ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕВОЛІМ

(LEVOLIM)

Склад:

діюча речовина: левосимендан;

1 мл розчину містить 2,5 мг левосимендану;

допоміжні речовини: повідон, кислота лимонна безводна, етанол безводний.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, практично без видимих часток, від жовтого до помаранчево-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Лікарські засоби, що застосовуються при захворюваннях серцево-судинної системи. Лікарські засоби, що застосовуються при захворюваннях серця. Неглікозидні кардіотонічні засоби. Інші кардіотонічні засоби. Левосимендан.

Код АТХ С01С Х08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Левосимендан посилює чутливість скорочувальних білків до кальцію, зв’язуючись із кардіотропоніном С кальційзалежним способом. Левосимендан збільшує силу скорочень, але не порушує вентрикулярної релаксації. Крім того, левосимендан відкриває АТФ-чутливі калієві канали у гладких м’язах судин, таким чином стимулюючи вазодилатацію системних артерій, коронарних артерій та системних вен. Левосимендан є селективним інгібітором фосфодіестерази ІІІ in vitro. У пацієнтів із серцевою недостатністю позитивні інотропні та судинорозширювальні ефекти левосимендану призводять до збільшення скорочувальної сили міокарда та зменшення переднавантаження та постнавантаження без побічного впливу на діастолічну функцію. Левосимендан активує уражений міокард у пацієнтів після коронарної ангіопластики або тромболізу.

Вивчення фармакодинаміки за участю здорових добровольців та пацієнтів зі стабільною та нестабільною серцевою недостатністю показали дозозалежний ефект левосимендану, призначеного внутрішньовенно у дозі насичення (3–24 мкг/кг) та у вигляді безперервної інфузії в дозі 0,05−0,2 мкг/кг. Порівняно з плацебо левосимендан збільшує хвилинний об’єм серця, ударний об’єм, фракцію викиду, частоту серцевих скорочень та знижує систолічний і діастолічний тиск, тиск у кінцевих капілярах легенів, тиск у правому передсерді та периферичний судинний опір.

Інфузія препарату збільшує коронарний кровотік у пацієнтів, які одужують після коронарних хірургічних операцій, та поліпшує перфузію міокарда у пацієнтів із серцевою недостатністю. Ці переваги досягаються без значного підвищення споживання кисню міокардом. Лікування левосименданом значно знижує рівень циркулюючого ендотеліну-1 у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю. Це не сприяє підвищенню рівня катехоламіну в плазмі крові при рекомендованих швидкостях інфузії.

Фармакокінетика

Фармакокінетика левосимендану є лінійною у діапазоні терапевтичних доз 0,05−0,2 мкг/кг/хв.

Розподіл. Об’єм розподілу левосимендану (V_ss) становить приблизно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98 % зв’язується з білками плазми крові, головним чином з альбуміном. Для OR-1855 та OR-1896 значення ступеня зв’язування метаболіту з білком становить 39 % і 42 % відповідно.

Метаболізм. Левосимендан метаболізується переважно шляхом кон’югації до циклічних або N-ацетильованих цистеїнілгліцинових та цистеїнових кон’югатів. Приблизно 5 % дози метаболізується у кишечнику до амінофенілпіридазинону (OR-1855), який після реабсорбції метаболізується N-ацетилтрансферазою до активного метаболіту ацетамінофенілпіридазинону (OR-1896). Концентрації метаболіту OR-1896 дещо вищі у пацієнтів з генетично високим рівнем ацетилювання порівняно з такими у пацієнтів, рівень ацетилювання яких нижчий. Але це не має значення для клінічного гемодинамічного ефекту при рекомендованих дозах.

У системному кровообігу у значних кількостях виявляються тільки два метаболіти − OR-1855 і OR-1896. Ці метаболіти in vivo досягають рівноваги шляхом ацетилювання та деацетилювання, які регулюються N-ацетилтрансферазою-2, поліморфним ферментом. У пацієнтів з генетично низьким рівнем ацетилювання переважає метаболіт OR-1855, тоді як у пацієнтів з генетично високим рівнем ацетилювання переважає метаболіт OR-1896. Сумарна кількість цих двох метаболітів та частота розвитку гемодинамічних ефектів однакова у пацієнтів обох груп. Ці метаболіти можуть чинити тривалий вплив на показники гемодинаміки (протягом 7−9 днів після припинення 24-годинної інфузії левосимендану).

Виведення. Кліренс левосимендану становить приблизно 3 мл/хв/кг, а період напіввиведення – приблизно одну годину. 54 % дози виводиться зі сечею та 44 % – з фекаліями. Понад 95 % дози виводиться протягом одного тижня. Незначні кількості у вигляді незміненого левосимендану (< 0,05 % дози) виводяться зі сечею. Циркулюючі метаболіти OR-1855 та OR-1896 повільно утворюються та повільно виводяться. Пікова концентрація метаболітів у плазмі крові досягається через 2 дні після припинення інфузії левосимендану. Період напіввиведення метаболітів становить 75–80 годин. Активні метаболіти OR-1855 та OR-1896 піддаються кон’югації або нирковій фільтрації та виводяться переважно зі сечею.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Фармакокінетика левосимендану була вивчена у пацієнтів з різним ступенем порушень функції нирок при відсутності серцевої недостатності. Вплив левосимендану був подібний у пацієнтів із порушеннями від легкого до помірного ступеня і в пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, тоді як вплив левосимендану, можливо, може бути незначно нижчим у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок.

Порівняно з відповідними показниками у здорових добровольців вільна фракція левосимендану була дещо збільшена і площа левосимендану, що обмежується графіком «концентрація в плазмі-час» (AUC) метаболітів (OR-1855 і OR-1896), була на 170 % вищою у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок і у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі. Фармакокінетичні ефекти OR-1855 і OR-1896 у пацієнтів з легким і середнім ступенем порушення функції нирок очікуються менш вираженими, ніж у пацієнтів з тяжким ступенем порушень. Вплив гемодіалізу на фармакокінетику левосимендану не визначений. Тоді як OR-1855 і OR-1896 піддаються діалізу, їхній кліренс низький (приблизно 8−23 мл/хв) і загальний ефект виведення цих метаболітів при 4-годинному діалізі дуже низький.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Ніяких відмінностей у фармакокінетиці або у зв’язуванні левосимендану з білком не спостерігалося у пацієнтів з легким і помірним ступенем цирозу печінки порівняно з такими у здорових добровольців. Фармакокінетика левосимендану, OR-1855 і OR-1896 подібна до такої у здорових добровольців і пацієнтів із середнім ступенем порушень функції печінки (клас B за класифікацією Чайлда – П’ю), за винятком того, що період напіввиведення OR-1855 і OR-1896 дещо збільшений у пацієнтів з помірним ступенем порушень функції печінки.

Діти

Обмежені дані свідчать, що у дітей (віком від 3 місяців до 6 років) фармакокінетика левосимендану після введення одноразової дози подібна до фармакокінетики у дорослих. Фармакокінетика активного метаболіту у дітей не досліджена.

Популяційний аналіз не виявив впливу віку, етнічного походження або статі пацієнта на фармакокінетику левосимендану. Однак цей же аналіз дав змогу виявити, що об’єм розподілу та загальний кліренс залежать від маси тіла дитини.

Клінічні характеристики

Показання

Нетривале лікування гострої декомпенсованої хронічної серцевої недостатності тяжкого ступеня при неефективності традиційної терапії і при станах, коли необхідна інотропна підтримка.

Протипоказання

Підвищена чутливість до левосимендану або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Тяжка артеріальна гіпотензія та тахікардія.

Значні механічні перешкоди, які впливають на наповнення шлуночків серця кров’ю та/або утруднюють відтік крові з них.

Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Тяжке порушення функції печінки.

Шлуночкова тахікардія типу «пірует» в анамнезі.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Левосимендан слід з обережністю застосовувати одночасно з іншими внутрішньовенними вазоактивними препаратами через підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії.

Левосимендан можна без втрати ефективності застосовувати пацієнтам, які приймають β-адреноблокатори і дигоксин. Супутнє застосування ізосорбіду мононітрату та левосимендану здоровим добровольцям призводить до значного потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Особливості застосування

Початковий гемодинамічний ефект левосимендану може спричинити зниження систолічного і діастолічного тиску, тому левосимендан слід з обережністю застосовувати пацієнтам з низьким рівнем систолічного і діастолічного тиску або з ризиком виникнення епізодів артеріальної гіпотензії. Гіповолемію тяжкого ступеня необхідно усунути до початку інфузії левосимендану. Якщо спостерігаються надмірні зміни показників артеріального тиску або серцевого ритму, необхідно зменшити швидкість інфузії або припинити її.

Гемодинамічно сприятливий вплив на хвилинний об’єм серця та тиск у кінцевих легеневих капілярах зберігається щонайменше 24 години після припинення 24-годинної інфузії. Точну тривалість усіх гемодинамічних ефектів не визначено, але загалом вплив зберігається від 7 до 10 діб. Частково це пов’язано з циркуляцією активного метаболіту, концентрація якого в плазмі крові досягає максимуму приблизно через 48 годин після завершення інфузії. Неінвазивний контроль рекомендується продовжувати протягом принаймні 4−5 днів після припинення інфузії доти, доки знову не почне підвищуватися артеріальний тиск після періоду його максимального зниження. Період контролю може бути більше 5 днів, якщо триває зниження артеріального тиску, але може бути і менше 5 днів, якщо стан хворого стабілізувався. Пацієнтам із легким або середнім ступенем тяжкості печінкової або ниркової недостатності рекомендується більш тривалий період моніторингу.

Необхідно з обережністю призначати лікарський засіб Леволім пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості. Доступні обмежені дані щодо виведення активних метаболітів у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Порушення функції печінки або нирок можуть призвести до підвищення концентрації метаболітів, результатом чого може стати більш виражений та триваліший вплив на серцевий ритм.

Інфузія препарату може призвести до зниження концентрації калію у сироватці крові. Таким чином, необхідно коригувати низькі концентрації калію в сироватці крові перед введенням препарату та контролювати калій у сироватці крові під час лікування. Як і у разі застосування інших лікарських засобів для лікування серцевої недостатності, інфузії препарату можуть супроводжуватися зниженням гемоглобіну та гематокриту, тому необхідно бути обережними при застосуванні пацієнтам з ішемічною хворобою серця та супутньою анемією.

Інфузію левосимендану слід проводити обережно хворим з тахікардією або тахісистолічною формою миготливої аритмії або потенційно небезпечною для життя аритмією.

Пацієнтів із тривалою шлуночковою тахікардією, нетривалою тахікардією, що не пов’язана з реперфузією, або небезпечною для життя аритмією до початку введення препарату необхідно пролікувати з приводу аритмії.

Досвід повторного введення препарату обмежений. Досвід введення інших вазоактивних засобів, включаючи інотропні засоби (за винятком дигоксину), одночасно з левосименданом або після інфузії левосимендану обмежений. Перевагу та ризик при одночасному застосуванні необхідно оцінювати для кожного окремого пацієнта.

Левосимендан необхідно вводити з обережністю і під пильним ЕКГ-моніторингом пацієнтам із коронарною ішемією, подовженим інтервалом QT незалежно від етіології або у разі, коли препарат вводиться одночасно з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT.

Левосимендан необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам з тахікардією, фібриляцією передсердь, швидкою відповіддю шлуночків або аритмією, що потенційно можуть загрожувати життю.

Застосування левосимендану при кардіогенному шоці не вивчалося.

Немає даних щодо застосування левосимендану при таких порушеннях: рестриктивна кардіоміопатія, гіпертрофічна кардіоміопатія, недостатність мітрального клапана тяжкого ступеня, розрив міокарда, тампонада серця, інфаркт правого шлуночка.

Наявний лише обмежений досвід застосування препарату у таких випадках: гостра серцева недостатність, обумовлена некардіальними причинами, серйозне погіршення серцевої недостатності після хірургічної операції та тяжка серцева недостатність у пацієнтів, які очікують пересадження серця. Тому необхідні спеціальні заходи безпеки.

Левосимендан містить як допоміжну речовину 785 мг/мл етанолу, тому застосування цього лікарського засобу може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Слід бути обережним при застосуванні лікарського засобу вагітним та жінкам, які годують груддю, дітям та пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією.

Опалесценція / випадання осаду при високій концентрації

Наявні дані з повідомлень про медичні помилки у післяреєстраційний період про опалесценцію та випадання осаду після розведення левосимендану до більш високої концентрації, ніж максимальна концентрація 0,05 мг/мл.

Левосимендан після розведення не повинен перевищувати рекомендовану концентрацію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Досвіду застосування левосимендану вагітним жінкам немає. Під час вагітності левосимендан слід застосовувати тільки у разі, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційну небезпеку для плода.

Оскільки невідомо, чи виділяється левосимендан у грудне молоко, жінкам, які застосовують препарат, необхідно утримуватися від годування груддю.

Фертильність

Дослідження на тваринах показали токсичний вплив на репродуктивну функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Зважаючи на стан пацієнта, при якому призначають препарат, не можна очікувати, що пацієнт буде спроможним керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Левосимендан призначений лише для застосування у спеціалізованих медичних закладах. Його можна застосовувати у лікарнях, де є необхідне обладнання для контролю та оцінки стану пацієнта та персонал має досвід застосування інотропних засобів.

Концентрат стерильний. Перед введенням концентрат необхідно розвести. Розведення слід проводити в асептичних умовах.

Розчин для інфузій Леволім призначений для введення у центральні та периферичні вени.

Як і всі парентеральні лікарські засоби, розбавлений розчин необхідно ретельно оглядати до введення на наявність твердих часток і зміну кольору.

Дозу та тривалість лікування визначають індивідуально, відповідно до клінічного стану пацієнта та відповіді на лікування.

Лікування необхідно розпочати з дози насичення 6−12 мкг/кг, яку вводять протягом не менш ніж 10 хвилин з подальшим безперервним введенням зі швидкістю 0,1 мкг/кг/хв. Зниження дози насичення до 6 мкг/кг рекомендовано пацієнтам із супутньою внутрішньовенною терапією судинорозширювальними та/або інотропними засобами на початку інфузії. Вищі дози насичення призведуть до сильнішої гемодинамічної відповіді, що може бути пов’язане з нетривалим збільшенням частоти побічних реакцій. Клінічно виражена реакція пацієнта на лікування оцінюється при введенні дози насичення або протягом 30−60 хвилин від моменту корекції дози.

Якщо клінічна відповідь пацієнта на введення вважається надмірною (гіпотензія, тахікардія), швидкість, із якою вводиться розчин, можна зменшити до 0,05 мкг/кг/хв або припинити введення. Якщо початкова доза добре переноситься і необхідно посилити гемодинамічний ефект, швидкість введення можна збільшити до 0,2 мкг/кг/хв.

Рекомендована тривалість введення при гострій декомпенсованій тяжкій хронічній серцевій недостатності становить 24 години. Після припинення введення препарату не спостерігалося жодних ознак розвитку звикання або феномену зворотного ефекту. Гемодинамічні ефекти зберігаються щонайменше 24 години і можуть спостерігатися до 9 днів після припинення 24-годинної інфузії.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Необхідно з обережністю призначати левосимендан пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого та середнього ступенів, не можна застосовувати пацієнтам з тяжким ступенем порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Необхідно з обережністю призначати лікарський засіб Леволім пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня, не можна застосовувати пацієнтам з тяжким ступенем порушення функції печінки.

Повторне застосування

Досвід повторного введення препарату обмежений. Досвід введення інших вазоактивних засобів, включаючи інотропні засоби (за винятком дигоксину), одночасно з левосименданом або після інфузії левосимендану обмежений. Під час дослідження REVIVE застосовували найнижчу дозу насичення 6 мкг/кг із супутнім введенням вазоактивних засобів.

Щоб приготувати розчин для інфузій із концентрацією 0,05 мг/мл, змішують 10 мл концентрату з 500 мл 5 % розчину глюкози. У таблиці 1 представлено швидкості інфузії для розчину з концентрацією 0,05 мг/мл для дози насичення та підтримуючої дози.

Таблиця 1

Щоб приготувати розчин для інфузій із концентрацією 0,025 мг/мл, змішують 5 мл концентрату з 500 мл 5 % розчину глюкози. У таблиці 2 наведено швидкості інфузії для розчину з концентрацією 0,025 мг/мл для дози насичення та підтримуючої дози.

Таблиця 2

Такі препарати, як фуросемід 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нітрогліцерин 0,1 мг/мл, можна вводити одночасно з лікарським засобом Леволім.

Під час зберігання концентрат може набути оранжевого кольору, але це не означає, що він втратив ефективність. При зміні кольору препарат можна застосовувати до вказаної дати терміну придатності, якщо були дотримані умови зберігання.

Термін зберігання готового розчину після розведення не повинен перевищувати 24 години. Відповідальність за умови та термін зберігання розведеного препарату несе медичний персонал.

Діти

Левосимендан не рекомендується застосовувати для лікування дітей (віком до 18 років), оскільки досвід застосування препарату цій віковій категорії пацієнтів обмежений.

Передозування

Передозування левосимендану може спричинити артеріальну гіпотензію та тахікардію. У процесі клінічних досліджень артеріальна гіпотензія, яка була спричинена левосименданом, успішно коригувалася судинозвужувальними засобами (наприклад, допаміном у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю та адреналіном у пацієнтів після хірургічної операції на серці). Надмірне зниження тиску наповнення шлуночків серця може обмежити клінічну відповідь на левосимендан і може коригуватися парентеральним введенням рідини. Високі дози левосимендану (0,4 мкг/кг/хв або вище) при інфузії тривалістю більше 24 годин збільшують частоту пульсу, інколи вони призводять до подовження інтервалу QT.

У разі передозування левосименданом необхідно проводити тривалий контроль ЕКГ, повторне визначення електролітів сироватки крові та інвазивний гемодинамічний моніторинг. Передозування левосимендану може призвести до підвищення концентрації активного метаболіту в плазмі крові, що, в результаті, може мати більш виражений та триваліший вплив на частоту пульсу, що, відповідно, потребує подовження періоду спостереження.

Побічні реакції

Перелік побічних реакцій, виявлених при застосуванні левосимендану в клінічних дослідженнях та на підставі післяреєстраційних даних.

Частота виникнення побічних реакцій має таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10) та частота невідома (частоту не можна оцінити з наявних даних).

Порушення обміну речовин та метаболізму

Часто: гіпокаліємія.

Психічні розлади

Часто: безсоння.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

З боку серцево-судинної системи

Дуже часто: шлуночкова тахікардія, артеріальна гіпотензія.

Часто: фібриляція передсердь, тахікардія, шлуночкова екстрасистолія, серцева недостатність, ішемія міокарда, екстрасистоли.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, запор, діарея, блювання.

З боку імунної системи

Невідомо: Реакції гіперчутливості.

Загальні порушення

Реакції у місці введення.

Лабораторні дослідження

Часто: зниження рівня гемоглобіну.

Під час постмаркетингового застосування повідомлялося про мерехтіння шлуночків у пацієнтів, яким застосовували левосимендан.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 24 місяці.

Зберігання після розведення. Приготовлений розчин можна зберігати протягом 24 годин при температурі 25 °С. З мікробіологічної точки зору розчин рекомендовано використати одразу після приготування.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Несумісність. Левосимендан не можна змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинниками, крім тих, що наведені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. По 5 мл у скляному флаконі; по 1 скляному флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

ТОВ «Фармідея».                                                                                         

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Вул. Рупніцу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвія.