ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КЮ-ПІН 25

КЮ-ПІН 100

КЮ-ПІН 200

КЮ-ПІН 300

 

 

Склад:

діюча речовина: кветіапін;

1 таблетка містить кветіапіну фумарату еквівалентно кветіапіну 25 мг, 100 мг, 200 мг або 300 мг;

допоміжні речовини:

таблетки по 25 мг: кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат; покриття Instacoat Universal ICG-U-10251 Brown: гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172);

таблетки по 100 мг: кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат; покриття Opadry 03F82788 Yellow: гіпромелоза, поліетиленгліколь 4000, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

таблетки по 200 мг: кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат; покриття Opadry Y-1-7000H White: гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е 171);

таблетки по 300 мг: кальцію гідрофосфат дигідрат, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат; покриття Opadry Y-1-7000H White: гіпромелоза, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою рожево-коричневого кольору, з тисненням «262» з одного боку та гладкі з іншого;

таблетки по 100 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору, з тисненням «261» з одного боку та гладкі з іншого;

таблетки по 200 мг: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з тисненням «260» з одного боку та гладкі з іншого;

таблетки по 300 мг: капсулоподібні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, з тисненням «259» з одного боку та гладкі з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Психолептичні засоби. Антипсихотичні засоби. Кветіапін. Код АТХ  N05A H04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Кветіапін є атиповою антипсихотичною речовиною. Кветіапін та його активний плазмовий метаболіт N-дезалкілкветіапін взаємодіють з багатьма нейротрансмітерними рецепторами. Кветіапін та N-дезалкілкветіапін проявляють спорідненість з серотоніном мозку (5НТ₂) та допаміновими D₁- та D₂-рецепторами. Кветіапін проявляє більшу спорідненість із серотоніновими (5НТ₂) рецепторами мозку, ніж з допаміновими D₁- та D₂-рецепторами мозку. Крім того, N-дезалкілкветіапін має високу спорідненість з норепінефриновим переносником (NET). Кветіапін та N-дезалкілкветіапін також мають високу спорідненість з гістамінергічними та адренергічними α₁-рецепторами та меншу спорідненість з адренергічними α₂-рецепторами та серотоніновими 5НТ₁А-рецепторами. Кветіапін не має суттєвої спорідненості з холінергічними мускариновими або бензодіазепіновими рецепторами.

Кветіапін є активним у тестах щодо антипсихотичної дії, таких як умовно-рефлекторне уникнення. Кветіапін також блокує дію агоністів допаміну, що визначається за поведінкою або електрофізіологічно, та підвищує концентрації метаболіту допаміну, нейрохімічний індекс блокади D₂-рецептора.

Ступінь сприяння метаболіту N-дезалкілкветіапіну фармакологічній активності препарату у людей невідомий.

Фармакокінетика.

При пероральному застосуванні кветіапін добре всмоктується та активно метаболізується. Прийом їжі не має значного впливу на біодоступність кветіапіну. Приблизно 83 % кветіапіну зв’язується з білками плазми крові. Пікова молярна концентрація у рівноважному стані активного метаболіту N-дезалкілкветіапіну становить 35 % такої для кветіапіну. Періоди напіввиведення кветіапіну та N-дезалкілкветіапіну становлять приблизно 7 та 12 годин відповідно.

Кветіапін є ефективним при застосуванні 2 рази на добу. Дослідження із застосуванням позитронно-емісійної томографії щодо збереження завантаженості рецепторів 5HT₂ та D₂  впродовж 12 годин після прийому дози кветіапіну також це підтверджують.

Фармакокінетика кветіапіну та N-дезалкілкветіапіну є лінійною у межах рекомендованих доз. Кінетика кветіапіну не відрізняється у чоловіків та жінок.

Середній кліренс кветіапіну у пацієнтів літнього  віку приблизно на 30-50 % нижчий, ніж  у дорослих віком 18-65 років.

Середній плазмовий кліренс кветіапіну був зниженим приблизно на 25 % у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73м²) та у пацієнтів з печінковою недостатністю (стабільний алкогольний цироз), проте індивідуальні величини кліренсу знаходяться в межах, характерних для здорових людей. З сечею виводиться менше 5 % середньої молярної фракції дози вільного кветіапіну та активного плазмового метаболіту N-дезалкілкветіапіну.

Кветіапін активно метаболізується в печінці. Використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше ніж 5 % кветіапіну не метаболізується та виводиться в незміненому стані із сечею або фекаліями. Приблизно 73 % радіоактивної мітки виводиться з сечею та 21 % - з фекаліями.

Дослідження in vitro встановили, що CYP3А4 є основним ферментом, який відповідає за метаболізм кветіапіну, опосередкований цитохромом Р450. N-дезалкілкветіапін в основному утворюється та виводиться за допомогою CYP 3A4.

Одночасне застосування з кетоконазолом призводить до підвищення максимальної концентрації та площі під кривою «концентрація-час» (AUC) кветіапіну на 235 % та 522 % відповідно, з належним зниженням середнього кліренсу на 84 % при пероральному прийомі. Середній період напіввиведення кветіапіну збільшився з 2,6 до 6,8 години, проте середнє значення максимального періоду напіввиведення залишилося незміненим.

Кветіапін та декілька його метаболітів (включаючи N-дезалкілкветіапін) мають слабку пригнічувальну активність відносно ферментів цитохрому Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4 in vitro. Пригнічення CYP in vitro спостерігається лише при концентраціях, що майже в 5-50 разів перевищують ті, що спостерігаються при застосуванні доз 300-800 мг/добу у людини. З огляду на отримані in vitro результати, не слід очікувати, що одночасне призначення кветіапіну з іншими препаратами призведе до клінічно значимого пригнічення метаболізму іншого препарату, метаболізм якого залежить від цитохрому Р450.

 

Клінічні характеристики. 

Показання.

Лікування шизофренії.

Лікування біполярних розладів, включаючи:

– маніакальні епізоди від помірного до тяжкого ступеня, пов’язані з біполярними розладами;

– великі депресивні епізоди, пов’язані з біполярними розладами.

Профілактика рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами, у яких маніакальні напади піддавалися лікуванню кветіапіном.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Одночасний прийом інгібіторів ізоферменту 3A4 системи цитохрому P450, наприклад інгібіторів протеази ВІЛ, азольних протигрибкових засобів, еритроміцину, кларитроміцину і нефазодону.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

З огляду на основний вплив кветіапіну на центральну нервову систему цей препарат потрібно застосовувати з обережністю в комбінації з іншими лікарськими засобами центральної дії. Кветіапін потенціює дію алкоголю. Слід уникати вживання алкоголю.

Ізофермент CYP3A4 цитохрому P450 є основним ферментом, який бере участь у метаболізмі кветіапіну, обумовленому цитохромом Р450. Під час дослідження за участю здорових добровольців для оцінки взаємодії супутнє застосування кветіапіну (25 мг) і кетоконазолу (інгібітор CYP3A4) призводило до збільшення в 5-8 разів AUC для кветіапіну. Тому кветіапін не слід застосовувати на тлі лікування будь-яким інгібітором CYP3A4.

Кветіапін не рекомендується приймати разом із соком грейпфрута.

У ході дослідження оцінки фармакокінетики кветіапіну при його багаторазовому застосуванні до і під час лікування карбамазепіном (відомий індуктор ферментів печінки) супутнє застосування карбамазепіну призводило до значного збільшення кліренсу кветіапіну. Таке збільшення кліренсу призводило до зниження системної дії кветіапіну (за величиною AUC) у середньому на 13 % порівняно із системною дією при застосуванні одного кветіапіну; при цьому у деяких пацієнтів спостерігався ще більший ефект. Внаслідок такої взаємодії може зменшуватись концентрація у плазмі крові, що може впливати на ефективність кветіапіну.

Одночасне застосування кветіапіну та фенітоїну (інші індуктори мікросомальних ферментів) призводило до значного збільшення кліренсу кветіапіну (приблизно на 450 %). Для пацієнтів, які приймають індуктор ферментів печінки, лікування кветіапіном потрібно починати, тільки якщо лікар вважає, що переваги такого лікування більші за ризик при припиненні лікування індуктором ферментів печінки. Важливо, щоб будь-які зміни у лікуванні таким індуктором відбувались поступово. У разі необхідності індуктор можна замінити препаратом, який не має індукуючого впливу на ферменти печінки (наприклад вальпроатом натрію).

Після  супутнього  введення  кветіапіну  і таких антидепресантів, як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3A4 і CYP 2D6), не відбувалось значної зміни фармакокінетики кветіапіну.

Після супутнього введення кветіапіну і таких антипсихотичних засобів, як рисперидон або галоперидол, не відбувалось значної зміни фармакокінетики кветіапіну. Проте при супутньому введенні кветіапіну і тіоридазину відбувалось підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

Фармакокінетика кветіапіну не змінювалась при супутньому введенні циметидину.

Фармакокінетика літію не змінювалась при супутньому введенні кветіапіну.

При супутньому застосуванні вальпроєвої кислоти та кветіапіну не відбувалося клінічно значущої зміни фармакокінетики цих препаратів.

Ретроспективне дослідження за участю дітей, які отримували вальпроат, кветіапін або обидва препарати, показало більш високу захворюваність на лейкопенію та нейтропенію у комбінованій групі ніж у групі монотерапії.

Формальні дослідження взаємодії зі стандартними серцево-судинними препаратами не проводились. Рекомендується вживати запобіжних заходів при супутньому лікуванні іншими лікарськими препаратами, здатними збільшувати інтервал QT, наприклад іншими нейролептичними засобами, антиаритмічними засобами класу ІА і III, галофантрином, левометадилу ацетатом, мезоридазином, тіоридазином, пімозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, долансетрону мезилатом, мефлоквіном, сертиндолом або цисапридом.

Потрібно дотримуватись обережності при супутньому застосуванні кветіапіну з іншими лікарськими засобами, здатними призводити до порушення електролітного балансу або збільшення QT-інтервалу. Були повідомлення про помилкові позитивні результати в імуноферментному визначенні метадону та трициклічних антидепресантів у пацієнтів, які приймали кветіапін. Рекомендується підтвердження сумнівних результатів імуноферментного скринінгу за допомогою відповідного хроматографічного обладнання.

 

Особливості застосування.

Оскільки кветіапін показаний для лікування декількох показань, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Діти (віком до 18 років)

Кветіапін не рекомендується для застосування дітям (віком до 18 років) через відсутність даних щодо застосування цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих, частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей, ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці та екстрапірамідні симптоми), а також визначалося підвищення артеріального тиску, що раніше не спостерігалось у ході досліджень за участю дорослих пацієнтів. Крім цього, у дітей спостерігались зміни показників функції щитовидної залози.

Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування кветіапіном на ріст та статеве дозрівання не вивчався протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.

Під час плацебо-контрольованих досліджень за участю дітей лікування кветіапіном супроводжувалось підвищеною порівняно з плацебо частотою екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії.

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресія, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов’язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатись протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до часу появи такого покращення. Згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може зростати на ранніх етапах покращення.

Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном з причини відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування. Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається кветіапін, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов’язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з депресивними епізодами. Отже, при лікуванні інших психічних розладів слід вживати таких самих запобіжних заходів, яких дотримуються при лікуванні депресивних епізодів.

Пацієнти з пов’язаними із суїцидом явищами в анамнезі або ті, хто демонструє значний ступінь суїцидальних думок до початку лікування, мають вищий ризик суїцидальних думок або суїцидальних спроб і потребують ретельного моніторингу під час лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням антидепресивних лікарських засобів за участю дорослих пацієнтів із психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки на тлі лікування антидепресантами порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років.

Ретельне спостереження за пацієнтами і, зокрема, тими, хто має високий ризик суїциду, повинно супроводжуватись медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та доглядачів за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці і негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів. 

Під час коротких плацебо-контрольованих клінічних досліджень за участю пацієнтів з депресивними епізодами при біполярному розладі серед дорослих пацієнтів молодшого віку (до 25 років), які отримували лікування кветіапіном, спостерігався підвищений ризик пов’язаних з суїцидом явищ порівняно з тими, хто приймав плацебо (3 % порівняно з 0 % відповідно).

Метаболічний ризик

З огляду на зміни, що спостерігались під час клінічних досліджень, стосовно показників маси тіла, глюкози крові (див. гіперглікемія) і ліпідів існує ймовірність погіршення профілю метаболічного ризику в окремих пацієнтів (включаючи пацієнтів із нормальними вихідними показниками), при якому слід призначити відповідне лікування.

Екстрапірамідні симптоми

У ході плацебо-контрольованих досліджень кветіапін асоціювався зі зростанням частоти виникнення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при епізодах великої депресії, пов’язаної з біполярним  розладом.

Застосування кветіапіну асоціювалось із розвитком акатизії, що характеризувалась суб’єктивно неприємним чи таким, що спричиняє дистрес, неспокоєм та потребою рухатись, що нерідко супроводжувалась нездатністю нерухомо сидіти чи стояти. Ці явища з вищою ймовірністю спостерігаються протягом перших декількох тижнів лікування. Збільшення дози пацієнтам, у яких розвиваються такі симптоми, може їм зашкодити.

Тардитивна дискінезія

При появі симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або припинення застосування кветіапіну. Симптоми тардитивної дискінезії можуть посилюватись або навіть виникати після припинення лікування.

Сонливість

Лікування кветіапіном асоційоване з сонливістю і подібними симптомами, такими як седація. Сонливість зазвичай виникає протягом перших 2 тижнів лікування та зникає при продовженні застосування кветіапіну. У ході клінічних досліджень лікування пацієнтів з біполярною депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були переважно від легких до помірних за інтенсивністю. Стосовно пацієнтів з біполярною депресією, у яких виникає сонливість, може бути необхідним  спостереження протягом 2 тижнів після появи сонливості або до того часу, поки зникнуть симптоми, або може виникнути необхідність розглянути питання про припинення лікування.

Запаморочення

Лікування кветіапіном супроводжувалось ортостатичною гіпотензією та супутнім запамороченням, тахікардією, синкопе у деяких пацієнтів, що, подібно до сонливості, зазвичай виникають під час періоду титрування дози. Ці явища можуть сприяти зростанню частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів літного віку. Тому пацієнтам слід радити бути обережними, доки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.

Серцево-судинні захворювання

Кветіапін потрібно призначати з обережністю пацієнтам із серцево-судинним захворюванням, цереброваскулярним захворюванням або при інших станах, які можуть спричинити артеріальну гіпотензію.

Кветіапін може спричинити ортостатичну гіпотензію, особливо під час початкового періоду поступового збільшення дози. Якщо це трапиться, то потрібно зменшити дозу або швидкість поступового збільшення дози. Режим повільного титрування може бути розглянутий для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.

Судомні напади

Не відмічалося різниці у частоті судомних нападів між пацієнтами, які приймали кветіапін, та тими, хто отримував плацебо. Немає даних про випадки судом у пацієнтів з епілепсією. Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується дотримуватись обережності при лікуванні пацієнтів з наявністю судомних нападів в анамнезі.

Злоякісний нейролептичний синдром

Проведення антипсихотичного лікування, включаючи лікування кветіапіном, може супроводжуватись розвитком злоякісного нейролептичного синдрому. Клінічні прояви синдрому включають гіпертермію, змінений психічний статус, м’язову ригідність, нестабільність вегетативної нервової системи та збільшення рівня креатинфосфокінази. У таких випадках лікування кветіапіном потрібно припинити та провести відповідне симптоматичне лікування.

Тяжка нейтропенія

У ході досліджень із застосуванням кветіапіну нечасто виникала тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів < 0,5×10⁹/л). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали в межах декількох місяців після початку лікування кветіапіном. Чітка залежність від дози не спостерігалась. Під час постмаркетингових досліджень після припинення лікування кветіапіном лейкопенія та нейтропенія минали. Можливі чинники ризику розвитку нейтропенії включають попередню наявність у пацієнта зниженої кількості лейкоцитів та наявність в анамнезі пацієнта нейтропенії, спричиненої будь-яким препаратом. Лікування кветіапіном потрібно припинити, якщо у пацієнті кількість нейтрофілів менше 1×10⁹/л. Необхідно провести спостереження за пацієнтами для виявлення можливих ознак і симптомів інфекції та для визначення кількості нейтрофілів (доки кількість не буде перевищувати 1,5×10⁹/л).

Були відмічені випадки агранулоцитозу у пацієнтів без попередньо існуючих факторів ризику. Слід взяти до уваги можливість розвитку нейтропенії у пацієнтів з наявністю інфекційного захворювання, особливо при відсутності очевидного(-их) сприяючого(-их) фактору(-ів), або у пацієнтів з гарячкою; лікування з цього приводу слід проводити залежно від конкретного клінічного випадку.

Взаємодії

Супутнє застосування кветіапіну з потужним індуктором печінкового ферменту, таким як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрацію кветіапіну в плазмі, що може зашкодити ефективності терапії кветіапіном. Лікування препаратом пацієнтів, які отримують індуктор печінкового ферменту, можна розпочинати лише в тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування кветіапіну переважає ризики від відміни індуктора печінкового ферменту. Важливо, щоб будь-які зміни застосування індуктора відбувалися поступово. Якщо потрібно, слід замінити його на неіндуктор (наприклад натрію вальпроат).

Збільшення маси тіла

У пацієнтів, яким проводили лікування кветіапіном, спостерігалися випадки збільшення маси тіла і тому потрібно  контролювати масу тіла і у разі клінічної необхідності проводити корекцію згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів.

Гіперглікемія

Рідко повідомлялося про появу гіперглікемії та/або розвиток чи загострення цукрового діабету, який іноді супроводжувався кетоацидозом або комою. Інколи ці явища виникали у пацієнтів зі збільшеною масою тіла, що могло бути сприяючим чинником. Рекомендується здійснювати адекватний клінічний контроль згідно з відповідними рекомендаціями для застосування антипсихотичних засобів. За пацієнтами, яким проводиться лікування будь-яким антипсихотичним засобом, включаючи кветіапін, потрібно проводити спостереження для виявлення можливих симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія та слабкість), а за пацієнтами з цукровим діабетом або чинниками ризику розвитку цукрового діабету потрібно проводити регулярне спостереження для виявлення можливого погіршення контролю глюкози. Потрібно регулярно контролювати масу тіла.

Ліпіди

Описані випадки збільшення рівня тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності та загального холестерину, а також зменшення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності. При зміні рівня  ліпідів потрібно проводити лікування згідно з клінічними показаннями.

Збільшення інтервалу QT

При застосуванні препарату відповідно до інструкцій прийом кветіапіну не супроводжувався стійким збільшенням абсолютної величини інтервалу QT. Подовження інтервалу QT було зафіксовано при прийомі терапевтичних доз та при передозуванні. Як і щодо інших антипсихотиків, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями або пацієнтам з подовженим інтервалом QT в сімейному анамнезі. У разі призначення кветіапіну, як і інших нейролептичних засобів, одночасно з препаратами, які збільшують інтервал QТс, необхідно дотримуватись обережності, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом збільшення інтервалу QТс, серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією, а також  пацієнтам зі збільшенням  інтервалу QТ у сімейному анамнезі.

Кардіоміопатія і міокардит

Повідомлялося про кардіоміопатію і міокардит, однак причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням кветіапіну не було встановлено. Слід повторно оцінити доцільність застосування кветіапіну пацієнтам з підозрою на кардіоміопатію або міокардит.

Відміна лікування

При різкому припиненні застосування кветіапіну може виникати синдром відміни, який проявляється безсонням, нудотою, головним болем, діареєю, блюванням, запамороченням та дратівливістю. Частота цих реакцій значно зменшується через 1 тиждень після відміни лікування. Тому відміняти препарат слід поступово, протягом 1 або 2 тижнів.

Пацієнти літнього віку з психозом, пов’язаним з деменцією

Кветіапін ще не був схвалений як засіб для лікування пацієнтів із психозом, пов’язаним з деменцією. При застосуванні деяких атипових антипсихотичних засобів спостерігалось збільшення ризику розвитку цереброваскулярних побічних явищ приблизно в 3 рази. Механізм такого збільшення ризику залишається невідомим. При застосуванні інших антипсихотичних засобів або для інших груп пацієнтів не можна виключити збільшення такого ризику. Пацієнтам з чинниками ризику розвитку інсульту кветіапін потрібно застосовувати з обережністю.

За даними метааналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику летального наслідку порівняно з плацебо. Однак за даними двох 10-тижневих досліджень застосування кветіапіну в однакових популяціях (n=710, вік 83 роки, діапазон 56-99 років) смертність у пацієнтів, які лікувалися кветіапіном. становила 5,5 % порівняно з 3,2 % у плацебо-групі. Смертність пацієнтів під час досліджень була з різних причин, що є очікуваними для цієї популяції пацієнтів. Ці дані не встановили причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням кветіапіном і смертністю пацієнтів із деменцією.

Дисфагія

При застосуванні кветіапіну відмічалася дисфагія. Слід з обережністю застосовувати кветіапін  пацієнтам, яким загрожує ризик аспіраційної пневмонії. Збільшення частоти виникнення дисфагії при застосування кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалося тільки в клінічних випробуваннях біполярної депресії.

Запори та непрохідність кишечнику

Запор являє собою фактор ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були зареєстровані випадки запору та непрохідності кишечнику. Повідомлення про летальні випадки серед пацієнтів, які мали більш високий ризик розвитку кишкової непрохідності, включаючи тих пацієнтів, які отримували одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечнику, та/або лікарських засобів, стосовно яких могли бути не зареєстровані повідомлення про те, що вони спричиняють симптоми запору.

Венозна тромбоемболія

На тлі застосування антипсихотичних засобів відмічалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які застосовують антипсихотичні засоби, часто наявні набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, всі можливі фактори ризику появи ВТЕ слід визначити до та під час лікування кветіапіном пролонгованої дії та вжити запобіжних заходів.

Панкреатити

Повідомлялося про випадки панкреатиту.

Є дані, що багато пацієнтів мали фактори, відомі як такі, що асоціюються з панкреатитом, як підвищення рівня тригліцеридів, жовчні камені і зловживання алкоголем.

Додаткова інформація

Дані щодо застосування кветіапіну у комбінації з дивалпроексом або літієм при маніакальних епізодах помірного або тяжкого ступеня є обмеженими; проте комбінована терапія переносилася добре. Ці дані показали адитивний ефект на третьому тижні лікування. Даних щодо комбінованого застосування понад шість тижнів немає.

Лактоза

До складу препарату входить лактози моногідрат. Цей препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам  із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, синдромом дефіциту лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність

Відповідних даних не отримано.

Період вагітності

Безпека та ефективність застосування кветіапіну для лікування вагітних жінок не встановлені. Тому під час вагітності препарат слід призначати лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Застосування антипсихотичних препаратів (включаючи кветіапін) вагітним протягом третього триместру вагітності може призвести до виникнення у новонароджених побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні розлади та/або синдром відміни, що можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Були повідомлення про ажитацію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, сонливість, респіраторний дистрес-синдром або розлади харчування. Отже, новонароджені повинні перебувати під ретельним наглядом.

Період годування груддю

Жінкам рекомендується припинити годування груддю під час лікування кветіапіном. Існують дані щодо виділення кветіапіну у грудне молоко, але ступінь екскреції не визначений.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на основну дію кветіапіну на центральну нервову систему препарат може впливати на види діяльності, що вимагають особливої уваги. Пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами, поки не буде з’ясовано індивідуальної чутливості до препарату.

                                                                                                     

Спосіб застосування та дози.

Існують різні дозування для кожного показання. Тому пацієнти повинні отримувати чітку інформацію про відповідне для їх стану дозування.

Для перорального застосування.

Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дорослі

Лікування шизофренії

Кветіапін потрібно приймати двічі на добу. Загальна добова доза протягом перших 4 днів терапії становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) та 300 мг (4-й день). Починаючи з 4-го дня і надалі дозу слід титрувати до меж звичайної ефективної дози 300-450 мг на добу. Залежно від клінічної ефективності та індивідуальної переносимості  лікування дозу можна коригувати в межах  150-750 мг на добу.

Лікування маніакальних епізодів, пов’язаних із біполярним розладом

Для монотерапії або для доповнення терапії стабілізаторами настрою загальна добова доза протягом перших 4-х днів терапії становить 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) і 400 мг (4-й день). Подальше підвищення дози до 800 мг на добу на 6-й день має відбуватися поетапно, зі збільшенням дози не більш ніж на 200 мг на добу.

Залежно від клінічної реакції та переносимості препарату окремим пацієнтом дозу можна змінювати у діапазоні від 200 мг до 800 мг на добу. Звичайна ефективна доза знаходиться у межах від 400 до 800 мг на добу.

Лікування депресивних епізодів, пов’язаних з біполярними розладами

Кветіапін слід застосовувати 1 раз на добу перед сном. Загальна добова доза протягом перших 4 днів терапії становить 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) та 300 мг (4-й день).

Рекомендована добова доза – 300 мг. У ході клінічних досліджень не спостерігалось додаткової переваги в групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг. Доза 600 мг може бути ефективною  для окремих пацієнтів. Клінічні дослідження показують, що для окремих пацієнтів у разі виникнення проблем, пов’язаних з непереносимістю препарату, можна розглянути питання про зниження дози до мінімальної – 200 мг. Лікування депресивних епізодів, пов’язаних із біполярним розладом, повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу.

 

 

Профілактика рецидивів у пацієнтів із біполярними розладами

Для попередження наступних маніакальних, депресивних або змішаних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування кветіапіну при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати лікування у тій самій дозі. Дозу можна коригувати залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта в межах діапазону добової дози від 300 мг до 800 мг, яку призначають два рази на день. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовувались найнижчі ефективні дози.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку кветіапін, як і інші антипсихотичні засоби та антидепресанти, потрібно призначати з обережністю, особливо на початку лікування. Лікування пацієнтів літнього віку потрібно починати з дози кветіапіну 25 мг на добу. Дозу слід підвищувати щоденно на 25-50 мг/добу до досягнення ефективної дози. Може бути потрібним більш повільне титрування дози кветіапіну, а добова терапевтична доза повинна бути нижчою, ніж та, що застосовується молодшим пацієнтам, залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта.

Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30-50 % у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами. Лікування пацієнтів літнього віку слід починати з дози 50 мг/добу.

Ефективність і безпека не були оцінені у пацієнтів віком понад 65 років з депресивними епізодами в рамках біполярного розладу.

Порушення функції нирок

Немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Кветіапін активно метаболізується у печінці. Тому препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з відомими порушеннями функції печінки, особливо протягом початкового періоду підбору дози. Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати з кроком 50 мг/добу до досягнення ефективної дози, залежно від клінічної відповіді та переносимості у кожного окремого пацієнта.

 

Діти.

Препарат не рекомендується для застосування дітям через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування цій віковій групі.

 

Передозування.

Симптоми. Під час клінічних досліджень повідомлялося про виживання при гострому передозуванні до 30 г кветіапіну. Більшість пацієнтів з передозуванням не повідомляли про побічні явища, або ці явища минали самостійно. Повідомлялося про летальний наслідок у ході клінічного дослідження після передозування 13,6 г кветіапіну. Були повідомлення про передозування кветіапіну, що призводили до летального наслідку або коми, або подовження інтервалу QT, були дуже рідкісними та  такою низькою дозою як 6 г кветіапіну у монотерапії. Крім того, наступні події були зареєстровані в умовах монотерапії передозування кветіапіну: QT-подовження, судомні напади, епілептичний статус, рабдоміоліз, пригнічення дихання, затримка сечі, сплутаність свідомості, марення та/або ажитація.

У пацієнтів з наявним тяжким серцево-судинним захворюванням існує підвищений ризик ефектів передозування.

Загалом ознаки та симптоми, про які повідомлялося, були наслідком підсилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія.

Лікування. Специфічного антидоту до кветіапіну немає. У випадках тяжких ознак слід розглянути необхідність застосування різноспрямованих заходів та  інтенсивної терапії, включаючи відновлення та підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції легень, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи. Щодо цієї ситуації описані випадки усунення серйозних реакцій з боку ЦНС, включаючи кому і делірій, при внутрішньовенному введенні фізостигміну (1-2 мг) під безперервним ЕКГ-моніторингом.

У випадках стійкої артеріальної гіпотензії при передозуванні кветіапіну слід застосовувати відповідні заходи, такі як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметики (слід уникати застосування адреналіну і допаміну, оскільки стимуляція β-адренореціпторів може поглибити гіпотонію в умовах блокування альфа-адренорецепторів, викликаного кветіапіном).

Оскільки профілактика абсорбції при передозуванні не вивчалася, слід враховувати необхідність промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), а також застосування активованого вугілля разом з проносним засобом.

Ретельний медичний контроль та моніторинг повинні тривати до повного одужання пацієнта.

 

Побічні реакції.

При застосуванні кветіапіну найчастішими побічними реакціями є сонливість, запаморочення, сухість у роті, астенія легкого ступеня, запор, тахікардія, ортостатична гіпотензія та диспепсія.

Під час лікування кветіапіном, як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, відмічались випадки збільшення маси тіла, появи запаморочення, розвитку злоякісного нейролептичного синдрому, лейкопенії, нейтропенії та появи периферичних набряків.

З боку системи крові: зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості нейтрофілів, лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитопенія, анемія, агранулоцитоз, нейтропенія.

З боку імунної системи: гіперчутливість (включаючи алергічні шкірні реакції), анафілактична реакція³.

З боку ендокринної системи: гіперпролактинемія, зниження рівня тироксину, зниження рівня вільного тироксину, зниження рівня трийодтироніну, збільшення рівня тиреотропного гормону у крові, зменшення рівня вільного трийодтироніну, гіпотеріоз, неадекватна секреція антидіуретичного гормону.

З боку метаболізму: підвищення рівня тригліцеридів у сироватці крові, підвищення загального холестерину (особливо холестерину ЛПНЩ), зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, збільшення маси тіла, збільшення апетиту, підвищення рівня глюкози у крові до рівнів гіперглікемії¹, гіпонатріємія, цукровий діабет³, метаболічний синдром, посилення існуючого раніше діабету.

З боку психіки: незвичайні сновидіння або кошмари; суїцидальні думки; суїцидальна поведінка; сомнамбулізм і пов’язані з ним реакції, такі як розмови уві сні і пов’язані зі сном харчової розлади.

З боку нервової системи: запаморочення, сонливість, головний біль, синкопе, екстрапірамідні симптоми, дизартрія, судоми, епілепсія, синдром неспокійних ніг, тардитивна дискінезія³_, непритомність.

З боку органів зору: нечіткість зору.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, посилене серцебиття, ортостатична гіпотензія, подовження інтервалу QT, брадикардія², венозна тромбоемболія.

З боку дихальної системи: риніт, задишка.

З боку травного тракту: сухість у роті, запор, диспепсія, блювання, дисфагія, панкреатит, кишкова непрохідність/ілеус.

З боку гепатобіліарної системи: збільшення рівня трансаміназ (аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза), збільшення рівня гамма-глютамілтрансферази, жовтяниця, гепатит.

З боку шкіри: набряк Квінке³, синдром Стівенса-Джонсона³, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку кістково-м’язової системи: рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи: затримка сечі.

Вагітність, пуерперій та перинатальні стани: синдром відміни у новонароджених, неонатальна абстиненція.

З боку репродуктивної системи: сексуальна дисфункція, пріапізм, галакторея, набряклість грудей, менструальні порушення.

Загальні порушення: синдром відміни, слабко виражена астенія, периферичний набряк, дратівливість, пірексія, злоякісний нейролептичний синдром, гіпотермія.

Лабораторні показники: збільшення рівня креатинфосфокінази у крові (не асоційоване зі злоякісним нейролептичним  синдромом).

При застосуванні нейролептичних засобів відмічались випадки збільшення тривалості інтервалу QT, шлуночкової аритмії, раптової смерті з нез’ясованої причини, зупинки серця та піруетної тахікардії (torsades de pointes). Ці явища розцінюються як побічні ефекти, характерні для усього класу цих засобів.

¹ Рівень глюкози натще ≥ 126 мг/дЛ (≥ 7,0 ммоль/л) або рівень глюкози не натще ≥ 200 мг/дЛ (≥ 11.1 ммоль/л) принаймні один раз.

² Може спостерігатися під час або на початку лікування та бути пов’язана з артеріальною гіпотензією та/або непритомністю. Частота зазначена на основі звітів про побічну реакцію брадікардію та пов’язані з нею випадки в ході усіх клінічних випробуваннь кветіапіну.

³ Розрахунок частоти цієї побічної реакції було зроблено тільки на основі постмаркетингових даних кветіапіну у лікарській формі з негайним вивільненням.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

                                    

Виробник.

Алкем Лабораторіз Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

167 Махатма Ганді, Удіог Нагар, Дабхел, Даман, 396210, Індія.