкість введення або припинити ін’єкцію. Якщо виникає підозра на алергічну або анафілактичну реакцію, слід негайно припинити ін’єкцію. Необхідне лікування залежить від характеру та тяжкості побічної реакції. У разі шоку слід провести стандартну медичну протишокову терапію.
Гіперчутливість
Справжні алергічні реакції виникають рідко. Вони є найбільш можливими у пацієнтів із антитілами до імуноглобуліну А (IgA), яких слід лікувати з надзвичайною обережністю. Пацієнти із антитілами до IgA, для яких підшкірне застосування препаратів IgG залишається єдиним варіантом лікування, повинні проходити терапію препаратом Кутаквіг лише під ретельним медичним наглядом.
Інколи імуноглобулін людини нормальний може спричинити падіння артеріального тиску з анафілактичною реакцією навіть у пацієнтів, які пройшли попереднє лікування імуноглобуліном людини нормальним.
Тромбоемболія
Артеріальні та венозні тромбоемболічні ускладнення, такі як інфаркт міокарда, інсульт, глибокий тромбоз вен і емболія легенів, пов’язані з використанням імуноглобулінів. Пацієнти повинні мати достатній вміст рідини в організмі перед застосуванням імуноглобулінів. Слід дотримуватися обережності стосовно пацієнтів із попередньо існуючими факторами ризику тромботичних ускладнень (такими як літній вік, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет і наявність в анамнезі судинних захворювань або тромботичних ускладнень, набуті чи успадковані тромбофілічні порушення, тривалі періоди нерухомості, тяжка гіповолемія, захворювання, що збільшують в’язкість крові).
Пацієнтів слід інформувати про перші симптоми тромбоемболічних ускладнень, такі як утруднене дихання, біль і набряк кінцівки, осередкові неврологічні симптоми та біль у грудях, і порадити їм негайно звернутися до лікаря при виникненні таких симптомів.
Синдром асептичного менінгіту (САМ)
Повідомлялося про синдром асептичного менінгіту, що виникав у зв’язку з лікуванням імуноглобуліном, який вводиться підшкірно; симптоми зазвичай починаються протягом періоду від декількох годин до 2 днів після лікування. Припинення лікування імуноглобуліном може призвести до зникнення САМ протягом декількох днів без будь-яких наслідків.
Пацієнтів слід інформувати про перші симптоми, які включають сильний головний біль, скутість потилиці (шиї), сонливість (млявість), лихоманку, фотофобію, нудоту та блювання.
Дисфункція нирок/ ниркова недостатність
Повідомлялося про випадки тяжких побічних реакцій з боку нирок у пацієнтів, які отримували лікування імуноглобуліном, особливо тими препаратами, що містять цукрозу (препарат Кутаквіг не містить цукрози). До тяжких побічних реакцій належать гостра ниркова недостатність, гострий канальцевий некроз, проксимальна канальцева нефропатія та осмотичний нефроз.
Фактори, що збільшують ризик ниркових ускладнень, включають, зокрема, попередньо існуючу ниркову недостатність, цукровий діабет, гіповолемію, супутню терапію нефротоксичними лікарськими препаратами, вік понад 65 років, сепсис, підвищену в’язкість і парапротеїнемію.
Гемоліз
Препарати IgG можуть містити антитіла груп крові, які можуть діяти як гемолізини та викликати in vivo покриття еритроцитів імуноглобуліном, даючи позитивний результат прямого антиглобулінового тесту (прямої проби Кумбса), і рідко можуть викликати гемоліз.
Необхідно контролювати стан реципієнтів імуноглобулінових препаратів щодо появи клінічних ознак та симптомів гемолізу.
Вплив на серологічне дослідження
Після введення імуноглобуліну транзиторне збільшення кількості різних антитіл, що пасивно надходять у кров пацієнта, може призвести в результаті до отримання помилково позитивних результатів при серологічному дослідженні.
Пасивне надходження антитіл до еритроцитарних антигенів, наприклад А, B, D, може впливати на деякі серологічні дослідження антиеритроцитарних антитіл, такі як прямий антиглобуліновий тест (DAT, пряма проба Кумбса).
Передача мікроорганізмів
Стандартні заходи для профілактики та попередження інфекцій, що виникають у результаті використання лікарських препаратів, виготовлених із крові чи плазми людини, включають відбір донорів, скринінг індивідуальних порцій донорської крові та пулів плазми для виявлення специфічних маркерів інфекцій, а також використання у процесі виробництва ефективних методів інактивації/видалення вірусів. Незважаючи на це, коли призначають лікарські препарати, виготовлені з крові чи плазми людини, не можна повністю виключити можливість передачі збудників інфекцій. Це також стосується невідомих або нових вірусів та інших патогенних мікроорганізмів.
Заходи, що вживаються, вважаються ефективними щодо оболонкових вірусів, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус гепатиту В (ВГВ), вірус гепатиту С (ВГС).
Ефективність вжитих заходів може бути обмеженою щодо безоболонкових вірусів, таких як вірус гепатиту А (ВГА) і парвовірус В19.
Існує обнадійливий клінічний досвід щодо неможливості передачі гепатиту А чи парвовірусу В19 разом з імуноглобулінами, також існує припущення, що вміст антитіл є важливою складовою вірусної безпеки.
Пацієнти дитячого віку
Перелічені особливі вказівки та запобіжні заходи стосуються як дорослих, так і дітей.
Вміст мальтози
Цей лікарський препарат містить максимум 90 мг мальтози як допоміжної речовини на 1 мл розчину. Вплив мальтози при аналізах на визначення вмісту глюкози в крові може призвести до помилково збільшених показників глюкози та, відповідно, до недоцільного (неприпустимого) введення інсуліну, що може стати причиною загрозливої для життя гіпоглікемії та мати летальний наслідок. Також випадки справжньої гіпоглікемії можуть залишитися нелікованими, якщо гіпоглікемічний стан маскується помилково збільшеними показниками глюкози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вміст натрію
Цей лікарський препарат містить 33,1 мг натрію на флакон з 48 мл розчину для ін’єкцій і 13,8 мг натрію на флакон з 20 мл розчину для ін’єкцій, що еквівалентно 1,7 % і 0,7 % відповідно рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання натрію для дорослого, яка становить 2 г.
Особливості застосування та утилізації
Лікарський засіб необхідно довести до кімнатної температури або температури тіла перед використанням.
Препарат слід оглянути (перевірити) візуально на наявність механічних домішок (тверді частинки) та знебарвлення перед застосуванням.
Розчини, які помутніли чи містять осад, не можна використовувати.
Будь-який невикористаний препарат або відходи необхідно утилізувати відповідно до вимог місцевих органів.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Безпека застосування цього лікарського засобу вагітним жінкам не була встановлена в контрольованих клінічних дослідженнях, тому його слід призначати з обережністю вагітним і жінкам, які годують груддю. Як виявилося, імуноглобулінові препарати проникають у плаценту, в більшій мірі протягом третього триместру вагітності. Клінічний досвід застосування імуноглобулінів вказує на те, що не слід очікувати шкідливого впливу на перебіг вагітності, на плід або новонародженого.
Годування груддю
Імуноглобуліни виділяються в грудне молоко та можуть сприяти захисту немовляти від патогенних мікроорганізмів, які проникають через слизову оболонку.
Фертильність
Клінічний досвід застосування імуноглобулінів свідчить про те, що не слід очікувати шкідливого впливу на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами може знижуватися у разі виникнення небажаних реакцій, що пов’язані з препаратом Кутаквіг. Пацієнти, у яких відмічаються побічні реакції під час лікування, повинні зачекати до їх повного та остаточного зникнення перед тим, як керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Замісну терапію слід розпочати та контролювати під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні імунодефіциту.
Дози
Доза та режим дозування залежать від показання.
Замісна терапія
Цей лікарський препарат слід вводити підшкірно.
При замісній терапії дозу підбирають індивідуально для кожного пацієнта залежно від фармакокінетичної характеристики та клінічної реакції (відповіді на лікування). Кутаквіг можна вводити з постійними інтервалами, починаючи зі щоденного введення та закінчуючи введенням один раз на два тижні. Представлені нижче режими дозування препарату надаються як рекомендації.
Режим дозування повинен забезпечити досягнення мінімального рівня IgG (що визначається перед наступною інфузією) щонайменше 5–6 г/л і сприяти перебуванню цього показника в межах референтних значень сироваткового IgG відповідно до віку пацієнта. Може виявитися необхідною ударна (насичувальна) доза не менше 0,2–0,5 г/кг (1,2–3,0 мл/кг) маси тіла. Може виникнути потреба поділити її на декілька введень, які здійснювати протягом кількох днів, при цьому максимальна добова доза становить 0,1–0,15 г/кг.
Замісна терапія при синдромах первинного імунодефіциту (як наведено в розділі “Показання”)
Після досягнення стійких рівнів IgG підтримуючі дози вводяться з повторними однаковими інтервалами для досягнення кумулятивної (сумарної) щомісячної дози приблизно 0,4–0,8 г/кг (2,4–4,8 мл/кг). Для кожної окремої дози може бути потрібна інша анатомічна ділянка (місце).
Мінімальні рівні IgG слід вимірювати та оцінювати разом із частотою виникнення інфекції. Щоб зменшити частоту інфекції, може бути потрібне збільшення дози та досягнення вищих мінімальних рівнів.
Замісна терапія при вторинних імунодефіцитах (як наведено в розділі “Показання”)
Рекомендована доза вводиться однаковими інтервалами (приблизно один раз на тиждень) для досягнення кумулятивної (сумарної) щомісячної дози приблизно 0,2–0,4 г/кг (1,2–2,4 мл/кг). Для кожної окремої дози може бути потрібна інша анатомічна ділянка (місце).
Мінімальні рівні IgG слід вимірювати та оцінювати разом із частотою виникнення інфекції. У разі необхідності дозу слід коригувати, щоб досягти оптимального захисту від інфекцій. Може бути потрібне збільшення дози для пацієнтів із персистуючою інфекцією; зменшення дози можна розглянути для пацієнтів, у яких відсутня інфекція.
Пацієнти літнього віку
Оскільки доза визначається з урахуванням маси тіла та коригується відповідно до на лікування та діагнозу, вважається, що доза для пацієнтів літнього віку не відрізняється від дози для пацієнтів віком від 18 до 65 років. У клінічному дослідженні препарат Кутаквіг оцінювали у 17 пацієнтів віком понад 65 років. Для досягнення бажаних рівнів сироваткового IgG не потрібні були спеціальні дози.
Спосіб застосування
Застосовується лише для підшкірного введення.
У разі здійснення лікування вдома проведення підшкірних ін’єкцій повинен розпочинати та контролювати лікар, який має досвід ведення пацієнтів, що лікуються вдома. Пацієнта та/чи опікуна слід проінформувати та навчити, як користуватися інфузійним пристроєм, як проводити процедуру введення, як проводити асептичну обробку, як вести журнал лікування, як розпізнавати та яких заходів необхідно вживати у разі серйозних побічних реакцій.
Препарат Кутаквіг можна вводити в такі місця, як живіт, стегно, плече та бокова поверхня стегна.
Швидкість інфузії
Коригування швидкості інфузії та об’єму інфузії на місце введення базується на переносимості пацієнта.
Рекомендована початкова швидкість введення становить 15 мл/годину/місце для пацієнтів, які раніше не отримували лікування імуноглобуліном для підшкірного введення. Пацієнтам, які вже перебувають на лікуванні імуноглобуліном для підшкірного введення та перейшли на препарат Кутаквіг, рекомендовано вводити початкові інфузії зі швидкістю, що використовувалась раніше. При подальших інфузіях, якщо вони добре переносяться (див. розділ «Особливості застосування»), швидкість інфузії можна поступово збільшувати приблизно на 10 мл/годину/місце кожні 2–4 тижні для дорослих (маса тіла ≥ 40 кг) і до 10 мл/годину/місце кожні 4 тижні для пацієнтів дитячого віку (маса тіла ˂ 40 кг) (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Після цього, якщо пацієнт переносить початкові інфузії в повній дозі на місце введення з максимальною швидкістю, можна розглянути збільшення швидкості подальших інфузій, доки не буде досягнута максимальна швидкість введення 67,5 мл/годину/місце для дорослих і 25 мл/годину/місце для пацієнтів дитячого віку (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Одночасно можна використовувати більше одного інфузійного пристрою.
Об’єм інфузії на місце введення
Кількість препарату, що вводиться в конкретне місце, різна. У дітей для кожних 5–15 мл місце введення можна міняти. У дорослих дози понад 30 мл можна ділити відповідно до бажання пацієнта. Немає обмежень щодо кількості місць введення. Місця введення повинні бути на відстані щонайменше 5 см одне від одного.
Діти.
Доза для дітей (віком 0–18 років) не відрізняється від дози для дорослих, оскільки доза при кожному показанню вводиться з урахуванням маси тіла та коригується відповідно до відповіді на лікування згідно з показаннями для замісної терапії.
Передозування.
Наслідки передозування невідомі.
Побічні реакції.
Короткий огляд профілю безпеки
Іноді можуть виникати небажані реакції, такі як озноб, головний біль, запаморочення, лихоманка, блювання, алергічні реакції, нудота, артралгія (біль у суглобах), низький артеріальний тиск і помірний біль у попереку.
Рідко імуноглобуліни людини нормальні можуть викликати раптове зниження артеріального тиску і в окремих випадках – анафілактичний шок, навіть коли у пацієнта не спостерігалось гіперчутливості до попереднього введення препарату.
Реакції в місцях введення: набряк, хворобливість, почервоніння, ущільнення, відчуття тепла в місці, синець і висип можуть виникати часто. Частота таких реакцій зазвичай зменшується при лікуванні, що триває.
Інформацію про безпеку щодо передачі мікроорганізмів див. у розділі «Особливості застосування».
Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці
Дані про клінічну безпеку препарату Кутаквіг для пацієнтів із первинним імунодефіцитом базуються на опорному, відкритому, проспективному, багатоцентровому дослідженні з однією паралельною групою III фази (n = 75, 4462 інфузії), проспективному, відкритому, багатоцентровому дослідженні з однією паралельною групою III фази (n = 27, 2777 інфузій) і відкритому, багатоцентровому дослідженні з трьома паралельними групами III фази (n = 64, 1338 інфузій).
Представлену нижче таблицю складено відповідно до класів систем органів (КСО) і термінів переважного використання медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA.
Частоту виникнення побічних реакцій на одного пацієнта оцінювали відповідно до таких умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не можна оцінити за існуючими даними).
У межах кожної групи частоти побічні дії представлено у порядку зменшення їхньої тяжкості.
Частота побічних реакцій на одного пацієнта та на одну ін’єкцію в клінічних дослідженнях з препаратом Кутаквіг
|
Клас системи органів (КСО) MedDRA |
Побічна реакція |
Частота /ін’єкцію |
Частота /пацієнта |
|
Порушення з боку нервової системи |
Головний біль Запаморочення |
Нечасто Рідко |
Часто Нечасто |
|
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту |
Нудота Здуття живота Біль у животі Блювота Позив до блювоти |
Нечасто Рідко Рідко Рідко Рідко |
Часто Часто Часто Часто Нечасто |
|
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів |
Гіпертрансаміназемія |
Рідко |
Нечасто |
|
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин |
Висип Шкірна реакція |
Рідко Рідко |
Нечасто Нечасто |
|
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини |
Міалгія Артралгія |
Рідко Рідко |
Часто Нечасто |
|
Загальні розлади та порушення в місці введення |
Реакція в місці введення Пірексія Озноб Втома Дискомфорт у грудній клітці Грипоподібне захворювання Нездужання (погане самопочуття) Біль |
Дуже часто Рідко Рідко Рідко Рідко Рідко Рідко |
Дуже часто Часто Часто Часто Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто |
|
Дослідження |
Вільний гемоглобін наявний Позитивна проба Кумбса Знижений гаптоглобін Збільшений гемоглобін Збільшений креатинін у крові |
Рідко Рідко Рідко Рідко Рідко |
Часто Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто |
Нижченаведені побічні реакції були ідентифіковані під час постреєстраційного застосування препарату Кутаквіг. Через те, що про такі побічні реакції повідомляла добровільно невизначена кількість пацієнтів, не завжди є можливість надійно оцінити їхню частоту чи встановити причинно-наслідковий зв’язок із впливом препарату.
Цей перелік не включає реакції, про які вже повідомлялося в клінічних дослідженнях із препаратом Кутаквіг:
|
Клас системи органів (КСО) MedDRA |
Побічна реакція (ПР) |
|
Порушення з боку імунної системи |
Гіперчутливість (наприклад еритема, кропив’янка) |
|
Порушення з боку судин |
Тромбоемболія, тромбоз (наприклад тромбоз глибоких вен, порушення мозкового кровообігу), гіпертензія |
|
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин |
Свербіж |
|
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини |
Біль у спині |
Повідомлялось про такі додаткові побічні реакції під час підшкірного застосування імуноглобулінових препаратів після реєстрації: набряк обличчя, тремор, блідість, бронхоспазм, диспное (утруднене дихання), кашель, діарея, кропив’янка, висип, гіперемія (припливи), відчуття жару, відчуття холоду, астенія (загальна слабкість), грипоподібне захворювання, погане самопочуття, біль у місці введення, відчуття стискання в горлі, асептичний менінгіт.
Пацієнти дитячого віку
Слід очікувати, що частота, вид і тяжкість побічних реакцій у дітей така сама, як і у дорослих.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності.
3 роки.
Після першого відкриття флакона лікарський засіб слід використати негайно.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі від 2 до 8 ˚С. Не заморожувати.
Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Протягом терміну придатності препарат можна зберігати при кімнатній температурі (нижче 25 ˚С) до 9 місяців без повторного зберігання в холодильнику в цей період; препарат необхідно утилізувати, якщо його не використовували після зберігання поза холодильником.
Несумісність.
У зв’язку з відсутністю досліджень сумісності цей лікарський препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.
Упаковка. По 6 мл, 10 мл, 12 мл, 20 мл, 24 мл або 48 мл розчину для ін’єкцій у флаконі.
По 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
1. Октафарма АБ.
2. Октафарма Фармацевтика Продуктіонсгес. м.б.Х..
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
1. Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеція.
2. Оберлааєр Штрассе 235, 1100 Відень, Австрія.