ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Ламзеде
Склад:
діюча речовина: велманаза альфа;
1 флакон містить 10 мг велманази альфа*;
після відновлення 1 мл розчину містить 2 мг велманази альфа (10 мг/5 мл);
допоміжні речовини: динатрію фосфат, дигідрат; натрію дигідрофосфат, дигідрат; маніт; гліцин.
* Велманаза альфа виробляється в клітинах яєчників китайського хом’яка за допомогою рекомбінантної ДНК технології.
Лікарська форма. Порошок для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Інші засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Ферменти. Велманаза альфа.
Код АТХ A16A B15.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Велманаза альфа, діюча речовина препарату Ламзеде, – це рекомбінантна форма альфа-манозидази людини. Послідовність амінокислот у мономерній формі білка ідентична природному ферменту людини – альфа-манозидазі.
Велманаза альфа призначається для збільшення кількості або заміщення природної альфа-манозидази, ферменту, який каталізує послідовну деградацію гібридних і складних високоманозних олігосахаридів у лізосомах, зменшуючи таким чином кількість накопичених олігосахаридів із високим вмістом манози.
Клінічна ефективність та безпека
Загалом 33 пацієнти, залучені до пошукових та опорних досліджень (20 осіб чоловічої статі і 13 – жіночої статі віком від 6 до 35 років), отримували велманазу альфа в п’яти клінічних дослідженнях. Пацієнтам ставили діагноз, якщо активність альфа-манозидази в лейкоцитах крові становила < 10 % від нормального рівня. У ці дослідження не включали пацієнтів з найтяжчим швидкопрогресуючим фенотипом захворювання (із погіршенням загального стану здоров’я протягом одного року та ураженням центральної нервової системи). Зважаючи на цей критерій, у дослідження включали пацієнтів із легким або помірним ступенем тяжкості захворювання, що мали різну здатність виконувати тести на витривалість, а також значну варіабельність клінічних проявів та віку, в якому ці прояви вперше з’явилися.
Загальні ефекти від лікування оцінювали на основі фармакодинамічних показників (зниження рівня олігосахаридів у сироватці крові) та функціональної активності (3‑хвилинна сходова проба (three-minute stair climbing test (3MSCT)), 6‑хвилинний тест ходьби (six-minute walking test (6MWT)), прогнозована форсована життєва ємність легень ((ФЖЄЛ) у відсотках від прогнозованого показника), якість життя пацієнтів (індекс інвалідизації (DI) за Анкетою для оцінки стану здоров’я дітей (CHAQ) та інтенсивність болю за шкалою CHAQ VAS (візуальна аналогова шкала)).
У фазі 3 опорного багатоцентрового, подвійно сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження rhLAMAN‑05, яке проводилося в паралельних групах пацієнтів, досліджували ефективність і безпеку застосування велманази альфа протягом 52 тижнів у дозі 1 мг/кг маси тіла щотижня у вигляді внутрішньовенної інфузії. Загалом у дослідження було включено 25 пацієнтів: 12 дітей (віком від 6 до 17 років; середній вік 10,9 року) і 13 дорослих (віком від 18 до 35 років; середній вік 24,6 року). Усі пацієнти, крім одного, раніше не отримували лікування велманазою альфа. Усього 15 пацієнтів (7 дітей і 8 дорослих) отримували лікування активним препаратом, а 10 пацієнтів отримували плацебо (5 дітей і 5 дорослих). Результати дослідження (концентрація олігосахаридів у сироватці крові, 3MSCT, 6MWT і ФЖЄЛ%) представлені в таблиці 1. Було виявлено фармакодинамічний ефект досліджуваного лікування – статистично значуще зменшення вмісту олігосахаридів у сироватці крові порівняно з відповідним показником у групі плацебо. Результати, що спостерігалися в пацієнтів віком до 18 років, свідчать про покращення їхнього стану здоров’я. У пацієнтів віком понад 18 років лікування дало змогу стабілізувати перебіг захворювання. Чисельні покращення більшості клінічних показників, у порівнянні з групою плацебо (від 2 до 8 %), що реєструвалися протягом року спостереження за пацієнтами, можуть свідчити про здатність велманази альфа сповільнювати прогресування захворювання.
Таблиця 1: Результати клінічного плацебо‑контрольованого дослідження rhLAMAN‑05 (джерело даних: rhLAMAN‑05)
|
|
Лікування велманазою альфа протягом 12 місяців (n = 15) |
Лікування плацебо протягом 12 місяців (n = 10) |
Велманаза альфа в порівнянні з плацебо |
||
|
Пацієнти |
Вихідний фактичний показник, середнє значення (СВ) |
Абсолютна зміна показника в порівнянні з вихідним рівнем, середнє значення |
Вихідний фактичний показник, середнє значення (СВ) |
Абсолютна зміна показника в порівнянні з вихідним рівнем, середнє значення |
Скоригована середня різниця |
|
Концентрація олігосахаридів у сироватці крові (мкмоль/л) |
|||||
|
Усі(1) [95 % ДІ] p‑значення |
6,8 (1,2) |
-5,11 [-5,66; -4,56] |
6,6 (1,9) |
-1,61 [-2,28; -0,94] |
-3,50 [-4,37; -2,62] p < 0,001 |
|
< 18 років(2) |
7,3 (1,1) |
-5,2 (1,5) |
6,0 (2,4) |
-0,8 (1,7) |
- |
|
≥ 18 років(2) |
6,3 (1,1) |
-5,1 (1,0) |
7,2 (1,0) |
-2,4 (1,4) |
|
|
3MSCT (кроки/хв) |
|||||
|
Усі(1) [95 % ДІ] p‑значення |
52,9 (11,2) |
0,46 [-3,58; 4,50] |
55,5 (16,0) |
-2,16 [-7,12; 2,80] |
2,62 [-3,81; 9,05] p = 0,406 |
|
< 18 років(2) |
56,2 (12,5) |
3,5 (10,0) |
57,8 (12,6) |
-2,3 (5,4) |
- |
|
≥ 18 років(2) |
50,0 (9,8) |
-1,9 (6,7) |
53,2 (20,1) |
-2,5 (6,2) |
|
|
6MWT (метри) |
|||||
|
Усі(1) [95 % ДІ] p‑значення |
459,6 (72,26) |
3,74 [-20,32; 27,80] |
465,7 (140,5) |
-3,61 [-33,10; 25,87] |
7,35 [-30,76; 45,46] p = 0,692 |
|
< 18 років(2) |
452,4 (63,9) |
12,3 (43,2) |
468,8 (79,5) |
3,6 (43,0) |
- |
|
≥ 18 років(2) |
465,9 (82,7) |
-2,5 (50,4) |
462,6 (195,1) |
-12,8 (41,6) |
|
|
ФЖЄЛ (% від прогнозованого показника) |
|||||
|
Усі(1) [95 % ДІ] p‑значення |
81,67 (20,66) |
8,20 [1,79; 14,63] |
90,44 (10,39) |
2,30 [-6,19; 10,79] |
5,91 [-4,78; 16,60] p = 0,278 |
|
< 18 років(2) |
69,7 (16,8) |
14,2 (8,7) |
88,0 (10,9) |
8,0 (4,2) |
- |
|
≥ 18 років(2) |
93,7 (17,7) |
2,2 (7,2) |
92,4 (10,8) |
-2,8 (15,5) |
|
(1) Для всіх пацієнтів: представлені скоригована середня зміна та скоригована середня різниця, які розраховано за статистичною моделлю ANCOVA.
(2) За віком: представлені нескориговані середні значення та СВ (стандартне відхилення).
Довготривалу ефективність і безпеку застосування велманази альфа досліджували в неконтрольованому, відкритому клінічному дослідженні 3 фази rhLAMAN‑10 за участю 33 пацієнтів (19 дітей і 14 дорослих віком від 6 до 35 років на початок лікування), які раніше брали участь у дослідженнях велманази альфа. Шляхом об’єднання зібраних баз даних усіх досліджень велманази альфа було створено інтегровану базу даних. Статистично значущі покращення рівнів олігосахаридів у сироватці крові, показників 3MSCT, функції легень, рівнів IgG у сироватці крові та балів за EQ‑5D‑5L (Європейський опитувальник для оцінки 5 основних аспектів якості життя) спостерігалися протягом дослідження аж до останнього огляду (таблиця 2). Ефекти велманази альфа краще проявлялися в пацієнтів віком до 18 років.
Таблиця 2: Зміни показників клінічних результатів від початку випробування до останнього огляду в рамках дослідження rhLAMAN‑10 (джерело даних: rhLAMAN‑10)
|
Параметри |
Пацієнти n = 33 |
Вихідний фактичний показник, середнє значення (СВ) |
Останній огляд, зміна показника в порівнянні з вихідним рівнем, % (СВ) |
p‑значення [95 % ДІ] |
|
Концентрація олігосахаридів у сироватці крові (мкмоль/л) |
Усі |
6,90 (2,30) |
-62,8 (33,61) |
< 0,001 [-74,7; -50,8] |
|
3MSCT (кроки/хв) |
Усі |
53,60 (12,53) |
13,77 (25,83) |
0,004 [4,609; 22,92] |
|
6MWT (метри) |
Усі |
466,6 (90,1) |
7,1 (22,0) |
0,071 [-0,7; 14,9] |
|
ФЖЄЛ (% від прогнозованого показника) |
Усі |
84,9 (18,6) |
10,5 (20,9) |
0,011 [2,6; 18,5] |
Дані свідчать про те, що корисні ефекти від лікування велманазою альфа зменшуються зі збільшенням тяжкості захворювання та за наявності респіраторних інфекцій, пов’язаних із захворюванням.
Ретроспективний багатопараметричний аналіз респондерів (пацієнтів, що відповіли на терапію) підтверджує перевагу тривалішого лікування велманазою альфа у 87,9 % респондерів на момент останнього огляду, принаймні за двома основними показниками (таблиця 3).
Таблиця 3: Багатопараметричний аналіз респондерів: MCID(1), частка респондерів за кінцевими результатами та основними показниками ефективності лікування (джерело даних: rhLAMAN‑05; rhLAMAN‑10)
|
Основний показник ефективності лікування |
Критерій |
Частка респондерів |
||
|
Дослідження rhLAMAN-05 n = 25 |
Дослідження rhLAMAN-10 n = 33 |
|||
|
Плацебо 12 місяців |
Ламзеде 12 місяців |
Ламзеде Останній огляд |
||
|
Фармакодинаміка |
Концентрація олігосахаридів |
20,0 % |
100 % |
91,0 % |
|
Фармакодинамічна відповідь на терапію |
Концентрація олігосахаридів |
20,0 % |
100 % |
91,0 % |
|
Функціональна активність |
3MSCT |
10,0 % |
20,0 % |
48,5 % |
|
6MWT |
10,0% |
20,0% |
48,5 % |
|
|
ФЖЄЛ (%) |
20,0 % |
33,3 % |
39,4 % |
|
|
Покращення функціональної активності у відповідь на терапію |
Комбіновані |
30,0 % |
60,0 % |
72,7 % |
|
Якість життя |
CHAQ-DI |
20,0 % |
20,0 % |
42,2 % |
|
CHAQ-VAS |
33,3 % |
40,0 % |
45,5 % |
|
|
Покращення якості життя у відповідь на терапію |
Комбіновані |
40,0 % |
40,0 % |
66,7 % |
|
Загальна відповідь на терапію |
За трьома основними показниками |
0 |
13,3 % |
45,5 % |
|
За двома основними показниками |
30,0 % |
73,3 % |
42,4 % |
|
|
За одним основним показником |
30,0 % |
13,3 % |
9,1 % |
|
|
Не спостерігалося покращення за жодним із основних показників |
40,0 % |
0 |
3,0 % |
|
(1) MCID (minimal clinically important difference) – мінімальна клінічно важлива різниця.
Діти
Діти до 6 років
Застосування велманази альфа дітям віком до 6 років підтверджується даними клінічного дослідження rhLAMAN08.
Загалом не було проблем щодо безпеки застосування велманази альфа педіатричним пацієнтам віком до 6 років з альфа-манозидозом. У чотирьох із 5 пацієнтів під час дослідження утворилися антитіла до велманази альфа, а у 3 пацієнтів – нейтралізуючі/інгібуючі антитіла. Двоє пацієнтів (обидва з позитивними антитілами до велманази альфа) перенесли загалом 12 інфузійних реакцій (infusion-related reactions (IRRs)), усі з яких були контрольованими та не призводили до припинення досліджуваного лікування. Дві супутніх IRRs оцінювалися як серйозні та минули в день виникнення. За потреби використовувалася премедикація перед інфузією як захід для подальшого зниження ризиків, пов’язаних з IRRs. Аналіз ефективності продемонстрував зниження концентрації сироваткових олігосахаридів, підвищення рівнів IgG і припустив покращення витривалості та слуху у пацієнта. Відсутність накопичення велманази альфа в рівноважному стані та результати безпеки/ефективності підтверджують, що доза 1 мг/кг прийнятна для дітей молодшого віку (віком до 6 років). Дослідження свідчить про переваги раннього лікування велманазою альфа для дітей віком до 6 років.
Діти віком від 6 до 17 років
Доцільність застосування велманази альфа дітям віком від 6 до 17 років підтверджується даними клінічних досліджень за участю педіатричних (19 із 33 пацієнтів, залучених до пошукових та опорних досліджень) і дорослих пацієнтів.
Цей лікарський засіб зареєстровано на умовах застосування за «виняткових обставин». Це означає, що, враховуючи рідкісність захворювання, неможливо отримати повну інформацію про цей лікарський засіб.
Європейське агентство з лікарських засобів щороку розглядатиме будь-яку нову інформацію, що може з’явитися, а виробник у разі необхідності оновлюватиме цю інструкцію для медичного застосування лікарського засобу.
Фармакокінетика.
Не було виявлено відмінностей у фармакокінетиці препарату залежно від статі пацієнтів із альфа‑манозидозом.
Абсорбція
Ламзеде вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії. При досягненні рівноважної концентрації після щотижневого інфузійного введення велманази альфа в дозі 1 мг/кг середня максимальна концентрація препарату в плазмі крові становила близько 8 мкг/мл і досягалася через 1,8 год після початку введення, що відповідає середній тривалості інфузії.
Розподіл
Як і очікувалося для білків такого розміру, об’єм розподілу в рівноважному стані був низьким (0,27 л/кг); це свідчить про те, що препарат розподіляється тільки в плазмі. Плазмовий кліренс велманази альфа (середня швидкість 6,7 мл/год/кг) відображає швидке поглинання велманази альфа клітинами за допомогою манозних рецепторів.
Біотрансформація
Ймовірно, шлях метаболізму велманази альфа подібний до такого в інших природних білків, які розпадаються на дрібні пептиди, а потім на амінокислоти.
Виведення
Після закінчення інфузії концентрація велманази альфа в плазмі знижувалася в два етапи; середній період напіввиведення препарату становив близько 30 годин.
Лінійність/(не)лінійність
Велманаза альфа продемонструвала лінійний (тобто першого порядку) фармакокінетичний профіль, Cmax (максимальна концентрація препарату в плазмі крові) та AUC (площа під фармакокінетичною кривою концентрація-час) збільшувалися пропорційно дозі лікарського засобу від 0,8 до 3,2 мг/кг (що відповідає 25–100 одиницям/кг).
Особливі групи пацієнтів
Порушення з боку нирок та печінки
Велманаза альфа – це білок, тому передбачається, що в ході метаболічних перетворень вона розпадається на амінокислоти. Білки з молекулярною масою, що перевищує 50 000 Да, такі як велманаза альфа, не виводяться нирками. Тому вважається, що печінкова та ниркова недостатність не впливають на фармакокінетику велманази альфа.
Пацієнти літнього віку (понад 65 років)
Оскільки в Європі немає пацієнтів із альфа-манозидозом віком більше 41 року, не очікується, що цей препарат застосовуватиметься особам літнього віку.
Діти
Фармакокінетичні дані, отримані від пацієнтів педіатричної вікової групи, повторюють дані дорослої популяції. Зокрема, відсутність накопичення велманази альфа в рівноважному стані, а також дані щодо безпеки/ефективності підтверджують, що доза 1 мг/кг є прийнятною також для пацієнтів віком до 6 років.
Доклінічні дані з безпеки
Дані загальноприйнятих доклінічних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, ювенільної токсичності та токсичного впливу на репродуктивну функцію і розвиток плода не виявили особливої небезпеки препарату для людини.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікарський засіб Ламзеде показаний до застосування як ферментозамісна терапія при неврологічно необумовлених проявах захворювання в пацієнтів із альфа-манозидозом легкого та помірного ступенів тяжкості.
Протипоказання.
Тяжка алергічна реакція на діючу речовину або будь-яку з допоміжних речовин, зазначених в розділі «Склад».
Особливі заходи безпеки.
Кожен флакон призначений тільки для одноразового використання.
Інструкції щодо приготування розчину та введення препарату
Тільки медичні працівники мають право відновлювати та вводити препарат Ламзеде.
Під час приготування розчину потрібно дотримуватися всіх правил асептики. Під час приготування розчину не можна використовувати голки з фільтром.
1. Кількість флаконів, необхідну для приготування розчину, потрібно розрахувати на основі маси тіла конкретного пацієнта. Рекомендована доза 1 мг/кг визначається за допомогою такої формули:
- Маса тіла пацієнта (кг) × доза (мг/кг) = доза препарату для конкретного пацієнта (у мг).
- Доза для пацієнта (у мг) ділиться на 10 мг/флакон (вміст одного флакона) = кількість флаконів, потрібна для відновлення розчину. Якщо розрахована кількість флаконів не є цілим числом, її потрібно заокруглити в більшу сторону.
- Приблизно за 30 хвилин до відновлення розчину необхідну кількість флаконів потрібно дістати з холодильника. Перед відновленням розчину флакони повинні нагрітися до кімнатної температури (від 15 до 25 °C).
Вміст кожного флакона відновлюють шляхом повільного введення 5 мл води для ін’єкцій по внутрішній стінці кожного флакона. Один мілілітр відновленого розчину містить 2 мг велманази альфа. Можна вводити тільки такий об’єм розчину, що містить рекомендовану дозу препарату.
Приклад:
- Маса тіла пацієнта (44 кг) × доза (1 мг/кг) = доза препарату для конкретного пацієнта (44 мг).
- 44 мг ділимо на 10 мг/флакон = 4,4 флакона, тому потрібно відновити вміст 5 флаконів.
- Із загального об’єму відновленого розчину пацієнту потрібно ввести тільки 22 мл (що відповідає 44 мг препарату).
2. Порошок у флаконі потрібно відновлювати шляхом повільного додавання води для ін’єкцій всередину флакона, при цьому не можна, щоб краплі води потрапляли безпосередньо на ліофілізований порошок. Потрібно уникати швидкого введення води для ін’єкцій зі шприца на порошок, щоб мінімізувати піноутворення. Флакони з відновленим препаратом повинні постояти на столі приблизно 5–10 хвилин. Після цього кожен флакон потрібно обережно нахилити та покрутити протягом 15–20 секунд, щоб покращити розчинення порошку. Флакон не можна перевертати, збовтувати чи струшувати.
3. Після приготування відновленого розчину потрібно негайно візуально оглянути його на наявність твердих часток і зміни забарвлення. Розчин повинен бути прозорим. Не можна застосовувати розчин, якщо в ньому є непрозорі частки або якщо розчин змінив забарвлення. З огляду на склад лікарського засобу відновлений розчин іноді може містити певні білкові частинки у вигляді тонких білих ниток або напівпрозорих волокон, які будуть видалені фільтром під час інфузії (див. пункт 5).
4. Відновлений розчин необхідно набирати з кожного флакона повільно й обережно, щоб у шприц не потрапляла піна. Якщо розрахований об’єм розчину перевищує об’єм одного шприца, то потрібно відразу підготувати необхідну кількість шприців, щоб можна було швидко замінити шприц під час інфузії.
5. Відновлений розчин потрібно вводити з використанням системи для інфузій, оснащеної помпою та фільтром з низьким ступенем зв’язування білків і діаметром пор 0,22 мкм. Загальний об’єм інфузії визначається масою тіла пацієнта і повинен бути введений щонайменше протягом 50 хвилин. Для пацієнтів із масою тіла менше 18 кг і для пацієнтів, яким за один раз вводиться менше 9 мл відновленого розчину, швидкість інфузії потрібно розраховувати так, щоб інфузія тривала ≥ 50 хвилин. Максимальна швидкість інфузії становить 25 мл/год (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Тривалість інфузії можна розрахувати, використовуючи наведену нижче таблицю:
|
Маса тіла пацієнта (кг) |
Доза (мл) |
Максимальна швидкість інфузії (мл/год) |
Мінімальна тривалість інфузії (хв) |
|
Маса тіла пацієнта (кг) |
Доза (мл) |
Максимальна швидкість інфузії (мл/год) |
Мінімальна тривалість інфузії (хв) |
|
5 |
2,5 |
3 |
50 |
|
53 |
26,5 |
25 |
64 |
|
6 |
3 |
3,6 |
50 |
|
54 |
27 |
25 |
65 |
|
7 |
3,5 |
4,2 |
50 |
|
55 |
27,5 |
25 |
67 |
|
8 |
4 |
4,8 |
50 |
|
56 |
28 |
25 |
67 |
|
9 |
4,5 |
5,4 |
50 |
|
57 |
28,5 |
25 |
68 |
|
10 |
5 |
6 |
50 |
|
58 |
29 |
25 |
70 |
|
11 |
5,5 |
6,6 |
50 |
|
59 |
29,5 |
25 |
71 |
|
12 |
6 |
7,2 |
50 |
|
60 |
30 |
25 |
72 |
|
13 |
6,5 |
7,8 |
50 |
|
61 |
30,5 |
25 |
73 |
|
14 |
7 |
8,4 |
50 |
|
62 |
31 |
25 |
74 |
|
15 |
7,5 |
9 |
50 |
|
63 |
31,5 |
25 |
76 |
|
16 |
8 |
9,6 |
50 |
|
64 |
32 |
25 |
77 |
|
17 |
8,5 |
10,2 |
50 |
|
65 |
32,5 |
25 |
78 |
|
18 |
9 |
10,8 |
50 |
|
66 |
33 |
25 |
79 |
|
19 |
9,5 |
11,4 |
50 |
|
67 |
33,5 |
25 |
80 |
|
20 |
10 |
12 |
50 |
|
68 |
34 |
25 |
82 |
|
21 |
10,5 |
12,6 |
50 |
|
69 |
34,5 |
25 |
83 |
|
22 |
11 |
13,2 |
50 |
|
70 |
35 |
25 |
84 |
|
23 |
11,5 |
13,8 |
50 |
|
71 |
35,5 |
25 |
85 |
|
24 |
12 |
14,4 |
50 |
|
72 |
36 |
25 |
86 |
|
25 |
12,5 |
15 |
50 |
|
73 |
36,5 |
25 |
88 |
|
26 |
13 |
15,6 |
50 |
|
74 |
37 |
25 |
89 |
|
27 |
13,5 |
16,2 |
50 |
|
75 |
37,5 |
25 |
90 |
|
28 |
14 |
16,8 |
50 |
|
76 |
38 |
25 |
91 |
|
29 |
14,5 |
17,4 |
50 |
|
77 |
38,5 |
25 |
92 |
|
30 |
15 |
18 |
50 |
|
78 |
39 |
25 |
94 |
|
31 |
15,5 |
18,6 |
50 |
|
79 |
39,5 |
25 |
95 |
|
32 |
16 |
19,2 |
50 |
|
80 |
40 |
25 |
96 |
|
33 |
16,5 |
19,8 |
50 |
|
81 |
40,5 |
25 |
97 |
|
34 |
17 |
20,4 |
50 |
|
82 |
41 |
25 |
98 |
|
35 |
17,5 |
21 |
50 |
|
83 |
41,5 |
25 |
100 |
|
36 |
18 |
21,6 |
50 |
|
84 |
42 |
25 |
101 |
|
37 |
18,5 |
22,2 |
50 |
|
85 |
42,5 |
25 |
102 |
|
38 |
19 |
22,8 |
50 |
|
86 |
43 |
25 |
103 |
|
39 |
19,5 |
23,4 |
50 |
|
87 |
43,5 |
25 |
104 |
|
40 |
20 |
24 |
50 |
|
88 |
44 |
25 |
106 |
|
41 |
20,5 |
24,6 |
50 |
|
89 |
44,5 |
25 |
107 |
|
42 |
21 |
25 |
50 |
|
90 |
45 |
25 |
108 |
|
43 |
21,5 |
25 |
52 |
|
91 |
45,5 |
25 |
109 |
|
44 |
22 |
25 |
53 |
|
92 |
46 |
25 |
110 |
|
45 |
22,5 |
25 |
54 |
|
93 |
46,5 |
25 |
112 |
|
46 |
23 |
25 |
55 |
|
94 |
47 |
25 |
113 |
|
47 |
23,5 |
25 |
56 |
|
95 |
47,5 |
25 |
114 |
|
48 |
24 |
25 |
58 |
|
96 |
48 |
25 |
115 |
|
49 |
24,5 |
25 |
59 |
|
97 |
48,5 |
25 |
116 |
|
50 |
25 |
25 |
60 |
|
98 |
49 |
25 |
118 |
|
51 |
25,5 |
25 |
61 |
|
99 |
49,5 |
25 |
119 |
|
52 |
26 |
25 |
62 |
|
|
|
|
|
6. Коли останній шприц стане порожнім, його потрібно замінити шприцом об’ємом 20 мл, наповненим розчином хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій. Щоб пацієнт отримав частину препарату Ламзеде, яка залишилася в системі для інфузій, через цю систему потрібно ввести 10 мл розчину хлориду натрію.
Утилізація
Будь-який невикористаний лікарський засіб чи відходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися.
Особливості застосування.
Простежуваність
Для покращення можливості простеження біологічних лікарських засобів назва та номер серії препарату, що вводиться, мають бути чітко зафіксовані.
Загальні міркування щодо лікування
Оскільки з часом захворювання пошкоджує органи-мішені все більше, то в разі пізнього початку лікування складніше відновити пошкоджені органи або покращити стан пацієнта. Як і всі інші ферментозамісні препарати, велманаза альфа не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Лікар повинен враховувати, що застосування велманази альфа не впливає на необоротні ускладнення захворювання (такі як деформації скелета, множинний дизостоз, неврологічні прояви та порушення когнітивної функції).
Гіперчутливість
У клінічних дослідженнях повідомлялося про виникнення в пацієнтів реакцій гіперчутливості. Під час введення велманази альфа має бути доступна відповідна медична допомога. Якщо розвинеться тяжка алергічна чи анафілактична реакція, рекомендується негайно припинити введення велманази альфа та дотримуватися діючих стандартів надання невідкладної медичної допомоги.
Інфузійні реакції (IRRs)
Введення велманази альфа може призвести до розвитку IRRs, включаючи анафілактоїдні реакції (див. розділ «Побічні реакції»). IRRs, що спостерігалися в клінічних дослідженнях велманази альфа, характеризувалися швидким виникненням симптомів і легким або помірним ступенем тяжкості.
Лікування IRRs має відповідати тяжкості реакції та включає: зменшення швидкості інфузії, застосування лікарських засобів, таких як антигістамінні препарати, жарознижуючі та/або кортикостероїди, та/або припинення введення велманази альфа з подальшим продовженням терапії зі збільшеною тривалістю інфузії. Попереднє введення антигістамінних препаратів і/або кортикостероїдів може запобігти виникненню подальших реакцій у тих пацієнтів, яким довелося проводити симптоматичне лікування. У клінічних дослідженнях перед інфузіями велманази альфа більшості пацієнтів зазвичай не вводили жодні препарати.
При появі симптомів ангіоневротичного набряку (набряк язика або горла), обструкції верхніх дихальних шляхів або гіпотензії під час інфузії чи відразу після її закінчення необхідно запідозрити анафілактичну або анафілактоїдну реакцію. У такому випадку потрібно проводити відповідне лікування антигістамінними та кортикостероїдними препаратами. У найтяжчих випадках необхідно дотримуватися діючих стандартів надання невідкладної медичної допомоги.
Згідно з рішенням лікаря, для вчасного виявлення IRRs за станом пацієнта потрібно спостерігати протягом однієї години або довше після інфузії.
Імуногенність
Антитіла можуть бути причиною розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням велманази альфа. При виникненні тяжких IRRs або у разі зменшення чи зникнення ефекту від лікування для подальшого вивчення взаємозв’язків цих подій потрібно перевірити наявність у пацієнтів антитіл до велманази альфа. Якщо стан пацієнта погіршується під час ФЗТ, потрібно розглянути варіант припинення лікування.
Цей препарат потенційно може бути імуногенним. У пошукових та опорних клінічних дослідженнях під час лікування у 8 пацієнтів із 33 (24 %) виявлялися антитіла класу IgG до велманази альфа.
У педіатричному клінічному дослідженні за участю пацієнтів віком до 6 років у 4 із 5 пацієнтів (80 %) виробилися антитіла класу IgG до велманази альфа. У цьому дослідженні тест на імуногенність проводили іншим, більш чутливим методом, тому частота утворення у пацієнтів антитіл класу IgG до велманази альфа була вищою, але не порівнянною з даними попередніх досліджень.
Не було виявлено чіткої кореляції між титрами антитіл (рівень антитіл IgG до велманази альфа) та зменшенням ефективності лікування або розвитком анафілаксії чи інших реакцій гіперчутливості.
Не було доведено, що утворення антитіл впливає на клінічну ефективність або безпеку застосування препарату.
Вміст натрію
Ламзеде містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Немає даних про застосування велманази альфа вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або опосередкований шкідливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток (див. підрозділ «Доклінічні дані з безпеки»). Оскільки велманаза альфа застосовується для нормалізації рівня альфа-манозидази в пацієнтів із альфа-манозидозом, препарат Ламзеде не рекомендовано призначати вагітним жінкам, якщо тільки клінічний стан жінки не вимагає лікування велманазою альфа.
Годування груддю
Невідомо, чи проникає велманаза альфа або її метаболіти в грудне молоко людини. Разом з тим, вважається, що в дітей, яких годують грудним молоком, абсорбція велманази альфа з молока є мінімальною, тому не очікується жодних негативних наслідків. Ламзеде можна застосовувати під час годування груддю.
Фертильність
Немає клінічних даних про вплив велманази альфа на фертильність. У дослідженнях препарату на тваринах не було виявлено доказів порушення фертильності.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Вплив препарату Ламзеде на здатність керувати транспортом і працювати з іншими механізмами відсутній або незначний.
Спосіб застосування та дози.
Лікування необхідно здійснювати під наглядом лікаря, який має досвід ведення пацієнтів з альфа‑манозидозом або застосування інших видів ферментозамісної терапії (ФЗТ) при лізосомальних хворобах накопичення. Вводити препарат Ламзеде повинен медичний працівник, який вміє проводити ФЗТ і надавати невідкладну допомогу.
Періодично потрібно оцінювати ефективність лікування велманазою альфа, а за відсутності очевидної користі – припиняти терапію.
Дозування
Рекомендована доза препарату – 1 мг/кг маси тіла пацієнта, яка вводиться один раз на тиждень шляхом контрольованої за швидкістю внутрішньовенної інфузії. Інформацію про швидкість інфузії див. нижче у підрозділі «Спосіб застосування».
Особливі групи пацієнтів
Ниркова або печінкова недостатність
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю не потребують коригування дози.
Пацієнти літнього віку
Немає даних про застосування препарату пацієнтам літнього віку.
Діти
Не потрібно коригувати дозу при застосуванні препарату дітям.
Спосіб застосування
Тільки для внутрішньовенного введення у вигляді інфузій.
Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед застосуванням
Відновлений розчин повинен бути прозорим. Не використовуйте розчин, якщо в ньому спостерігаються непрозорі частинки або якщо розчин знебарвлений (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Відновлений розчин препарату Ламзеде потрібно вводити з використанням системи для інфузій, оснащеної помпою та фільтром з низьким ступенем зв’язування білків і діаметром пор 0,22 мкм. Тривалість інфузії необхідно розраховувати індивідуально для кожного пацієнта, враховуючи, що максимальна швидкість інфузії, яка дає змогу контролювати вміст білка, становить 25 мл/год. Інфузія повинна тривати не менше 50 хвилин. Лікар може вибрати та призначити меншу швидкість інфузії, якщо це клінічно обґрунтовано, наприклад, на початку лікування або якщо в пацієнта раніше виникали IRRs.
Методи розрахунку швидкості та тривалості інфузії на основі маси тіла пацієнта див. у розділі «Особливі заходи безпеки».
З метою вчасного виявлення IRRs за станом пацієнта потрібно спостерігати щонайменше протягом однієї години після закінчення інфузії – залежно від його клінічного стану та рішення лікаря. Подальші інструкції див. у розділі «Особливості застосування».
Інфузія в домашніх умовах
Розглянути можливість введення інфузій препарату Ламзеде в домашніх умовах можна для пацієнтів, які добре їх переносять. Рішення про перехід пацієнта на інфузії в домашніх умовах слід приймати після оцінки особистого лікаря та його рекомендації. Пацієнтам, у яких під час введення препарату в домашніх умовах виникають реакції, пов’язані з інфузією, включаючи реакції гіперчутливості або анафілактичні реакції, необхідно негайно зменшити швидкість інфузії або припинити процес інфузії, залежно від тяжкості реакції, та звернутися до медичного працівника. Доза і швидкість інфузії в домашніх умовах повинні залишатися такими ж, як і в умовах лікарні; їх дозволено змінювати лише під наглядом медичного працівника.
Перед початком домашніх інфузій лікар та/або медсестра повинні провести відповідний інструктаж пацієнта та/або особи, яка здійснює догляд за ним.
Діти.
Профіль безпеки застосування велманази альфа в клінічних дослідженнях, що включали дітей і підлітків, був подібний до такого у дорослих пацієнтів.
Передозування.
Немає повідомлень про передозування велманазою альфа. Максимальною дозою велманази альфа в клінічних дослідженнях було одноразове введення 100 одиниць/кг (приблизно 3,2 мг/кг). Під час інфузії цієї підвищеної дози препарату в одного пацієнта спостерігалася легка та короткотривала (протягом 5 годин) лихоманка. Ніяке лікування не проводилося.
Інформацію про методи лікування побічних реакцій див. у розділах «Особливості застосування» та «Побічні реакції».
Побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні препарату, були: збільшення маси тіла (15 %), IRRs (13 %), діарея (10 %), головний біль (7 %), артралгія (7 %), підвищення апетиту (5 %) і біль у кінцівках (5 %).
У більшості ці побічні реакції не були серйозними. IRRs включали реакції гіперчутливості у 3 пацієнтів і анафілактоїдну реакцію в 1 пацієнта. Ці реакції характеризувалися легким або помірним ступенем тяжкості.
Усього було виявлено 4 серйозні побічні реакції (в 1 пацієнта – втрата свідомості, в 1 пацієнта – гостра ниркова недостатність та ще в 1 пацієнта – озноб та підвищення температури тіла). У всіх випадках пацієнти одужали без будь-яких ускладнень.
Перелік побічних реакцій у формі таблиці
Побічні реакції, що виникали в 38 пацієнтів, які отримували велманазу альфа в клінічних дослідженнях, наведені нижче в таблиці 4. Побічні реакції класифіковані за класами систем органів і частотою їх виникнення згідно з визначенням MedDRA (Медичний словник термінології для регуляторної діяльності). Частота розвитку побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) і невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).
Таблиця 4: Побічні реакції, що виникали в клінічних дослідженнях у пацієнтів з альфа‑манозидозом, які отримували велманазу альфа
|
Клас системи органів |
Побічна реакція |
Частота |
|
Інфекції та інвазії |
Бактеріоносій |
Невідомо |
|
Ендокардит |
Невідомо |
|
|
Фурункул |
Невідомо |
|
|
Стафілококова інфекція |
Невідомо |
|
|
З боку імунної системи |
Гіперчутливість(1) |
Часто |
|
Анафілактоїдна реакція(1) |
Часто |
|
|
З боку обміну речовин та харчування |
Посилення апетиту |
Часто |
|
Зниження апетиту |
Невідомо |
|
|
Психічні розлади |
Психотична поведінка |
Часто |
|
Порушення засинання |
Часто |
|
|
Ажитація |
Невідомо |
|
|
Нетримання калу |
Невідомо |
|
|
Психотичний розлад |
Невідомо |
|
|
Нервозність |
Невідомо |
|
|
З боку нервової системи |
Втрата свідомості(2) |
Часто |
|
Тремор |
Часто |
|
|
Сплутаність свідомості |
Часто |
|
|
Синкопе |
Часто |
|
|
Головний біль |
Часто |
|
|
Запаморочення |
Часто |
|
|
Атаксія |
Невідомо |
|
|
Патологія нервової системи |
Невідомо |
|
|
Сонливість |
Невідомо |
|
|
З боку органів зору |
Подразнення очей |
Часто |
|
Набряк повік |
Часто |
|
|
Гіперемія ока |
Часто |
|
|
Підвищене сльозовиділення |
Невідомо |
|
|
З боку органів слуху та лабіринту |
Глухота |
Невідомо |
|
З боку серця |
Ціаноз(1) |
Часто |
|
Брадикардія |
Часто |
|
|
Недостатність аортального клапана |
Невідомо |
|
|
Підвищене серцебиття |
Невідомо |
|
|
Тахікардія |
Невідомо |
|
|
З боку судин |
Гіпотензія |
Невідомо |
|
Ламкість судин |
Невідомо |
|
|
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння |
Носова кровотеча |
Часто |
|
Біль у ротоглотці |
Невідомо |
|
|
Набряк глотки |
Невідомо |
|
|
Свистяче дихання |
Невідомо |
|
|
З боку шлунково-кишкового тракту |
Діарея |
Дуже часто |
|
Блювання(1) |
Часто |
|
|
Біль у верхній частині живота |
Часто |
|
|
Нудота(1) |
Часто |
|
|
Біль у животі |
Часто |
|
|
Рефлюкс-гастрит |
Часто |
|
|
Одинофагія |
Невідомо |
|
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
Кропив’янка(1) |
Часто |
|
Гіпергідроз(1) |
Часто |
|
|
Ангіонабряк |
Невідомо |
|
|
Еритема |
Невідомо |
|
|
Висип |
Невідомо |
|
|
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини |
Артралгія |
Часто |
|
Біль у кінцівках |
Часто |
|
|
Скутість суглобів |
Часто |
|
|
Міалгія |
Часто |
|
|
Біль у спині |
Часто |
|
|
Набряк в ділянці суглобів |
Невідомо |
|
|
Підвищення локальної температури в ділянці суглобів |
Невідомо |
|
|
З боку нирок і сечовивідних шляхів |
Гостра ниркова недостатність(2) |
Часто |
|
Загальні розлади та реакції в місці введення |
Лихоманка(1) |
Дуже часто |
|
Озноб(1) |
Часто |
|
|
Біль у ділянці встановленого катетера |
Часто |
|
|
Відчуття жару(1) |
Часто |
|
|
Втома |
Часто |
|
|
Загальне нездужання(1) |
Часто |
|
|
Астенія |
Невідомо |
|
|
Лабораторні дослідження |
Збільшення маси тіла |
Дуже часто |
|
Ушкодження, отруєння та ускладнення процедур |
Головний біль після процедур |
Часто |
|
Інфузійні реакції |
Невідомо |
(1) Найбільш точні терміни, що стосуються описаних нижче IRRs.
(2) Окремі побічні реакції, що описуються нижче.
Опис окремих побічних реакцій
Інфузійні реакції
У 13 % пацієнтів (5 із 38 пацієнтів), що брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігалися IRRs (у тому числі гіперчутливість, ціаноз, нудота, блювання, лихоманка, озноб, відчуття жару, загальне нездужання, кропив’янка, анафілактоїдна реакція та гіпергідроз). Усі вони були легкого або помірного ступенів тяжкості, та було зафіксовано 2 серйозні побічні реакції (див. розділ «Фармакодинаміка»). Усі пацієнти, в яких виникали IRRs, повністю видужали.
Гостра ниркова недостатність
У клінічних дослідженнях в одного пацієнта розвинулася гостра ниркова недостатність, яка вважається потенційно пов’язаною з лікуванням. Це була гостра ниркова недостатність помірного ступеня тяжкості, що призвела до тимчасового припинення досліджуваного лікування і яка повністю була усунена протягом 3 місяців. Було відзначено, що супутнє довготривале лікування високими дозами ібупрофену є потенційним фактором ризику виникнення цієї побічної реакції.
Втрата свідомості
В одного пацієнта спостерігалася втрата свідомості, пов’язана з досліджуваним лікуванням. Це сталося через 8 днів після останньої інфузії та після 14 місяців лікування. Зв’язок з досліджуваним препаратом не можна було виключити, незважаючи на тривалий період від останньої інфузії до моменту виникнення події. Пацієнтка прийшла до тями протягом декількох секунд і була доставлена до лікарні, де отримала розчин натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для інфузій, а потім була виписана після 6-годинного спостереження. Пацієнтка продовжила участь у дослідженні без зміни рівня дози.
Про інші випадки втрати свідомості, пов’язані з прийомом препарату, не повідомлялося ні в клінічних, ні в комерційних умовах.
Діти
Всього 5 пацієнтів з альфа-манозидозом у віці до 6 років отримували велманазу альфа в клінічному дослідженні. Профіль безпеки був подібним до того, що спостерігався у попередніх дослідженнях, з однаковою частотою, типом і тяжкістю побічних ефектів.
Діти віком від 6 до 17 років
Профіль безпеки велманази альфа в клінічних дослідженнях, що включали дітей і підлітків, був подібний до такого у дорослих пацієнтів. Із усіх пацієнтів із альфа‑манозидозом, які отримували велманазу альфа в клінічних дослідженнях, 58 % (19 із 33) на початку випробувань мали вік від 6 до 17 років.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності.
3 роки.
Відновлений розчин для інфузій
Хімічна та фізична стабільність у процесі використання була продемонстрована упродовж 24 годин при температурі 2–8 °С.
З мікробіологічної точки зору лікарський засіб потрібно використати негайно. Якщо препарат не був використаний негайно, строки та умови зберігання перед використанням є відповідальністю користувача і зазвичай не можуть перевищувати 24 годин при температурі від 2 до 8 °С.
Умови зберігання.
Зберігати та транспортувати при температурі 2–8 °С.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 мг у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
К’єзі Фармацеутиці С.п.А. / Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Віа Сан Леонардо 96, 43122, Парма, Італія / Via San Leonardo 96 - 43122, Parma, Italy.
Заявник.
К’єзі Фармас’ютікелз ГмбХ / Chiesi Pharmaceuticals GmbH.
Місцезнаходження заявника.
вул. Гонзагагассе 16/16, 1010 Відень, Австрія / Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Austria.