ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛАНВІС^®

(LANVIS^®)

Склад:

діюча речовина: тіогуанін;

1 таблетка містить тіогуаніну 40 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль картопляний, акація, кислота стеаринова, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору, з рискою та відбитком «Т40» з одного боку, без риски та відбитку з іншого боку.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину.

Код АТХ L01B B03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тіогуанін є сульфгідрильним аналогом гуаніну та діє як пуриновий антиметаболіт. Він активується до свого нуклеотиду – тіогуанілової кислоти. Метаболіти тіогуаніну гальмують de novo синтез пуринів і взаємоперетворення пуринових нуклеотидів. Тіогуанін також інкорпорується у нуклеїнові кислоти та ДНК (дезоксирибонуклеїнову кислоту), і вважається, що це зумовлює його цитотоксичність.

Фармакодинамічні ефекти

Зазвичай між тіогуаніном і меркаптопурином існує перехресна резистентність, тому не очікується, що хворі з пухлиною, резистентні до одного препарату, можуть бути чутливими до іншого препарату.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Дослідження з радіоактивним тіогуаніном демонструють, що пікові рівні загальної радіоактивності в крові досягаються приблизно через 8−10 годин після перорального застосування препарату та надалі повільно знижуються. Дослідження, які проводилися пізніше з використанням високоефективної рідинної хроматографії, показали, що 6‑тіогуанін є основним присутнім тіопурином, принаймні перші 8 годин після внутрішньовенного введення. Максимальні концентрації в плазмі крові (61−118 нмоль/мл) можуть бути отримані після внутрішньовенного введення 1−1,2 г 6-тіогуаніну/м² площі поверхні тіла. Плазмові рівні розпаду біекспоненціальні з початковим та кінцевим періодами напіврозпаду 3 і 5,9 години відповідно.

Після перорального застосування препарату у дозі 100 мг/м² максимальна концентрація в плазмі крові (за визначенням високоефективної рідинної хроматографії) досягається через 2−4 години і знаходиться у межах від 0,03 до 0,94 нмоль/мл.

Ці рівні знижуються при одночасному вживанні їжі або блюванні.

Розподіл

У науковій літературі наявні обмежені дані щодо розподілу тіогуаніну в організмі людини.

У дітей із гострим лімфобластним лейкозом 6-тіогуанін проникає в спинномозкову рідину (СМР) після внутрішньовенного введення безперервної інфузії протягом 24 годин у дозі 20 мг/м²/год.

Біотрансформація

Тіогуанін інтенсивно метаболізується in vivo. За метаболізм тіогуаніну відповідальні такі чотири різні ферменти: гіпоксантин(гуанін)фосфорибозилтрансфераза (Г(Г)ФРТ), який перетворює тіогуанін в тіогуанозинмонофосфат (6-ТГМФ), що надалі метаболізується за допомогою протеїнкіназ до активних форм – тіогуанін-нуклеотидів (6-TГН); тіопурин-S-метилтрансфераза (TПMT), який перетворює тіогуанін в 6-метилтіогуанін (6-MТГ, неактивний метаболіт), а також 6-ТГМФ у 6-метил-ТГМФ (неактивний метаболіт); ксантиноксидази (КОД або КO) та альдегід-оксидази (АО), які також перетворюють тіогуанін у неактивні метаболіти. Тіогуанін спочатку дезамінується за допомогою гуаніндезамінази (ГДА) з утворенням 6‑тіоксантину (6-TК), і це стає субстратом для КОД, що каталізує утворення 6-тіосечової кислоти (6-TСК).

Варіант NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C>T)

Нещодавно проведені дослідження демонструють наявність чіткого зв’язку між варіантом NUDT15 «NUDT15 c.415C>T [p.Arg139Cys]» (також відомим як «NUDT15 R139C [rs116855232]»), який пов’язують із втратою функції ферменту NUDT15, та опосередкованою тіопуринами токсичністю, проявами якої є лейкопенія та алопеція. Частота варіанту «NUDT15 c.415C>T» має етнічну варіабельність: 9,8 % у пацієнтів із Східної Азії, 3,9 % у латиноамериканців, 0,2 % в європейців та 0,0 % в африканців, що вказує на підвищений ризик у популяції пацієнтів азійського походження. Порівняно із     С-гомозиготними пацієнтами пацієнти з гомозиготним варіантом NUDT15 (NUDT15, алелі ризику Т) мають вищий ризик розвитку тіопуринової токсичності.

Зменшення доз тіопурину пацієнтам з варіантами NUDT15 знижує ризик токсичності. Тому до початку лікування тіопурином у всіх пацієнтів, включаючи дітей, за допомогою генотипового аналізу слід визначити генотип NUDT15 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікарям, які призначають лікарський засіб, рекомендується визначати необхідність зниження дози залежно від відповіді пацієнта на лікування, а також від генетичного профілю пацієнтів.

У пацієнтів з варіантами ферментів і NUDT15, і ТПМТ переносимість тіопуринів значно нижча порівняно з пацієнтами, у яких присутні алелі ризику тільки одного з цих двох генів.

Точний механізм токсичності тіопурину, пов’язаної з NUDT15, не встановлений.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лейкоз, головним чином гострий мієлобластний лейкоз та гострий лімфобластний лейкоз.

Протипоказання.

Гіперчутливість до тіогуаніну та до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

З огляду на серйозність показань ніяких інших абсолютних протипоказань немає.

Особливі заходи безпеки.

Розподільча риска на таблетці нанесена для розламу з метою полегшення ковтання, а не для розподілення дози.

Якщо потрібно розламати таблетку навпіл, слід вжити запобіжні заходи, щоб не забруднити руки та не вдихнути препарат. Вагітні медичні працівники не повинні контактувати з цитотоксичними речовинами.

Будь-які невикористані лікарські засоби повинні бути знищені згідно з правилами утилізації цитотоксичних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вакцини

Не рекомендується вакцинація живими вакцинами імуноскомпроментованих хворих (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші мієлотоксичні речовини або променева терапія

При одночасному застосуванні інших мієлотоксичних речовин або променевої терапії ризик мієлосупресії збільшується.

Алопуринол

При одночасному застосуванні алопуринолу для пригнічення утворення сечової кислоти немає необхідності у зменшенні дози лікарського засобу Ланвіс^®, як це необхідно при одночасному застосуванні з меркаптопурином або азатіоприном.

Похідні аміносаліцилатів

Зафіксовано, що похідні аміносаліцилатів (олсалазин, месалазин або сульфасалазин) іn vitro пригнічують активність ферменту тіопурин-S-метилтрансферази, тому їх слід з обережністю призначати хворим, які вже паралельно застосовують Ланвіс^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Ланвіс^® є активним цитотоксичним засобом, який слід застосовувати тільки за призначенням лікарів, які мають досвід застосування подібних препаратів.

Оскільки імунізація із застосуванням живих вакцин потенційно може призводити до виникнення інфекційних ускладнень у пацієнтів з ослабленим імунітетом, її проведення не рекомендується. У будь-якому випадку пацієнти в стадії ремісії не повинні отримувати імунізацію живими вакцинами щонайменше протягом 3 місяців після закінчення лікування хіміотерапевтичними препаратами.

Вплив на печінку

Ланвіс^® не рекомендується застосовувати як підтримувальну терапію або протягом схожих довготривалих курсів лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичності, асоційованої з пошкодженням ендотелію судин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Така гепатотоксичність часто спостерігалася при лікуванні препаратом Ланвіс^® пацієнтів педіатричної популяції, хворих на гострий лімфобластний лейкоз та при інших станах, пов’язаних із тривалим застосуванням тіогуаніну. Препарат застосовували як частину підтримувальної терапії або протягом тривалого часу. Гепатотоксичність виникала дещо частіше у хворих чоловічої статі. Зазвичай ця побічна дія проявляється у формі гепатовенооклюзивного захворювання (гіпербілірубінемія, гепатомегалія (чутлива на дотик), збільшення маси тіла у зв’язку з затримкою рідини та асцитом) та ознаками портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу). Гістопатологічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна гіперплазія, пеліоз печінки та перипортальний фіброз. При появі симптомів гепатотоксичності терапію лікарським засобом Ланвіс^® слід припинити, оскільки після відміни препарату ознаки гепатотоксичності можуть зникати.

Моніторинг

Пацієнти під час терапії повинні перебувати під постійним контролем, включаючи моніторинг кількості клітин крові та щотижневе проведення функціональних печінкових тестів. Ранніми проявами гепатотоксичності є тромбоцитопенія, асоційована з портальною гіпертензією, та така, що не корелює з рівнем нейтропенії та спленомегалії. Повідомлялося також про випадки підвищення рівня печінкових ферментів як проявів гепатотоксичності, однак це траплялося не завжди.

Вплив на систему крові

Лікування препаратом Ланвіс^® призводить до пригнічення функції кісткового мозку, що, у свою чергу, спричиняє лейкопенію та тромбоцитопенію (див. розділ «Вплив на печінку»). Анемія спостерігається рідше. При своєчасному ранньому припиненні лікування препаратом Ланвіс^® функція кісткового мозку швидко відновлюється.

Дефіцит тіопурин-S-метилтрансферази (ТПМТ)

У деяких пацієнтів зі спадковим дефіцитом ензиму тіопурин-S-метилтрансферази (ТПМТ) може бути індивідуально підвищена чутливість до мієлосупресивного ефекту тіогуаніну, що може спричинити швидке пригнічення кісткового мозку після початку лікування препаратом Ланвіс^®. Ця проблема може загострюватися також при одночасному застосуванні препаратів, що пригнічують ТПМТ, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. У деяких лабораторіях проводиться тестування на наявність дефіциту ТПМТ, однак у результаті такого тестування не завжди виявляють усіх пацієнтів із ризиком розвитку тяжкої токсичності, тому повинен зберігатися постійний контроль за кількістю клітин крові.

Мутація гена NUDT15

У пацієнтів з успадкованою мутацією гена NUDT15 при застосуванні тіопуринової терапії у стандартних дозах існує підвищений ризик розвитку тяжкої тіопуринової токсичності, проявами якої є рання лейкопенія та алопеція, і тому вони зазвичай потребують значного зниження дози. У пацієнтів азійського походження ризик вищий через високу частоту мутації у цій популяції. Оптимальна початкова доза для пацієнтів з гетерозиготним або гомозиготним дефіцитом ще не встановлена. У всіх пацієнтів, включаючи дітей, особливо у популяціях пацієнтів азійського походження, до початку терапії тіопурином слід проводити тестування генотипових та фенотипових варіантів NUDT15 для зниження ризику розвитку пов’язаної із застосуванням тіопурину тяжкої лейкоцитопенії та алопеції (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

У період індукції ремісії у хворих на гострий мієлобластний лейкоз необхідно мати відповідні можливості для проведення підтримувальної терапії у зв’язку з відносним періодом аплазії кісткового мозку, що може часто зустрічатися у таких хворих. Пацієнти, які отримують мієлосупресивну хіміотерапію, особливо чутливі до різних інфекцій.

У пацієнтів, які отримували лікування тіогуаніном у комбінації з іншими імуносупресивними або хіміотерапевтичними засобами, спостерігали підвищену чутливість до вірусних, грибкових та бактеріальних інфекцій, у тому числі до тяжких або атипових інфекцій. Інфекційні захворювання та ускладнення у таких пацієнтів можуть мати більш тяжкий перебіг, ніж у пацієнтів, які не отримували лікування вищезазначеними препаратами.

У разі інфікування пацієнта під час лікування слід вжити відповідних заходів, які можуть включати противірусну та підтримувальну терапію.

У період індукції ремісії, особливо при швидкому лізисі клітин крові, необхідні відповідні запобіжні засоби з метою уникнення розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії, а також ризику сечокислої нефропатії (див. розділ «Побічні реакції»).

Моніторинг

Оскільки тіогуанін є дуже мієлосупресивним, під час індукції ремісії необхідно часто проводити розгорнутий аналіз крові. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами впродовж періоду застосування лікарського засобу.

У зв’язку з тим, що після відміни препарату кількість лейкоцитів і тромбоцитів продовжує знижуватися, лікування слід тимчасово припиняти при появі перших ознак надмірного зниження кількості вищезазначених клітин крові.

Синдром Леша – Найхана: виходячи з того, що фермент гіпоксантин-гуанін-фосфорибозилтрансфераза відповідає за перетворення тіогуаніну, діючої речовини лікарського засобу Ланвіс^®, в активний метаболіт, хворі з дефіцитом цього ферменту, а саме із синдромом Леша – Найхана, можуть бути резистентні до цього препарату. Резистентність до азатіоприну «Імуран», який має один з аналогічних активних метаболітів, була виявлена у двох дітей із синдромом Леша – Найхана.

УФ-опромінення

Пацієнти, які застосовували Ланвіс^®, є більш чутливими до сонячного опромінювання. Слід обмежити вплив сонячного та ультрафіолетового опромінювання і рекомендувати пацієнтам носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Непереносимість лактози

Пацієнтам із непереносимістю лактози слід враховувати, що Ланвіс^® містить невелику кількість лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа або глюкозо-галактозна мальабсорбція, не слід приймати ці ліки.

Перехресна резистентність

Зазвичай існує перехресна резистентність між тіогуаніном і меркаптопурином, тому не слід очікувати, що пацієнти з пухлиною, яка є стійкою до одного препарату, матимуть терапевтичну відповідь на введення іншого.

Мутагенність та канцерогенність

Тіогуанін, з огляду на його вплив на ДНК, є потенційно мутагенним і канцерогенним.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ланвіс^®, подібно до інших цитотоксичних препаратів, є потенційно тератогенним. У період вагітності слід уникати застосування лікарського засобу Ланвіс^®, особливо у І триместрі вагітності. У кожному окремому випадку слід оцінювати співвідношення потенційного ризику для плода і очікуваної користі для матері.

Як і при лікуванні іншими цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами, обом партнерам необхідно рекомендувати застосовувати адекватні контрацептивні засоби.

Період годування груддю

Повідомлень про екскрецію тіогуаніну або його метаболітів у грудне молоко немає. Проте вважається, що матерям, які приймають Ланвіс^®, не слід годувати груддю.

Фертильність

Відомі окремі випадки, коли у жінок, чоловіки яких застосовували комбінації цитотоксичних препаратів, включаючи Ланвіс^®, народжувалися діти з уродженими вадами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Даних про вплив тіогуаніну на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами немає. Негативний вплив на цю здатність не може бути передбачений, виходячи з фармакологічних властивостей препарату.

Спосіб застосування та дози.

Точна доза та тривалість лікування залежать від різновиду та дози інших цитотоксичних препаратів, які застосовують разом із лікарським засобом Ланвіс^®.

Абсорбція препарату Ланвіс^® після перорального прийому варіабельна, рівень препарату в плазмі крові може знижуватись у результаті блювання або вживання їжі.

Ланвіс^® можна коротким курсом застосовувати на будь-якій стадії терапії, що передує підтримувальному курсу лікування, а саме: на стадії індукції, консолідації та інтенсифікації лікування. Однак не рекомендується його застосування впродовж підтримувальної терапії або схожих довготривалих курсів лікування у зв’язку з високим ризиком печінкової токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Дорослі

Для дорослих звичайна доза становить 60−200 мг/м² площі поверхні тіла на добу.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних рекомендацій щодо дозування пацієнтам літнього віку немає (див. розділ «Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю» нижче).

У різних комбінаціях режимів хіміотерапії Ланвіс^® слід застосовувати для лікування пацієнтів літнього віку з гострою лейкемією у тих же дозах, що і для лікування пацієнтів молодшого віку.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю

Слід розглянути необхідність зменшення дози для пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю.

Пацієнти з дефіцитом TПMT

Пацієнти зі спадковою відсутністю активності (незначною або повною) тіопурин- S‑метилтрансферази (TПMT) мають підвищений ризик тяжкої токсичності від тіогуаніну при застосуванні звичайних доз лікарського засобу Ланвіс^® і зазвичай потребують значного зниження дози. Оптимальна початкова доза для пацієнтів із гомозиготною недостатністю TПMT не була встановлена (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Більшість пацієнтів з гетерозиготною недостатністю TПMT можуть переносити рекомендовані дози препарату Ланвіс^®, але для деяких може бути потрібно зниження дози. Існують тести на наявність ТПМТ (генотипову або фенотипову) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Слід розглянути необхідність зниження дози для пацієнтів із порушенням функції печінки.

Пацієнти з варіантом NUDT15

У пацієнтів з успадкованою мутацією гена NUDT15 при застосуванні тіопуринової терапії у стандартних дозах існує підвищений ризик розвитку тяжкої тіопуринової токсичності, проявами якої є лейкопенія та алопеція, і тому вони зазвичай потребують значного зниження дози. У пацієнтів азійського походження ризик вищий через високу частоту мутації у цій популяції. Оптимальна початкова доза для пацієнтів з гетерозиготним або гомозиготним дефіцитом ще не встановлена.

У всіх пацієнтів, включаючи дітей, особливо у популяціях пацієнтів азійського походження, до початку терапії тіопурином слід проводити тестування варіантів NUDT15 (генотипових та фенотипових) для зниження ризику розвитку пов’язаної із застосуванням тіопурину тяжкої лейкоцитопенії та алопеції (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Метод введення

Препарат застосовувати перорально.

Діти

Для педіатричної популяції застосовувати таке ж дозування, як для дорослих, з корекцією дози відповідно до площі поверхні тіла.

Передозування.

Симптоми

Головна токсична дія спрямована на кістковий мозок. Гематологічна токсичність буде більш глибокою при хронічному передозуванні, ніж при одноразовому застосуванні препарату Ланвіс^®.

Лікування

У зв’язку з відсутністю антидоту слід ретельно контролювати картину крові та, у разі необхідності, проводити загальну підтримувальну терапію і переливання крові. Подальшу терапію слід проводити за клінічними показаннями або відповідно до рекомендацій національного центру токсикології, якщо такі існують.

Побічні реакції.

Побічні реакції згруповані за частотою виникнення: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100,    < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

^аДив. розділ «Опис окремих побічних реакцій» нижче.

Опис окремих побічних реакцій

Захворювання гепатобіліарної системи

Печінкова токсичність у поєднанні з пошкодженням ендотелію судин при застосуванні лікарського засобу Ланвіс^® для підтримувальної терапії або іншої аналогічної довготривалої терапії зустрічається з частотою «дуже часто», застосування препарату у цьому разі не рекомендується (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Зазвичай ця побічна дія проявляється у формі гепатовенооклюзивної хвороби (гіпербілірубінемія, гепатомегалія (чутлива на дотик), збільшення маси тіла у зв’язку із затримкою рідини та асцитом) та симптомами портальної гіпертензії (спленомегалія, тромбоцитопенія та варикозне розширення вен стравоходу). Може також підвищитися рівень печінкових трансаміназ, лужної фосфатази та гамма-глутамілтрансамінази, а також може виникнути жовтяниця. Гістопатологічними проявами гепатотоксичності можуть бути гепатопортальний склероз, вузликова регенеративна гіперплазія, пеліоз печінки та перипортальний фіброз.

Симптоми гепатотоксичності зникають після припинення лікування препаратом при короткому чи довготривалому курсі лікування.

Є окремі повідомлення про випадки центролобулярного печінкового некрозу, що виникав у пацієнтів, які застосовували комбіновану хіміотерапію, пероральні контрацептиви, високі дози препарату Ланвіс^® та вживали алкоголь.

Побічні ефекти, які реєструвалися рідко: фотосенсибілізація, порушення електролітного балансу, атаксія, висипання, шум у вухах, серцево-судинні порушення, глухота та окулогірні кризи.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 25 таблеток у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. Аспен Фарма Трейдінг Лімітед.

Місцезнаходження. 3016 Лейк Драйв, Сітівест Бізнес Кампус, Дублін 24, Ірландія.

Виробник. Екселла ГмбХ і Ко. КГ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Німеччина.