ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЛЕВЕБРЕЙН

(LEVEBRAIN)

 

 

Склад:

діюча речовина: леветирацетам;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить леветирацетаму 250 мг або 500 мг, або 1000 мг;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, повідон К30, крохмаль кукурудзяний частково прежелатинізований, магнію стеарат;

плівкове покриття:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 250 мг (Оpadry ІІ Blue 85F20400): спирт полівініловий частково гідролізований, макрогол, титану діоксид (Е 171), тальк, індигокармін алюмінієвий лак (Е 132);

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг (Оpadry ІІ Yellow 85F220095): спирт полівініловий частково гідролізований, макрогол, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), тартразин (Е 102), жовтий захід FCF (Е 110);

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг (Оpadry ІІ White 85F18422): спирт полівініловий частково гідролізований, макрогол, титану діоксид (Е 171), тальк.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 250 мг: таблетки овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою синього кольору, з розподільною рискою з одного боку;

таблетки 500 мг: таблетки овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою жовтого кольору, з розподільною рискою з одного боку;

таблетки 1000 мг: таблетки овальної форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з розподільною рискою з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Леветирацетам. Код ATX N03A Х14.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Активна речовина леветирацетам – похідна піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-

1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са²⁺ шляхом часткового пригнічення току через Са²⁺ канали N-типу та зниження вивільнення Ca²⁺ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у процесі досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв’язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість (у ранговому порядку) леветирацетаму та відповідних аналогів з білком синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії леветирацетаму.

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинно генералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

У людини активність леветирацетаму підтверджена як щодо фокальних, так і щодо генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція), що свідчить про широкий спектр фармакологічного профілю леветирацетаму.

Фармакокінетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб’єктною мінливістю. Після повторного застосування леветирацетаму кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівень леветирацетаму у плазмі крові можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у міліграмах на кілограм маси тіла. Тому відстежувати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією леветирацетаму у слині та плазмі крові (співвідношення концентрацій у слині/плазмі крові коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток для перорального застосування та через 4 години після прийому орального розчину).

Дорослі та підлітки

Всмоктування

Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 1,3 години після прийому леветирацетаму. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування леветирацетаму 2 рази на добу. C_max зазвичай становить 31 мкг/мл та 43 мкг/мл після одноразової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг 2 рази на добу відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл

Даних щодо розподілу леветирацетаму у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв’язуються з білками плазми крові (< 10 %). Об’єм розподілу леветирацетаму становить від 0,5 л/кг до 0,7 л/кг, що приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі.

Метаболізм

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту – ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великій кількості тканин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози), другий – внаслідок розімкнення піролідонового кільця (0,9 % від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6 % від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У процесі досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ печінкового цитохрому Р450 людини (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав на CYP1A1/2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4. Дані in vitro та дані in vivo щодо взаємодії з пероральними контрацептивами, дигоксином і варфарином вказують на те, що в умовах in vivo значущої індукції ферментів не очікується. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами або навпаки малоймовірна.

Виведення

Період напіввиведення леветирацетаму з плазми крові у дорослих становив 7 ± 1 година і не залежав від дози, шляху введення чи повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість леветирацетаму, в середньому 95 % дози, виводилася нирками (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3 % дози.

Кумулятивне виведення зі сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66 % та 24 % від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 мл/хв/кг та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції додатково до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку період напіввиведення (t_1/2) зростає приблизно на 40 %                   (10–11 годин). Це пов’язано з порушеннями функції нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввив t_1/2 становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом фракційного 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51 % леветирацетаму.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Кліренс леветирацетаму не змінювався у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки. У більшості пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму був зниженим більш ніж на 50 % внаслідок супутнього порушення функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція

Діти віком 4-12 років

Після застосування одноразової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (від 6 до 12 років), t_1/2 леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, відкоригований з урахуванням маси тіла, був приблизно на 30 % вище, ніж у дорослих пацієнтів з епілепсією. Після повторного перорального застосування (20–60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (4–12 років) леветирацетам всмоктувався швидко. C_max досягалася через 0,5–1 годину після прийому дози. C_max та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» зростали лінійно і залежали від дози. t_1/2 становив приблизно 5 годин, видимий загальний кліренс –               1,1 мл/хв/кг.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Монотерапія (препарат першого вибору) при:

·        парціальних нападах із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при:

·        парціальних нападах із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і дітей віком від 6 років, хворих на епілепсію;

·         міоклонічних судомах у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

·         первинногенералізованих судомних (тоніко-клонічних) нападах у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до леветирацетаму, інших похідних піролідону або до інших допоміжних речовин лікарського засобу.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні засоби

Передреєстраційні дані, дані отримані у процесі клінічних досліджень, проведених за участю дорослих пацієнтів, вказують на те, що леветирацетам не впливає на плазмові концентрації існуючих протиепілептичних засобів (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони, зі свого боку, не впливають на  фармакокінетику леветирацетаму.

Відсутні дані щодо клінічно значущої взаємодії леветирацетаму у пацієнтів дитячого віку, як і у дорослих, які отримували до 60 мг/кг/добу.

Оцінка фармакокінетичної взаємодії у дітей і підлітків з епілепсією (віком від 4 до 17 років) підтвердила, що допоміжна терапія з пероральним застосуванням леветирацетаму не впливала на рівноважні плазмові концентрації одночасно застосованих карбамазепіну та вальпроату. Однак дані свідчать, що кліренс леветирацетаму на 20 % вищий у дітей, які приймають ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.

Пробенецид

Пробенецид (у дозі 500 мг 4 рази на добу) – засіб, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими.

Метотрексат

Повідомлялося, що одночасне застосування леветирацетаму і метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/подовження концентрації метотрексату в плазмі крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату і леветирацетаму в плазмі крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які застосовують обидва лікарські засоби одночасно.

Пероральні контрацептиви та фармакокінетичні взаємодії з іншими лікарськими засобами

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізуючого гормону та прогестерону) не змінювалися.

Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину й варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби й варфарин, зі свого боку, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Проносні засоби

В окремих випадках повідомляли про зниження ефективності леветирацетаму при одночасному застосуванні осмотичного проносного засобу макроголу з пероральним леветирацетамом. Тому не слід приймати макрогол перорально протягом однієї години до та протягом однієї години після прийому леветирацетаму.

Їжа та алкоголь

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від вживання їжі, але швидкість всмоктування дещо знижена у разі прийому разом з їжею. Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

 

Особливості застосування.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Пацієнти з нирковою недостатністю можуть потребувати корекції дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гостре ураження нирок

Застосування леветирацетаму дуже рідко супроводжувалося гострим ураженням нирок, час до виникнення якого коливався від декількох діб до декількох місяців.

Загальний аналіз крові

Були описані рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія і панцитопенія) у зв’язку із застосуванням леветирацетаму, зазвичай на початку лікування. Рекомендується проводити повний аналіз крові пацієнтам, у яких спостерігається значна слабкість, гарячка, рецидивні інфекції або порушення згортання крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид

У пацієнтів, які отримували лікування  протиепілептичними засобами (у т. ч. леветирацетамом), відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду, суїцидальних думок та поведінки. Мета-аналіз результатів рандомізованих, плацебо-контрольованих випробувань протиепілептичних лікарських засобів показав деяке збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв’язку з наявністю такого ризику стан пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії, суїцидальних думок та поведінки і при необхідності коригувати лікування. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії, суїцидальних думок та поведінки своєму лікарю.

Незвична або агресивна поведінка

Леветирацетам може спричинити психотичні симптоми та порушення поведінки, включаючи дратівливість та агресивність. Під час застосування лікарського засобу за пацієнтами слід спостерігати щодо розвитку психічних ознак, що свідчать про важливі зміни настрою та/або особистості. При появі такої поведінки рекомендується адаптувати лікування або поступово припинити застосування лікарського засобу. При необхідності припинення лікування див. інформацію у розділі «Спосіб застосування та дози».

Загострення нападів

Як і при застосуванні інших протиепілептичних лікарських засобів, застосування леветирацетаму може зрідка збільшити частоту або тяжкість нападу. Про цей парадоксальний ефект найчастіше повідомляли протягом першого місяця після початку застосування леветирацетаму або при підвищенні дози. Цей ефект був оборотним після припинення застосування лікарського засобу або при зменшенні дози. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за консультацією до їхнього лікаря у разі загострення епілепсії.

Наприклад, повідомлялося про відсутність ефективності або погіршення судом у пацієнтів з епілепсією, пов’язаною з мутаціями альфа-субодиниці 8 натрієвого потенціалзалежного каналу (SCN8A).

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ)

Протягом постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкі випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ. Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з подовженням інтервалу QT, пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що впливають на інтервал QT, та пацієнтам з відповідними наявними захворюваннями серця або електролітним дисбалансом.

Діти

Лікарський засіб у формі таблеток не придатний для застосування немовлятам і дітям віком до 6 років. Наявні дані щодо дітей не свідчать про існування впливу на розвиток і статеве дозрівання. Однак довгостроковий вплив на здатність до навчання, інтелект, розвиток, ендокринні функції, статеве дозрівання і репродуктивну функцію у дітей залишається невідомим.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Спеціальні рекомендації слід надати жінкам репродуктивного віку. Лікування леветирацетамом потрібно переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. За можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілептичними засобами може бути пов’язано з вищим ризиком вроджених вад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність

Велика кількість постмаркетингових даних, одержаних від вагітних жінок, які застосовували леветирацетам (більше 1800 жінок, серед яких 1500 жінок застосовували леветирацетам протягом І триместру), не свідчать про підвищений ризик вроджених вад. Існує тільки обмежена кількість даних про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетамом in utero. Однак існуючі епідеміологічні дослідження (приблизно 100 дітей) не свідчать про підвищений ризик розладів або затримки розвитку нервової системи. Лікарський засіб можна застосовувати у період вагітності, якщо після ретельної оцінки це вважається клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу. Фізіологічні зміни в період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Під час вагітності спостерігалося зниження плазмової концентрації леветирацетаму. Таке зниження найбільш виражене у ІІІ триместрі (до 60 % від вихідної концентрації до вагітності). Слід забезпечити належний клінічний нагляд за вагітними жінками, які застосовують леветирацетам.

Період годування груддю

Леветирацетам проникає у грудне молоко жінки, тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

Не виявлено впливу на репродуктивну функцію у  дослідженнях на тваринах. Потенційний ризик для людини невідомий, оскільки немає доступних клінічних даних.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Леветирацетам незначно або помірно впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення та інші симптоми, пов’язані із впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або в процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортом або іншими механізмами до тих пір, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб призначений для перорального застосування. Таблетки слід приймати, запиваючи достатньою кількістю рідини, незалежно від вживання їжі. Добову дозу потрібно розподіляти на два однакових прийоми.

Парціальні напади

Рекомендована доза для монотерапії (пацієнти віком від 16 років) та додаткової терапії є однаковою та зазначена нижче.

Усі показання

Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (віком від 12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг

Початкова терапевтична доза лікарського засобу становить 500 мг 2 рази на добу. Це початкова доза, що призначається у перший день лікування. Однак нижча початкова доза 250 мг 2 рази на добу може бути застосована лікарем на основі оцінки зменшення частоти судом порівняно з потенційними побічними реакціями. Ця доза може бути збільшена до 500 мг 2 рази на добу через 2 тижні. Залежно від клінічної картини і переносимості леветирацетаму добову дозу можна збільшити до максимальної 1500 мг 2 рази на добу. Змінювати дозу на 250 мг або 500 мг 2 рази на добу можна кожні 2−4 тижні.

Діти віком від 6 років та підлітки (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування та форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози. Інформацію щодо корекції дозування залежно від маси тіла див. у розділі «Діти».

Припинення лікування

У разі необхідності припинення прийому лікарського засобу відміну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше – зменшувати дозу 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні; для дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг – зменшувати одноразову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Добову дозу леветирацетаму слід індивідуально відкоригувати відповідно до стану фунціонування нирок.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Добову дозу леветирацетаму слід індивідуально відкоригувати відповідно до стану функціонування нирок.

Для  коригування дози дорослим потрібно використовувати наведену нижче таблицю.

Для коригування дози за таблицею необхідно  визначити  рівень кліренсу креатиніну (КК) у мл/хв.

КК для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг можна розрахувати, виходячи з концентрації плазмового креатиніну, за формулою:

 

 

 [140 ─ вік (роки)] × маса тіла (кг)

КК (мл/хв) = --------------------------------------------------------------× 0,85 (для жінок).

                                               72 × креатинін плазми крові (мг/дл)

 

 

 

 

 

Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

 

               

                    КК (мл/хв)

КК (мл/хв/1,73 м²) = ---------------------------×1,73

                                      ППТ пацієнта (м²)

 

 

 

 

Таблиця 1

Режим дозування дорослим та підліткам із порушеннями функції нирок з масою тіла більше 50 кг

⁽¹⁾ У перший день лікування рекомендується прийом навантажувальної дози 750 мг.

⁽²⁾ Після діалізу рекомендується прийом додаткової дози 250–500 мг.

Для дітей з нирковою недостатністю дозу леветирацетаму  необхідно  коригувати  відповідно до функції нирок, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний з функцією нирок. Ця рекомендація ґрунтується на дослідженні за участю дорослих пацієнтів із порушеннями  функції нирок.

Для підлітків, дітей КК у мл/хв/1,73 м² можна розрахувати, виходячи з концентрації плазмового креатиніну (мг/дл), використовуючи таку формулу (формула Шварца):

 

                                                  Зріст (см) × ks

КК (мл/хв/1,73 м2) = ---------------------------------

                                        креатинін плазми крові (мг/дл)

 

У дітей віком до 13 років та підлітків-дівчаток ks = 0,55, у підлітків-хлопців ks = 0,7.

 

Таблиця 2

Режим дозування дітям та підліткам із порушеннями функції нирок з масою тіла менше 50 кг

⁽¹⁾ Для дозування до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, слід застосовувати леветирацетам у формі розчину орального. 

⁽²⁾ У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽³⁾ Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5–10 мг/кг (0,05–0,10 мл/кг).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Корекція дози леветирацетаму не потрібна для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому пацієнтам із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73м² добову підтримуючу дозу леветирацетаму рекомендовано зменшити на 50 %.

Педіатрична популяція

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування і форму випуску леветирацетаму залежно від віку, маси тіла і розрахованої дози.

Лікарський засіб у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років. Цій групі пацієнтів слід застосовувати леветирацетам у формі орального розчину. Крім того, наявні дозування таблеток не підходять для початкового лікування дітей з масою тіла до 25 кг, для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки, або для застосування доз до 250 мг. У всіх вищенаведених випадках лікування слід розпочинати леветирацетамом у формі орального розчину.

Монотерапія

Безпека та ефективність застосування леветирацетаму як монотерапії дітям і підліткам віком до 16 років не встановлені. Дані відсутні.

Підлітки (віком 16–17 років) із масою тіла від 50 кг із парціальними нападами з вторинною генералізацією або без такої, у яких вперше діагностовано епілепсію

(див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла від 50 кг»).

Додаткова терапія для дітей віком від 6 років та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг

Немовлятам і дітям віком до 6 років бажано застосовувати леветирацетам у формі орального розчину.

Дітям віком від 6 років оральний розчин слід застосовувати для дозування лікарського засобу до 250 мг, для доз, не кратних 250 мг, коли рекомендоване дозування неможливо отримати прийомом декількох таблеток, а також для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетки.

Для усіх показань слід застосовувати найменшу ефективну дозу леветирацетаму. Початкова доза для дитини або підлітка з масою тіла 25 кг повинна становити 250 мг 2 рази на добу, максимальна доза – 750 мг 2 рази на добу.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування для усіх показань призначають за схемою, наведеною для дорослих (див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла від 50 кг» для усіх показань).

Допоміжна терапія для немовлят віком від 1 до 6 місяців

Немовлятам застосовують леветирацетам у формі орального розчину.

 

Діти.

Лікарський засіб у формі таблеток не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років. Немовлятам віком від 1 місяця і дітям віком до 6 років слід застосовувати леветирацетам у формі орального розчину.

 

Передозування.

Симптоми

При передозуванні леветирацетаму спостерігалися сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування

У разі гострого передозування необхідно промивати шлунок або викликати блювання. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т. ч. з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 % леветирацетаму та 74 % первинного метаболіту).

 

Побічні реакції.

Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищену втомлюваність і запаморочення. Профіль безпеки леветирацетаму зазвичай схожий у різних вікових групах (дорослі і діти) при застосуванні за різними встановленими показаннями.

Побічні реакції, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, зазначені по системі класифікації органів і систем з визначенням їх частоти. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Інфекції та інвазії:

дуже часто – назофарингіт; рідко – інфекція.

З боку крові та лімфатичної системи:

нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – нейтропенія, панцитопенія, агранулоцитоз.

З боку імунної системи:

рідко – реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними проявами (DRESS)¹, гіперчутливість (включаючи ангіоневротичний набряк і анафілаксію).

З боку харчування та обміну речовин:

часто – анорексія; нечасто – збільшення або зменшення маси тіла; рідко – гіпонатріємія.

З боку психіки:

часто – депресія, ворожість/агресивність, тривожність, безсоння, нервозність/дратівливість; нечасто – спроби самогубства, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинації, гнів, сплутаність свідомості, панічні атаки, афективна лабільність/зміни настрою, збудження; рідко – суїцид, розлади особистості, порушення мислення, делірій; дуже рідко – обсесивно-компульсивні розлади².

З боку нервової системи:

дуже часто – сонливість, головний біль; часто – судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор; нечасто – амнезія, порушення пам’яті, атаксія/порушення координації, парестезія, розлади уваги; рідко – гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз, порушення ходи, енцефалопатія, посилення судом, злоякісний нейролептичний синдром³.

З боку органів зору:

нечасто – диплопія, розмитість зору.

З боку органів слуху та рівноваги:

часто – вертиго.

З боку серця:

рідко – подовження інтервалу QT на ЕКГ.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння:

часто – кашель.

З боку травного тракту:

часто – діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль у животі; рідко – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи:

нечасто – відхилення від норми результатів печінкових проб; рідко – гепатит, печінкова недостатність.

З боку нирок і сечовидільної системи:

рідко – гостре ураження нирок.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто – висипання; нечасто – екзема, свербіж, алопеція; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:

нечасто – міалгія, м’язова слабкість; рідко – рабдоміоліз і підвищення рівня креатинфосфокінази в плазмі крові³.

Загальні порушення і реакції у місці введення:

часто – астенія/підвищена втомлюваність.

Травми, отруєння та ускладнення процедур:

нечасто – травми.

¹Див. опис окремих побічних реакцій нижче.

²Під час постмаркетингового спостереження зафіксовано дуже рідкісні випадки розвитку обсесивно-компульсивних розладів (ОКР) у пацієнтів з ОКР або психічними розладами в анамнезі.

³Поширеність значущо вища у японців порівняно з пацієнтами неяпонського походження.

Наявні дані також свідчать про можливу схильність населення Японії до злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС).

Опис окремих побічних реакцій

Реакції поліорганної гіперчутливості

У пацієнтів, які отримували леветирацетам, рідко повідомлялося про мультиорганні реакції гіперчутливості (також відомі як реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними проявами (DRESS)). Клінічні прояви можуть розвинутися через 2-8 тижнів після початку лікування. Цей стан пов’язаний з різними системними симптомами, включаючи гарячку, висип, набряк обличчя, лімфаденопатії, гематологічні порушення, та можуть бути пов’язані з ураженням різних систем органів, переважно печінки. При підозрі на поліорганну реакцію гіперчутливості слід припинити застосування лікарського засобу.

Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом.

При проявах алопеції у деяких випадках відзначалося відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

При проявах панцитопенії у деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.

Випадки енцефалопатії зазвичай спостерігалися на початку лікування (від декількох днів до кількох місяців) і були оборотними після припинення лікування.

Діти.

Серед пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років загалом 190 пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у процесі плацебо-контрольованих та відкритих додаткових досліджень. 60 із цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у процесі плацебо-контрольованих досліджень. Серед пацієнтів віком 4-16 років загалом 645 пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у процесі плацебо-контрольованих і відкритих додаткових обстежень. 233 з цих пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у процесі плацебо-контрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах ці дані доповнені даними щодо застосування леветирацетаму у післяреєстраційний період.

Крім того, у процесі післяреєстраційного дослідження безпеки лікування препаратом отримувало 101 немовля віком до 12 місяців. Нових даних з безпеки щодо застосування леветирацетаму немовлятам з епілепсією віком до 12 місяців отримано не було.

Профіль побічних реакцій леветирацетаму загалом схожий у різних вікових групах та при всіх затверджених показаннях епілепсії. Результати щодо безпеки застосування препарату дітям, отримані у процесі плацебо-контрольованих клінічних досліджень, відповідали профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, окрім побічних реакцій з боку поведінки та психіки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років блювання (дуже часто, 11,2 %), збудженість (часто, 3,4 %), зміна настрою (часто,  2,1 %), афективна лабільність (часто, 1,7 %), агресія (часто, 8,2 %), аномальна поведінка (часто, 5,6 %) і летаргія (часто, 3,9 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі з безпеки. У немовлят і дітей віком від 1 місяця до 4 років дратівливість (дуже часто, 11,7 %) та порушення координації (часто, 3,3 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі з безпеки.

У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з безпеки для дітей, яке проводилося з метою довести не нижчу ефективність препарату порівняно з активним контролем, оцінювали вплив леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 років з парціальними нападами. Леветирацетам не відрізнявся (не був менш ефективним) від плацебо щодо зміни від вихідного рівня уваги і пам’яті за шкалою Leiter-R, сумарного показника перевірки пам’яті у популяції відповідно до протоколу. Результати, пов’язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на посилення у пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, агресивної поведінки, що визначалась стандартизовано і систематично, з використанням валідизованих засобів (СВСL – Achenbach Child Behavior Checklist – Контрольний список дитячої поведінки Ахенбаха). Однак у пацієнтів, які отримували леветирацетам у процесі довгострокового відкритого дослідження подальшого спостереження, у середньому не спостерігалося погіршення поведінкових та емоційних функцій; зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідний рівень.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºC у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Дата останнього перегляду.