капсули тверді по 5 мг: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсула желатинова тверда № 4 (склад оболонки: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171));

капсули тверді по 10 мг: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсула желатинова тверда № 2 (склад оболонки: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), індигокармін (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172));

капсули тверді по 15 мг: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсула желатинова тверда № 1 (склад оболонки: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), індигокармін (Е 132));

капсули тверді по 25 мг: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсула желатинова тверда № 0 (склад оболонки: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171)).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули тверді по 5 мг: тверді желатинові капсули розміром «4», що складаються з непрозорої кришки білого кольору, з написом чорним чорнилом «RDY», та непрозорого корпусу білого кольору, з написом чорним чорнилом «5 mg», заповнені порошком від білого до майже білого кольору;

капсули тверді по 10 мг: тверді желатинові капсули розміром «2», що складаються з кришки блідо-зеленого кольору, з написом чорним чорнилом «RDY», та корпусу блідо-жовтого кольору, з написом чорним чорнилом «10 mg», заповнені порошком від білого до майже білого кольору;

капсули тверді по 15 мг: тверді желатинові капсули розміром «1», що складаються з кришки синього кольору, з написом чорним чорнилом «RDY», та корпусу білого кольору, з написом чорним чорнилом «15 mg», заповнені порошком від білого до майже білого кольору;

капсули тверді по 25 мг: тверді желатинові капсули розміром «0», що складаються з непрозорої кришки білого кольору, з написом чорним чорнилом «RDY», та непрозорого корпусу білого кольору, з написом чорним чорнилом «25 mg», заповнені порошком від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Імуносупресанти. Інші імуносупресанти. Код АТХ L04A X04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм дії леналідоміду базується на протипухлинних, антиангіогенних, проеритропоетичних та імуномодулюючих властивостях. Леналідомід інгібує проліферацію клітин деяких гематопоетичних пухлин, включаючи плазматичні пухлинні клітини множинної мієломи (ММ) та клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5. Леналідомід посилює клітинний імунітет, опосередкований T-клітинами і природними клітинами-кілерами (ПК), збільшує кількість ПК T-клітин. Леналідомід інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин та утворення мікросудин, посилює продукування фетального гемоглобіну CD34+ гемопоетичними стовбуровими клітинами, а також пригнічує секрецію прозапальних цитокінів (наприклад, фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) та інтерлейкіну 6 (ІЛ 6) моноцитами.

При мієлодиспластичному синдромі з Del (5q) було показано, що леналідомід вибірково інгібує аномальне клонування шляхом збільшення апоптозу Del (5q) клітин.

Леналідомід зв’язується безпосередньо з білком цереблоном, компонентом кулінового кільця E3 убіквітин-лігазного ферментного комплексу, який включає в себе білок 1 (DDB1), що зв’язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК), куллін 4 (CUL4) та регулятор кулліну 1 (Roc1). У разі наявності леналідоміду цереблон пов’язується з субстратними білками Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними транскрипційними факторами, призводячи до їх убіквітинової та подальшої деградації, що виявляє цитотоксичний та імуномодулюючий ефект.

Фармакокінетика.

Леналідомід має асиметричний атом вуглецю і тому він може існувати у вигляді оптично активних форм S(-) та R(+). Леналідомід є рацемічною сумішшю цих ізомерів. Леналідомід зазвичай добре розчиняється в органічних розчинниках, досягає максимальної розчинності у буферному розчині 0.1N HCl.

Абсорбція

Леналідомід швидко всмоктувався після перорального прийому в умовах голодування у здорових добровольців, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досягається від 0,5 до 2 годин після застосування. У пацієнтів, а також у здорових добровольців С_max і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зростають пропорційно до збільшення дози. Багаторазове застосування не спричиняє помітного накопичення препарату. У плазмі крові відносна експозиція S- та R-енантіомерів леналідоміду становить приблизно 56 % і 44 % відповідно.

Одночасний прийом із жирною та калорійною їжею знижує ступінь абсорбції лікарського засобу, у результаті чого приблизно на 20 % зменшується AUC і на 50 % знижується C_max у плазмі крові. Проте в основних передреєстраційних дослідженнях множинної мієломи та мієлодиспластичного синдрому, де були встановлені ефективність і безпека леналідоміду, лікарський засіб приймали без урахування вживання їжі. Отже, леналідомід можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що рівень всмоктування при пероральному застосуванні леналідоміду схожий у пацієнтів із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом та лімфомою клітин мантійної зони.

Розподілення

In vitro зв’язування (¹⁴С)-леналідоміду з білками плазми крові у пацієнтів з множинною мієломою та у здорових добровольців низьке, і становить у середньому 23 % та 29 % відповідно.

Леналідомід наявний у людській спермі (< 0,01 % дози) після застосування у дозі 25 мг на добу, і не виявляється через 3 дні після припинення прийому лікарського засобу (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Біотрансформація та елімінація

Результати дослідження метаболізму в організмі людини на основі даних in vitro демонструють, що ізоферменти системи цитохрому P450 не беруть участі у метаболізмі леналідоміду, тому при спільному застосуванні леналідоміду з лікарськими засобами, що пригнічують ізоферменти системи цитохрому Р450, метаболічні лікарські взаємодії малоймовірні. Результати дослідження іn vitro демонструють відсутність інгібуючої дії леналідоміду на ізоферменти CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Тому, леналідомід навряд чи спричинятиме будь-яку клінічно значущу взаємодію між лікарськими засобами при одночасному застосуванні зі субстратами цих ферментів.

Відповідно до даних дослідження іn vitro леналідомід не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (BCRP), переносником білка множинної лікарської резистентності (MRP) транспортерів MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерів OAT1 та OAT3 органічних аніонів (OAT), поліпептиду-переносника органічних аніонів 1B1(OATP1B1), транспортерів (OCT) OCT1 та OCT2 органічних катіонів, білка-переносника множинної резистентності та виведення токсинів MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, і переносників органічних катіонів (OCTN) OCTN1 та OCTN2.

Результати дослідження іn vitro показують, що леналідомід не призводить до інгібування експортуючої помпи жовчних кислот людини BSEP (Bile Salt Export Pump – експортуюча помпа жовчних кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та OCT2.

Більшість леналідоміду виводиться зі сечею. Частка ниркової екскреції у загальному кліренсі у пацієнтів із нормальною функцією нирок становить 90 %, 4 % леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід практично не метаболізується в організмі, 82 % дози виводиться у незміненому вигляді зі сечею. Гідроксиленалідомід та N-ацетил-леналідомід становлять відповідно 4,59 % та 1,83 % від загальної екскреції. Нирковий кліренс леналідоміду перевищує швидкість клубочкової фільтрації, тому активно секретується.

У дозах від 5 до 25 мг на добу період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 3 години у здорових добровольців та коливається від 3 до 5 годин у пацієнтів із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом або лімфомою клітин мантійної зони.

Пацієнти літнього віку

Для оцінки фармакокінетики у пацієнтів літнього віку спеціальних клінічних досліджень не проводили. Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів віком від 39 до 85 років. Його результати свідчать про те, що вік не впливає на кліренс леналідоміду (експозицію у плазмі крові). З огляду на підвищену імовірність порушень функції нирок у пацієнтів літнього віку, слід дотримуватися обережності при підборі дози препарату і здійснювати ретельний контроль функції нирок на тлі терапії.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Фармакокінетику леналідоміду вивчали на пацієнтах із нирковою недостатністю при незлоякісних патологіях. У цьому дослідженні для класифікації функції нирок використовували два методи: вимірювання кліренсу креатиніну (КК) у сечі протягом 24 годин та оцінка КК за формулою Кокрофта-Голта. Результати показують, що при зниженні функції нирок (< 50 мл/хв) загальний кліренс леналідоміду зменшується пропорційно до збільшення AUC.

AUC була збільшена приблизно у 2,5, 4 і 5 разів у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю та термінальною стадією ниркової недостатності, відповідно порівняно з групою, яка поєднувала пацієнтів із нормальною функцією нирок та пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок. Період напіввиведення леналідоміду збільшувався приблизно з 3,5 години у пацієнтів із КК > 50 мл/хв до більше ніж 9 годин у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (КК < 50 мл/хв). Однак ниркова недостатність не змінює пероральну абсорбцію леналідоміду. C_max була однакова у здорових добровольців і в пацієнтів із нирковою недостатністю. Приблизно 30 % лікарського засобу виводиться під час одного 4-годинного сеансу гемодіалізу. Рекомендоване коригування дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок описане в розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів із легкими порушеннями функції печінки (N=16, загальний білірубін від > 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхня межа норми) або АСТ > ВМН). Його результати свідчать про те, що легкі порушення функції печінки не впливають на кліренс леналідоміду (експозицію у плазмі крові). Немає доступних даних про застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня.

Інші внутрішні фактори

Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що маса тіла (33–135 кг), стать, раса і тип гематологічної злоякісної пухлини (множинна мієлома, мієлодиспластичний синдром або мантійноклітинна лімфома) не мають клінічно значущого впливу на кліренс леналідоміду у дорослих пацієнтів.

Клінічні характеристики.

Показання.

Множинна мієлома

Як монотерапія лікарський засіб Ленангио показаний для підтримуючого лікування у дорослих пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин.

Лікарський засіб Ленангио у складі комбінованої терапії показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою, яким протипоказана трансплантація.

Ленангио у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які отримали щонайменше одну лінію попередньої терапії.

Мієлодиспластичні синдроми

Як монотерапія лікарський засіб Ленангио показаний для лікування дорослих пацієнтів із трансфузійно залежною анемією внаслідок низького або проміжного-1 ризику виникнення мієлодиспластичних синдромів, пов’язаних з цитогенетичною аномалією – ізольованою делецією 5q, коли інші варіанти лікування є недостатніми або неприйнятними.

Лімфома клітин мантійної зони

Як монотерапія лікарський засіб Ленангио показаний для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою або рефрактерною лімфомою клітин мантійної зони.

Фолікулярна лімфома

Лікарський засіб Ленангио у комбінації з ритуксимабом (анти-CD20 антитіло) показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше лікованою фолікулярною лімфомою (стадія 1 – 3а).

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу (див. розділ «Склад»);

• Період вагітності;

• Репродуктивний вік у жінок, окрім тих, які дотримуються усіх умов «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Вагітність

Леналідомід – структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до тяжких, загрозливих для життя вроджених дефектів або смерті дитини.

Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо леналідомід приймати у період вагітності, то очікується його тератогенна дія.

Умов «Програми запобігання вагітності» повинні дотримуватися всі пацієнтки, за винятком наявності надійних свідчень того, що пацієнтка не має здатності до дітонародження.

Критерії для жінок, які не мають здатності до дітонародження

Жінка-пацієнт або жінка-партнер чоловіка-пацієнта вважається такою, що може мати дітей, якщо тільки вона не відповідає як мінімум одному з таких критеріїв:

• Вік ≥ 50 років та, відповідно, має аменорею ≥ 1 року*;

• Передчасне згасання функції яєчників, що підтверджується фахівцем гінекологом;

• Попередня двобічна сальпінго-оофоректомія або гістеректомія в анамнезі;

• Генотип XY, синдром Тернера, агенезія матки.

* Аменорея після лікування раку або у період лактації не виключає наявності репродуктивного потенціалу.

Консультування

Застосування леналідоміду жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом протипоказане окрім випадків, коли виконуються усі умови, зазначені нижче:

Жінка:

• розуміє про ймовірну тератогенну дію препарату на плід;

• розуміє необхідність безперервного використання ефективних методів контрацепції протягом 4-х тижнів до початку лікування, протягом усього курсу лікування і 4 тижні після закінчення лікування леналідомідом;

• з репродуктивним потенціалом, навіть якщо вона має аменорею, повинна дотримуватися всіх порад щодо ефективної контрацепції;

• повинна бути у змозі дотримуватися ефективних контрацептивних заходів;

• повинна бути поінформована та розуміє можливі наслідки вагітності та необхідність у швидкій консультації, якщо існує ризик завагітніти;

• розуміє необхідність розпочати лікування леналідомідом одразу після негативного тесту на вагітність;

• розуміє і погоджується проходити тест на вагітність кожні 4 тижні, за винятком тих випадків, коли є підтверджена стерилізація маткових труб;

• визнає, що розуміє небезпеку та необхідність у запобіжних заходах, пов’язаних зі застосуванням леналідоміду.

Що стосується чоловіків, які приймають леналідомід, то фармакокінетичні дані показали, що під час лікування леналідомід наявний у сім’яній рідині на гранично низькому рівні й у здорових чоловіків не виявляється протягом 3-х днів після припинення лікування.

Як запобіжний захід всі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні відповідати нижчезазначеним вимогам.

Чоловік:

• повинен розуміти очікуваний тератогенний ризик при статевих відносинах із вагітною жінкою або жінкою репродуктивного віку;

• повинен завжди розуміти необхідність використання презерватива при статевих відносинах із вагітною жінкою або жінкою з репродуктивним потенціалом без використання ефективних методів контрацепції під час лікування та протягом 4-х тижнів після припинення застосування (навіть якщо чоловік після вазектомії); пацієнти-чоловіки, які приймають леналідомід, не повинні здавати сперму протягом 4-х тижнів після припинення його застосування;

• повинен розуміти, що якщо його партнерка завагітніє, поки він приймає леналідомід або одразу після того, як він перестав його приймати, то він повинен негайно повідомити про це свого лікаря; також рекомендується направити жінку-партнера до лікаря, який спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.

Особа, яка призначає рецептурні лікарські засоби, повинна гарантувати для жінок з репродуктивним потенціалом, що:

• пацієнт дотримується умов Програми запобігання вагітності, зокрема підтвердження, що вона належним чином розуміє проблему;

• пацієнт визнав вищезгадані умови.

Контрацепція

Жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом повинні використовувати один ефективний метод контрацепції протягом 4-х тижнів до початку лікування, під час усього курсу лікування та протягом 4-х тижнів після закінчення лікування леналідомідом навіть у разі тимчасового припинення терапії, окрім випадку, коли пацієнт підтверджує абсолютне та безперервне утримання від прийому препарату протягом місяця. Якщо ефективна контрацепція не досягнута, то пацієнтку потрібно направити до медичного працівника, що має належну кваліфікацію для консультування з питань ефективної контрацепції, щоб її розпочати.

До прийнятних методів контрацепції належать:

• імпланти;

• внутрішньоматкова левоноргестрел-рилізинг система (ВМС);

• лікарські засоби медроксипрогестерону ацетату;

• трубна стерилізація;

• вазектомія партнера (вазектомія має бути підтверджена двома негативними аналізами сім’яної рідини);

• прогестеронвмісні оральні контрацептиви, що пригнічують овуляцію (дезогестрел).

Не рекомендується застосовувати комбіновані оральні контрацептиви пацієнтам із множинною мієломою, які приймають леналідомід у складі комбінованої терапії, і меншою мірою – пацієнтам із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом та мантійноклітинною лімфомою, які приймають леналідомід як монотерапію, через підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії. Якщо пацієнтка наразі застосовує комбіновані оральні контрацептиви, то вона повинна перейти на один із методів, зазначених вище. Ризик венозної тромбоемболії триває протягом 4–6 тижнів після припинення прийому комбінованих оральних контрацептивів. Ефективність протизаплідних стероїдних засобів може бути знижена при одночасній терапії з дексаметазоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування імплантів та внутрішньоматкових левоноргестрел-рилізинг систем пов’язано з підвищеним ризиком інфікування під час встановлення та нерегулярними вагінальними кровотечами. Пацієнтам, особливо з нейтропенією, потрібно особливо уважно розглядати профілактичне застосування антибіотиків.

ВМС із вмістом міді зазвичай не рекомендується через потенційний ризик інфікування під час введення та менструальної кровотечі, яка може погіршити стан пацієнток із нейтропенією або тромбоцитопенією.

Тест на вагітність

Відповідно до місцевої практики, тест на вагітність у жінок із репродуктивним потенціалом потрібно виконувати під медичним наглядом відповідно до зазначеного нижче. Мінімальна чутливість тесту повинна становити 25 мМО/мл. Ця вимога стосується і жінок репродуктивного віку, які практикують абсолютне та тривале утримання. Тест на вагітність, видача рецепта та видача препарату повинні відбуватися в один і той же день. Видача леналідоміду жінкам репродуктивного віку має відбуватися протягом 7 днів після видачі рецепта.

До початку лікування

Тест на вагітність потрібно виконувати під медичним наглядом під час консультування, коли леналідомід уже призначений, або за 3 дні до відвідування лікаря, що призначає рецептурні препарати, якщо пацієнтка використовувала ефективні методи контрацепції не менше 4-х останніх тижнів. Коли вона починає лікування леналідомідом, то тест на вагітність має гарантувати, що жінка не вагітна.

Подальше лікування та завершення лікування

Тест на вагітність слід повторювати під медичним наглядом кожні 4 тижні, охоплюючи 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадку, коли є підтвердження трубної стерилізації. Тест на вагітність потрібно проводити у день призначення або за 3 дні до відвідування лікаря, який призначає рецептурні препарати.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Стимулятори еритропоезу або інші агенти, які можуть збільшити ризик виникнення тромбозу (наприклад, такі як замісна гормональна терапія), слід з обережністю застосовувати пацієнтам із множинною мієломою, які отримують леналідомід із дексаметазоном (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Побічні реакції»).

Пероральні контрацептиви

Жодного дослідження лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами не проводили. Леналідомід не є індуктором ферментів. У дослідженнях in vitro на гепатоцитах людини леналідомід у різних випробуваних концентраціях не індукує цитохроми CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4/5. Тому при застосуванні одного леналідоміду не очікується поява індукції, що може призводити до зниження ефективності лікарських засобів, зокрема і гормональних контрацептивів. Однак дексаметазон, як відомо, є слабким або помірним індуктором CYP3A4 та, ймовірно, також впливає на інші ферменти, а також на транспортери. Не виключається, що ефективність пероральної контрацепції може знижуватися протягом лікування. Для ефективного попередження вагітності необхідно застосовувати засоби, зазначені у Програмі запобігання вагітності (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасний прийом декількох доз леналідоміду по 10 мг не впливає на фармакокінетику одноразової дози R- і S-варфарину. Одночасний прийом одноразової дози 25 мг варфарину не впливає на фармакокінетику леналідоміду. Однак невідомо, чи є взаємодія при клінічному застосуванні (супутня терапія з дексаметазоном). Дексаметазон є слабким або помірним індуктором ферментів, про його вплив на варфарин нічого невідомо. Під час лікування рекомендується ретельний контроль концентрації варфарину.

Дигоксин

Одночасне застосування леналідоміду в дозі 10 мг на добу з дигоксином підвищує вміст дигоксину у плазмі крові (0,5 мг, разова доза) на 14 % з 90 % ДІ (довірчий інтервал) [0,52 %–28,2 %]. Невідомо, чи буде ефект відрізнятися під час застосування у клінічній практиці (більш високі дози леналідоміду у поєднанні з дексаметазоном). Отже, під час лікування леналідомідом рекомендується проводити моніторинг концентрації дигоксину.

Статини

Існує підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при застосуванні статинів із леналідомідом. У зв’язку з цим у перші тижні лікування рекомендується проводити ретельний клінічний та лабораторний моніторинг.

Дексаметазон

Одночасне застосування однієї або декількох доз дексаметазону (40 мг 1 раз на добу) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику багаторазового прийому леналідоміду (25 мг на добу).

Взаємодія з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp)

Леналідомід in vitro є субстратом для P-gp, а не його інгібітором. Одночасне застосування декількох доз сильного інгібітора Р-gp хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного інгібітора P-gp/субстрату темсіролімусу (25 мг) не виявляє клінічно значущого ефекту на фармакокінетику леналідоміду (25 мг на добу). Одночасне застосування леналідоміду не змінює фармакокінетику темсіролімусу.

Особливості застосування.

Додаткові застережні заходи

Пацієнти не повинні передавати цей лікарський засіб іншим особам, невикористані капсули потрібно повернути до медичного закладу після закінчення лікування для безпечної утилізації.

Пацієнтам не слід бути донорами крові під час лікування та протягом 1 тижня після припинення прийому леналідоміду.

Медичні працівники та особи, які здійснюють догляд за пацієнтами, повинні надягати одноразові рукавички при поводженні з блістером або капсулами.

Вагітним жінкам або жінкам, які підозрюють, що вони можуть бути вагітними, не слід доторкатися до блістера або капсули.

Навчальні матеріали, обмеження у призначенні та видачі лікарського засобу

З метою допомоги пацієнтам запобігти впливу леналідоміду на плід, власник реєстраційного посвідчення має надати медичному персоналу навчальні матеріали з інформацією для підкріплення застереження щодо очікуваного тератогенного впливу леналідоміду, рекомендації щодо застосування контрацепції перед початком терапії та роз’яснення необхідності проведення тестів на вагітність. Лікар повинен інформувати пацієнтів чоловічої та жіночої статі про тератогенний ризик леналідоміду та суворі заходи щодо запобігання вагітності, як зазначено у Програмі запобігання вагітності (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), а також забезпечити пацієнта навчальною брошурою та карткою пацієнта та/або еквівалентним документом згідно з впровадженою національною системою карток пацієнтів. Національну систему контрольованої видачі було впроваджено у співробітництві з кожним національним компетентним органом влади. Система контрольованої видачі охоплює використання картки пацієнта та/або еквівалентного документа для контролю призначення та/або видачі, а також збір детальних даних щодо призначення з метою ретельного спостереження у межах країни щодо застосування препарату за показаннями, не зазначеними в інструкції для медичного застосування. В ідеалі тест на вагітність, призначення лікування та видачу лікарського засобу слід проводити в один і той же день. Видача леналідоміду жінкам репродуктивного віку має відбуватися протягом 7 днів після призначення лікування та отримання негативного результату тесту на вагітність. Видача лікарського засобу жінкам зі збереженою здатністю до дітонародження повинна проводитися не більше ніж на 4 тижні лікування, всім іншим категоріям пацієнтів – не більше ніж на 12 тижнів.

Інші спеціальні попередження та запобіжні заходи при застосуванні

Інфаркт міокарда

Відомо, що інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у тих, які мали відомі фактори ризику, та протягом перших 12 місяців при застосуванні у поєднанні з дексаметазоном. За станом пацієнтів, які мають відомі фактори ризику, зокрема наявність тромбозу в анамнезі, необхідно уважно стежити та застосовувати запобіжні заходи, щоб спробувати звести до мінімуму всі фактори ризику, що можуть бути модифіковані (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Венозна та артеріальна тромбоемболія

У пацієнтів із множинною мієломою поєднане застосування леналідоміду з дексаметазоном пов’язане з підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії) та артеріальної тромбоемболії (переважно інфаркт міокарда та цереброваскулярні порушення), який відзначається меншою мірою при лікуванні леналідомідом у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). У пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом, множинною мієломою, лімфомою клітин мантійної зони лікування під час монотерапії леналідомідом було пов’язане з ризиком виникнення венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії), але меншою мірою, ніж у пацієнтів із множинною мієломою, яких лікують леналідомідом у складі комбінованої терапії. Ризик виникнення артеріальних тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із множинною мієломою є нижчим при монотерапії леналідомідом, ніж при лікуванні леналідомідом у складі комбінованої терапії. Відповідно, за станом пацієнтів, які мають відомі фактори ризику розвитку тромбоемболії, зокрема наявність тромбозу в анамнезі, необхідно уважно стежити. Повинні бути прийняті запобіжні заходи для того, щоб спробувати звести до мінімуму всі фактори ризику, які можуть бути модифіковані (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія). Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі випадків тромбоемболії також може підвищувати ризик розвитку тромбозу в таких пацієнтів. Отже, стимулятори еритропоезу або інші агенти, які можуть збільшити ризик виникнення тромбозу (наприклад, такі як замісна гормональна терапія), слід використовувати з обережністю пацієнтам із множинною мієломою, які отримують леналідомід із дексаметазоном. При концентрації гемоглобіну понад 12 г/дл потрібно припинити використання стимуляторів еритропоезу.

Пацієнтам і лікарям рекомендується стежити за ознаками та симптомами тромбоемболії. Пацієнтам слід дати вказівку звернутися до лікаря при розвитку таких симптомів як утруднене дихання, біль у грудях, набряк руки або ноги. Рекомендується застосовувати антитромботичні лікарські засоби для профілактики венозної тромбоемболії, особливо пацієнтам із додатковими факторами ризику тромбоутворення. Рішення про застосування антитромботичних лікарських засобів у профілактичних цілях повинно бути прийнято тільки після ретельної оцінки основних факторів ризику окремого пацієнта.

Якщо у пацієнта виникає будь-яке тромбоемболічне ускладнення, то лікування слід негайно припинити та розпочати проведення стандартної антикоагулянтної терапії. Після стабілізації стану пацієнта на тлі лікування антикоагулянтами та усунення всіх тромбоемболічних ускладнень, лікування леналідомідом може бути заново розпочате з початкової дози залежно від оцінки ризик/користь. Пацієнту слід продовжувати антикоагулянтну терапію протягом курсу лікування леналідомідом.

Легенева гіпертензія

У пацієнтів, які застосовували леналідомід, було зареєстровано випадки легеневої гіпертензії, декілька – з летальним наслідком. Перед початком та в період терапії леналідомідом пацієнтів потрібно обстежувати щодо ознак і симптомів основного серцево-легеневого захворювання.

Нейтропенія і тромбоцитопенія

Тяжкими дозолімітуючими токсичними явищами, що можуть бути спричинені леналідомідом є нейтропенія та тромбоцитопенія. Повний аналіз крові, включно з підрахунком лейкоцитів із визначенням лейкоцитарної формули, кількості тромбоцитів, гемоглобіну і гематокриту, слід виконувати перед початком терапії, щотижня протягом перших 8 тижнів лікування леналідомідом і потім щомісяця для моніторингу цитопенії. У пацієнтів із лімфомою клітин мантійної зони дослідження слід виконувати кожні два тижні у циклах 3,4 та потім на початку кожного циклу. При розвитку нейтропенії може знадобитися зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі розвитку нейтропенії лікар повинен розглянути питання про використання факторів росту. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу фебрильних епізодів. Пацієнтам та лікарям потрібно бути обережними щодо появи ознак або симптомів кровотечі, включаючи петехії, носові кровотечі. Особливо уважно потрібно спостерігати за пацієнтами, які отримують супутнє лікування препаратами, що можуть спричинити виникнення кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»). Одночасне застосування леналідоміду з іншими мієлосупресивними агентами слід проводити з обережністю.

• Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин і які застосовують леналідомід

Нейтропенія ІІІ і ІV ступеня спостерігалася з більшою частотою у групі прийому леналідоміду порівняно з групою плацебо у двох дослідженнях, що оцінювали підтримуюче лікування леналідомідом у пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин. Фебрильна нейтропенія ІV ступеня спостерігалася з однаковою частотою у групі підтримуючого лікування леналідомідом та у групі плацебо. Пацієнтам слід повідомляти одразу після виникнення фебрильних епізодів, оскільки може виникнути потреба у припиненні лікування та/або зміні дозування препарату. Пацієнтам та лікарям слід бути обережними щодо появи ознак або симптомів кровотечі, включаючи петехії, носові кровотечі. Лікарям потрібно бути особливо уважними до пацієнтів, які отримують супутнє лікування препаратами, що можуть спричинити виникнення кровотеч.

• Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону та яким не показана трансплантація

Нейтропенія IV ступеня спостерігалася у групі, що приймала леналідомід у комбінації з низькими дозами дексаметазону, меншою мірою, ніж у групі порівняння. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня узгоджувалися з групою порівняння. Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про появу фебрильних епізодів, через що може знадобитися зниження дози.

Тромбоцитопенія III-IV ступеня спостерігалася меншою мірою у групах Rd та Rd18, що отримували лікування, ніж у групі порівняння (відповідно 8,1 % проти 11,1 %). Пацієнтам і лікарям слід стежити за ознаками та симптомами кровотечі, зокрема за петехіями та носовими кровотечами, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть спричинити кровотечу.

• Нещодавно діагностована множинна мієлома у пацієнтів, яким не показана трансплантація та які отримували леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном

Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізолоном у клінічних випробуваннях з участю пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою пов’язана з більш високою частотою виникнення нейтропенії IV ступеня. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідко.

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізолоном у пацієнтів із множинною мієломою пов’язане з більш високою частотою виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня. Пацієнтам і лікарям варто стежити за ознаками і симптомами кровотечі, зокрема за петехіями і носовими кровотечами, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть спричинити кровотечу.

• Множинна мієлома зі щонайменше однією попередньою лінією терапії

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із множинною мієломою, що раніше отримали принаймні один курс терапії, пов’язана з більш високою частотою нейтропенії IV ступеня (5,1 % у групі, що отримувала лікування леналідомідом/дексаметазоном, порівняно з 0,6 % у групі, що отримувала плацебо/дексаметазон); епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідко (0,6 % у групі, що застосовувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 0,0 % у групі, що застосовувала плацебо/дексаметазон). Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про фебрильні епізоди медичним працівникам. Може знадобитися зниження дози. У разі нейтропенії – лікар повинен розглянути питання про використання факторів росту.

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном при множинній мієломі пов’язане з більш високою частотою виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня (9,9 % і 1,4 % відповідно у групі, що застосовувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 2,3 % і 0,0 % у групі, що застосовувала плацебо/дексаметазон). Пацієнтам і лікарям варто стежити за ознаками та симптомами кровотечі, включно з петехіями і носовими кровотечами, особливо у пацієнтів, які одночасно застосовують лікарські засоби, що можуть спричинити кровотечу.

• Мієлодиспластичні синдроми

Лікування леналідомідом мієлодиспластичних синдромів пов’язане з більш високою частотою виникнення нейтропенії та тромбоцитопенії III-IV ступеня порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.

Лімфома клітин мантійної зони

Лікування леналідомідом асоційоване з більш високою частотою виникнення нейтропенії ІІІ-IV ступеня порівняно з пацієнтами контрольної групи.

Фолікулярна лімфома

Комбінація леналідоміду з ритуксимабом у пацієнтів з фолікулярною лімфомою пов’язана з вищою частотою нейтропенії ІІІ-IV ступеня порівняно з пацієнтами у групі комбінації плацебо/ритуксимаб. Фебрильну нейтропенію та тромбоцитопенію ІІІ-IV ступеня частіше реєстрували у групі комбінації леналідомід/ритуксимаб.

Порушення функцій щитовидної залози

Відомо про випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу. Контроль супутніх станів, які можуть впливати на функцію щитовидної залози, вважається найбільш прийнятним перед початком лікування. Рекомендується проводити оцінку функції щитовидної залози перед початком лікування та регулярно під час лікування на тлі застосування лікарського засобу.

Периферична нейропатія

Леналідомід структурно пов’язаний з талідомідом, який, як відомо, спричиняє серйозну периферичну нейропатію. При тривалому застосуванні леналідоміду для лікування вперше діагностованої множинної мієломи не було зафіксовано підвищення частоти виникнення периферичної нейропатії.

Реакція «пухлинного спалаху» та синдром лізису пухлини

Оскільки леналідомід має протипухлинну активність, може виникнути таке ускладнення як синдром лізису пухлини (СЛП). СЛП та реакція «пухлинного спалаху» (РПС) зазвичай спостерігаються у пацієнтів із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ), а іноді – у пацієнтів із лімфомами, якщо ці пацієнти раніше застосовували леналідомід. Під час лікування леналідомідом були зареєстровані летальні випадки від СЛП. Пацієнтами, схильними до ризику розвитку СЛП і РПС, є ті, хто має високе пухлинне навантаження ще до початку лікування. Слід дотримуватися обережності при лікуванні цих пацієнтів леналідомідом. Усі пацієнти повинні отримувати профілактику СЛП (алопуринолом, расбуриказою або їх еквівалентом), а також підтримку гідратації організму.

За цими пацієнтами потрібно уважно стежити, особливо протягом першого тижня першого циклу або при підвищенні дози, та у разі необхідності вживати відповідних заходів. Є поодинокі повідомлення про СЛП у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом, та немає жодного повідомлення про СЛП у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом при мієлодиспластичному синдромі.

Пухлинне навантаження

• Лімфома клітин мантійної зони

Леналідомід не рекомендується для лікування пацієнтів із високим пухлинним навантаженням, якщо доступні альтернативні варіанти лікування.

Пацієнтам із великим пухлинним навантаженням потрібно уважно стежити за побічними реакціями, зокрема за РПС (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Також, за даними дослідження серед пацієнтів з великим пухлинним навантаженням існує підвищений ризик летальності на початку лікування.

Велике пухлинне навантаження – це щонайменше один осередок ≥ 5 см у діаметрі або 3 осередки ≥ 3 см у діаметрі.

Реакція пухлинного спалаху

• Лімфома клітин мантійної зони

Реакція пухлинного спалаху (РПС), включаючи випадки з летальним наслідком, реєструвалась під час досліджень застосування лікарського засобу, що містить леналідомід, для лікування ХЛЛ та лімфоми. РПС характеризується набряком лімфатичних вузлів, субфебрильною температурою, болем і висипом. Леналідомід не показаний і не рекомендований для застосування при ХЛЛ за межами контрольованих клінічних досліджень.

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою, фолікулярною лімфомою або мієлодиспластичним синдромом рекомендується проводити ретельний моніторинг та оцінку щодо РПС. Пацієнти з діагностованим високим Міжнародним прогностичним індексом мантійноклітинної лімфоми (МПІМ) або генералізованої лімфаденопатії (щонайменше один осередок ≥ 7 см у найбільшому діаметрі), що знаходяться на початковому рівні, підпадають під ризик розвитку РПС. Реакція пухлинного спалаху може імітувати прогресування захворювання. Пацієнти, які зіткнулися з РПС, отримували терапію кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) та/або наркотичними анальгетиками для лікування симптомів РПС. Рішення про початок терапії РПС повинно бути зроблено після ретельного клінічного обстеження конкретного пацієнта.

• Фолікулярна лімфома

Рекомендується проводити ретельний моніторинг та оцінку щодо РПС. Реакція пухлинного спалаху може імітувати прогресування захворювання. Пацієнти, які зіткнулися з РПС 1-го і 2-го ступеня, отримували терапію кортикостероїдами, НПЗП та/або наркотичними анальгетиками для лікування симптомів РПС. Рішення про початок терапії РПС повинно бути зроблено після ретельного клінічного обстеження конкретного пацієнта.

Рекомендується проводити ретельний моніторинг та оцінку щодо розвитку СЛП. Пацієнти мають бути добре гідратовані та отримувати профілактичну терапію СЛП додатково до щотижневого біохімічного аналізу крові протягом першого циклу терапії або довше, залежно від клінічних показань.

Алергічні реакції

Відомо про випадки алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом. За пацієнтами, які раніше мали алергічні реакції під час лікування талідомідом, слід ретельно спостерігати, оскільки у літературі наявна інформація про можливі перехресні реакції між леналідомідом і талідомідом.

Тяжкі шкірні реакції

Повідомляли про синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозну шкірну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS) при застосуванні леналідоміду. Пацієнти мають бути поінформовані лікарями про ознаки або симптоми цих реакцій та повинні негайно повідомляти медичних працівників у разі розвитку таких симптомів. Леналідомід потрібно відмінити при ексфоліативному або бульозному дерматиті або при підозрі на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз чи DRESS. Відновлення лікування можливе тільки після зникнення цих реакцій. Тимчасове припинення лікування або відміну леналідоміду також можна розглядати і при інших видах шкірних реакцій, залежно від тяжкості. Леналідомід не можна призначати пацієнтам, в анамнезі яких є вказівки на тяжкі шкірні реакції на тлі застосування талідоміду.

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації

У клінічних дослідженнях відзначена більш висока частота виникнення первинних злоякісних пухлин іншої локалізації (ПЗПІЛ) у пацієнтів, які раніше лікувалися леналідомідом і дексаметазоном порівняно з контрольною групою. Неінвазивні ПЗПІЛ включають базилому або плоскоклітинний рак шкіри. Більшість інвазивних ПЗПІЛ належали до солідних пухлин.

У клінічних дослідженнях вперше діагностованої множинної мієломи у пацієнтів, які не підпадають під критерії для проведення трансплантації, спостерігалося 4,9-кратне збільшення захворюваності гематологічними формами ПЗПІЛ (випадки гострого мієлоїдного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому) у пацієнтів, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізолоном до прогресування порівняно з мелфаланом у комбінації з преднізолоном. 2,12-кратне збільшення захворюваності солідних ПЗПІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом (9 циклів) у комбінації з мелфаланом та преднізолоном, порівняно з мелфаланом у поєднанні з преднізолоном.

У пацієнтів, які застосовували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців, зростання захворюваності на гематологічні ПЗПІЛ не було підвищеним порівняно з пацієнтами, які застосовували талідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном. 1,3-кратне збільшення захворюваності солідних пухлин ПЗПІЛ спостерігалось у пацієнтів, які застосовували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців, порівняно з пацієнтами, які застосовували талідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном.

Підвищений ризик виникнення первинних злоякісних пухлин іншої локалізації, пов’язаних із леналідомідом, співставний із вперше діагностованою множинною мієломою (ВДММ) після перенесеної аутологічної трансплантації стовбурових клітин. Оскільки ризик недостатньо вивчений, слід враховувати це при застосуванні препарату у такій ситуації.

Ризик виникнення гематологічних злоякісних захворювань, особливо гострого мієлоїдного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому, В-клітинних злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна) був вищим у групі прийому леналідоміду, ніж у групі плацебо. Частота виникнення солідних пухлин, ПЗПІЛ була вищою у групі лікування леналідомідом, ніж у групі плацебо.

Ризик виникнення гематологічних ПЗПІЛ необхідно враховувати перед початком застосування лікарського засобу або у комбінації з мелфаланом, або одразу після застосування високих доз мелфалану та проведення ТАСК. Лікарі повинні ретельно оцінювати стан пацієнтів до і під час лікування, використовуючи стандартний скринінг на рак для виявлення ПЗПІЛ та своєчасного лікування.

Прогресування до гострого мієлоїдного лейкозу при низькому та середньому-1 ризику мієлодиспластичного синдрому

• Каріотип

Базові змінні, включно з комплексними цитогенетичними аномаліями, асоціюються з прогресуванням гострого мієлоїдного лейкозу у тих пацієнтів, які залежать від трасфузій та мають генетичну аномалію Del (5q).

• Статус ТР53

Мутація ТР53 наявна у 20-25 % Del 5q пацієнтів низького ризику мієлодиспластичного синдрому та пов’язується зі збільшенням ризику прогресування до гострого мієлоїдного лейкозу.

Прогресування до інших злоякісних новоутворень при лімфомі клітин мантійної зони

У пацієнтів з лімфомами клітин мантійної зони є потенційний ризик розвитку гострого мієлоїдного лейкозу, B-клітинного лейкозу та немеланомного раку шкіри (НМРШ).

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації (ПЗПІЛ) при фолікулярній лімфомі

У дослідженні за участі пацієнтів з рецидивною/рефрактерною індолентною неходжкінською лімфомою (іНХЛ), в яке було включено пацієнтів із фолікулярною лімфомою, не спостерігали підвищення ризику ПЗПІЛ у групі комбінації леналідомід/ритуксимаб у порівняно з групою плацебо/ритуксимаб. У групі комбінації леналідомід/ритуксимаб частота такого гематологічного ПЗПІЛ як ГМЛ, дорівнювала 0,29 на 100 людино-років порівняно з 0,29 на 100 людино-років серед пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб. Загальна частота гематологічних і соліднопухлинних ПЗПІЛ (включно з НМРШ) становила 0,87 на 100 людино-років у групі леналідомід/ритуксимаб порівняно з 1,17 на 100 людино-років серед пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб зі середнім періодом подальшого спостереження: до 30,59 місяця (діапазон: 0,6 – 50,9 місяця).

НМРШ являє собою ідентифікований ризик і охоплює плоскоклітинний рак шкіри або базальноклітинний рак.

Лікарям потрібно стежити за пацієнтами на випадок розвитку ПЗПІЛ. Розглядаючи можливість призначення леналідоміду, варто враховувати як потенційну користь леналідоміду, так і ризик виникнення ПЗПІЛ.

Печінкові розлади

Печінкова недостатність, зокрема з летальним наслідком, була зареєстрована у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінованій терапії: повідомляли про гостру печінкову недостатність, токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, холестатичний гепатит і змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит. Механізм тяжкої медикаментозної гепатотоксичності залишається невідомим, хоча у деяких випадках попередні вірусні захворювання печінки, підвищений рівень ферментів печінки, і, можливо, лікування антибіотиками можуть бути факторами ризику.

Часто повідомляли про аномальні печінкові проби, що зазвичай мали безсимптомний перебіг та поверталися до норми при припиненні прийому лікарського засобу. Після повернення параметрів до початкового рівня може бути розглянуто відновлення лікування у меншій дозі.

Леналідомід виводиться нирками. Важливо коригувати дозу в пацієнтів із порушеннями функції нирок для того, щоб уникнути такої концентрації у плазмі крові, яка може збільшити ризик виникнення більш тяжких гематологічних побічних реакцій або гепатотоксичності. Контроль функцій печінки особливо рекомендується при наявності в анамнезі або множинної вірусної інфекції печінки, або при комбінації леналідоміду з лікарськими засобами, що можуть спричиняти дисфункцію печінки.

Інфекції з або без нейтропенії

Пацієнти з множинною мієломою схильні до розвитку інфекцій, включаючи пневмонію. Більш висока частота інфекцій спостерігалася при поєднанні леналідоміду з дексаметазоном, ніж при поєднанні з мелфаланом, преднізолоном або талідомідом (MПT), у пацієнтів із уперше діагностованою множинною мієломою (ВДММ), яким не показана трансплантація, та при проведенні підтримуючої терапії леналідомідом порівняно з плацебо у пацієнтів з ВДММ, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин. Інфекційні ускладнення III ступеня тяжкості спостерігалися при нейтропенії менше ніж у третини пацієнтів. Стан пацієнтів з відомими факторами ризику розвитку інфекційних ускладнень потрібно ретельно контролювати. Усім пацієнтам слід рекомендувати негайно звернутися до лікаря при перших ознаках інфекції (наприклад, кашель, пропасниця), що дозволяє за рахунок швидко розпочатого лікування зменшити її вираженість.

Реактивація вірусної інфекції.

Повідомляли про випадки реактивації вірусних інфекцій у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, включаючи серйозні випадки оперізувального герпесу або реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі – з летальним наслідком. Реактивація вірусу оперізувального герпесу у деяких випадках призводила до виникнення дисемінованого оперізувального герпесу, менінгіту, спричиненого цим вірусом, офтальмогерпесу, що вимагало тимчасового або постійного припинення застосування леналідоміду та відповідного противірусного лікування. Рідше повідомляли про реактивацію вірусу гепатиту В у пацієнтів, які раніше були інфіковані вірусом гепатиту В (HBV) на тлі лікування леналідомідом. У деяких випадках спостерігали прогресування до гострої печінкової недостатності, що призводило до припинення застосування леналідоміду та відповідного противірусного лікування. Перед початком лікування леналідомідом пацієнтам слід пройти лабораторні обстеження на статус інфікування вірусом гепатиту B. Пацієнтам із лабораторно підтвердженим інфікуванням вірусу гепатиту В рекомендована консультація лікаря-інфекціоніста, який має досвід лікування вірусного гепатиту В. Слід дотримуватися обережності при призначенні леналідоміду пацієнтам, раніше інфікованим вірусом гепатиту В, включаючи пацієнтів, які є anti-HBc-позитивними, але HBsAg-негативними. За станом таких пацієнтів слід уважно спостерігати щодо виявлення ознак та симптомів активації HBV-інфекції під час проведення терапії.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Враховуючи, що леналідомід значною мірою виводиться з організму нирками, у пацієнтів із нирковою недостатністю слід проявляти обережність у виборі дози, а також рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про випадки ПМЛ, включаючи летальні, при застосуванні леналідоміду. Про виникнення ПМЛ повідомляли через кілька місяців або кілька років після початку лікування леналідомідом. Загалом такі випадки зафіксовано у пацієнтів, які одночасно приймали дексаметазон або попередньо пройшли іншу імуносупресивну хіміотерапію. Лікарі мають відстежувати стан пацієнтів з регулярною періодичністю і розглядати ПМЛ при диференційній діагностиці у пацієнтів з новими неврологічними симптомами або з погіршенням наявних, із когнітивними чи поведінковими ознаками або симптомами. Також слід радити пацієнтам інформувати своїх партнерів або опікунів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає. Оцінка ПМЛ має базуватися на неврологічному обстеженні, магнітно-резонансній томографії головного мозку та аналізі ДНК спинномозкової рідини на вірус Джона Каннінгема (JCV) за полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР) або біопсією головного мозку з аналізом на JCV. Негативний аналіз ПЛР JCV не виключає наявності ПМЛ. Можуть знадобитися додатковий наступний контроль та оцінка, якщо не можна встановити альтернативний діагноз.

Якщо підозрюється ПМЛ, подальший прийом препарату слід призупинити, поки не буде виключено ПМЛ. Якщо ПМЛ підтверджено, прийом леналідоміду слід припинити повністю.

Пацієнти з уперше діагностованою множинною мієломою

Спостерігався підвищений рівень непереносимості при застосуванні комбінацій леналідоміду (побічні реакції III-IV ступеня, тяжкі побічні реакції, припинення прийому) у пацієнтів віком від 75 років, III стадії відповідно до міжнародної системи стадіювання (МСС), ЗС (загальний стан) за СОГО (Східна об’єднана група онкологів США) ≤ 2 або КК < 60 мл/хв. Стан пацієнтів повинен бути ретельно оцінений щодо їх здатності переносити комбінації леналідоміду, з урахуванням віку, стадії III по МСС, ЗС за СОГО ≤ 2 або КК < 60 мл/хв.

Катаракта

Повідомляли, що катаракта виникала частіше у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном, зокрема при застосуванні протягом тривалого часу. Рекомендується регулярний моніторинг якості зору.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через тератогенний потенціал лікування леналідомідом слід призначати у рамках Програми запобігання вагітності, окрім доказаних випадків того, що пацієнти не мають здатності до дітонародження.

Жінки з репродуктивним потенціалом/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективний метод контрацепції. Якщо у жінки, яка отримувала лікування леналідомідом, настає вагітність, то лікування потрібно зупинити, а пацієнтку направити до лікаря, що спеціалізується або має досвід із тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій. Якщо завагітніла жінка-партнер чоловіка, котрий отримує лікування леналідомідом, то рекомендується направити жінку-партнера до лікаря, що спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.

Леналідомід під час лікування наявний у сім’яній рідині у дуже низьких концентраціях та у здорових чоловіків не виявляється ще 3 дні після припинення прийому. Як запобіжний захід, а також з урахуванням певних груп населення, які мають порушення функції нирок та подовження часу елімінації лікарських засобів, усі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, завжди повинні використовувати презерватив протягом періоду лікування, під час тимчасового припинення лікування та протягом 4-х тижнів після припинення лікування, якщо їх партнерка вагітна або здатна до репродукції та не використовує інші засоби контрацепції.

Вагітність

Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду. З огляду на те, що леналідомід виявляє тератогенний ефект, його застосування протипоказане у період вагітності.

Період годування груддю

Наразі невідомо, чи проникає леналідомід у грудне молоко. Тому під час лікування леналідомідом слід припинити грудне годування.

Вплив на репродуктивну функцію

У дослідженні фертильності щурів на тлі прийому леналідоміду у концентраціях до 500 мг/кг (що приблизно у 200–500 разів перевищує терапевтичні дози для людини по 25 мг та 10 мг, відповідно, опираючись на площу поверхні тіла) не відзначалося ніякого негативного впливу на фертильність та не було виявлено токсичності на організм батьків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Леналідомід має незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При застосуванні леналідоміду були зареєстровані втома, запаморочення, сонливість, вертиго і нечіткість зору. Тому при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується обережність.

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинно проходити під наглядом лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Для всіх показань, наведених нижче:

• доза має бути модифікована на підставі клінічних та лабораторних досліджень (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Особливості застосування»);

• для регулювання дози під час лікування та повторного лікування рекомендовано скоригувати тромбоцитопенію ІІІ-IV ступеня, нейтропенію або іншу токсичність ІІІ або IV ступеня, що вважається пов’язаною зі застосуванням леналідоміду;

• у випадку розвитку нейтропенії слід враховувати використання факторів росту в лікуванні пацієнтів;

• якщо від пропущеної дози минуло менше 12 годин, пацієнт може прийняти дозу; якщо минуло більше 12 годин після пропущеної дози, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а наступну дозу прийняти у призначений час наступного дня.

Спосіб застосування

Пероральне застосування. Капсули леналідоміду потрібно приймати в один і той самий час відповідно до графіка прийому. Капсули не повинні бути відкриті, зламані або пожовані. Капсули слід ковтати цілими, бажано з водою, незалежно від вживання їжі. Рекомендується натискати тільки на один кінець капсули для видалення її з блістера, тим самим зменшуючи ризик деформації або розлому капсули.

Дозування

Вперше діагностована множинна мієлома

Підтримуюча терапія леналідомідом у пацієнтів, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин (ASCT)

Підтримуючу терапію леналідомідом слід почати після належного відновлення гематологічних показників після проведення ASCT у пацієнтів без ознак прогресування. Лікування леналідомідом не слід розпочинати, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) <1,0 х 10⁹/л і/або кількість тромбоцитів <75 х 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 10 мг перорально, 1 раз на добу, безперервно (від 1 до 28 днів з повторюваних 28-денних циклів), що приймають до прогресування захворювання або непереносимості. Після 3-х циклів підтримуючої терапії леналідомідом доза може бути збільшена до 15 мг перорально 1 раз на добу, за умов доброї переносимості.

Рекомендації щодо зменшення дози

	Початкова доза (10 мг)	Якщо доза була підвищена (15 мг)^а
Рівень дозування 1	5 мг	10 мг
Рівень дозування 2	5 мг (дні 1–21 кожні 28 днів)	5 мг
Рівень дозування 3	не передбачено	5 мг (дні 1–21 кожні 28 днів)
	дозування не нижче 5 мг (дні 1–21 кожні 28 днів)

^а Після 3 циклів лікування леналідомідом доза може бути збільшена до 15 мг перорально 1 раз на добу за умов доброї переносимості.

Тромбоцитопенія

Тромбоцити	Рекомендований курс
При зниженні до < 30 x 10⁹/л	Припинити лікування леналідомідом
При відновленні до ≥ 30 x 10⁹/л	Відновити прийом леналідоміду з рівня дозування 1, приймати 1 раз на добу
При кожному наступному зниженні менше 30 x 10⁹/л	Припинити лікування леналідомідом
При відновленні до ≥ 30 x 10⁹/л	Відновити прийом леналідоміду з наступного, більш низького рівня дозування 1 раз на добу

Нейтропенія

Нейтрофіли	Рекомендований курс*
При зниженні до < 0,5 x 10⁹/л	Припинити лікування леналідомідом
При відновленні до ≥ 0,5 x 10⁹/л	Відновити прийом леналідоміду з рівня дозування 1, приймати 1 раз на добу
При кожному наступному зниженні менше 0,5 x 10⁹/л	Припинити лікування леналідомідом
При відновленні до ≥ 0,5 x 10⁹/л	Відновити прийом леналідоміду з наступного, більш низького рівня дозування 1 раз на добу

* На розсуд лікаря, якщо нейтропенія є єдиною токсичністю при будь-якому рівні дозування, слід додати до лікування гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (г-КСФ) та підтримувати рівень дозування леналідоміду.

Лікарський засіб Ленангио у комбінації з дексаметазоном до початку прогресування захворювання у пацієнтів, яким не показана трансплантація

Не можна розпочинати лікування леналідомідом, якщо АКН становить менше 1,0 x 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів – менше 50 x 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза лікарського засобу Ленангио становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день під час повторюваних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону становить 40 мг 1 раз на добу перорально на 1-й, 8-й, 15-й та 22-й дні повторюваних 28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати терапію Ленангио та дексаметазоном до початку прогресування захворювання або до появи ознак непереносимості. На підставі клінічних та лабораторних даних продовжується або змінюється режим дозування лікарського засобу. Для пацієнтів віком від 75 років початкова доза дексаметазону становить 20 мг на добу на 1-й, 8-й, 15-й та 22-й дні кожного 28-денного циклу. Рекомендована доза лікарського засобу Ленангио для пацієнтів із помірною нирковою недостатністю становить 10 мг 1 раз на добу.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні

Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування тромбоцитопенією, нейтропенією III-IV ступеня або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які пов’язані з леналідомідом.

Етапи зменшення дози

	Леналідомід*	Дексаметазон*
Початкова доза	25 мг	40 мг
Рівень дозування 1	20 мг	20 мг
Рівень дозування 2	15 мг	12 мг
Рівень дозування 3	10 мг	8 мг
Рівень дозування 4	5 мг	4 мг
Рівень дозування 5	2,5 мг**	не застосовується

* - Зменшення дози для обох препаратів може бути застосоване незалежно.

** - У разі необхідності застосування дози 2,5 мг застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів	Рекомендований курс
Зменшилася до 25 x 10⁹/літр	Припинити лікування до кінця циклу*
Відновилася до ≥ 50 x 10⁹/літр	Зменшити рівень дозування на один рівень при відновленні прийому лікарського засобу під час наступного циклу

* Якщо дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) виникає до 15-го дня циклу, то прийом лікарського засобу потрібно припинити щонайменше до закінчення поточного 28-денного циклу.

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів	Рекомендований курс
Зменшилася вперше до < 0,5 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 1 x 10⁹/літр, коли нейтропенія є єдиним проявом токсичності	Відновити прийом леналідоміду у початковій дозі 1 раз на добу
Відновилася до ≥ 0,5 x 10⁹/літр, коли спостерігається залежна від дози гематотоксичність, відмінна від нейтропенії	Відновити прийом леналідоміду з рівня дозування 1 раз на добу
При кожному наступному знижені до < 0,5 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 0,5 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного, більш низького рівня дозування 1 раз на добу

При нейтропенії потрібно розглянути застосування пацієнту препаратів фактора росту.

Якщо дозу леналідоміду було знижено у зв’язку з гематологічною ДЛТ, то прийом леналідоміду може бути відновлено з наступного вищого рівня дозування (аж до стартової дози) на розсуд лікуючого лікаря, якщо продовження терапії леналідомідом/дексаметазоном призвело до поліпшення функції кісткового мозку (відсутність ДЛТ протягом принаймні 2-х послідовних циклів, та АКН ≥ 1,5 x 10⁹/літр, тромбоцити ≥ 100 x 10⁹/літр на початку нового циклу на поточному рівні дози).

Леналідомід у комбінації з мелфаланом та преднізолоном з подальшою підтримуючою монотерапією у пацієнтів, яким не показана трансплантація

Лікування леналідомідом не можна розпочинати, якщо АКН < 1,5 х 10⁹/літр та/або тромбоцити < 75 x 10⁹/літр.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 10 мг на добу перорально з 1-го по 21-й день повторюваного 28-денного циклу аж до 9 циклів, мелфалану – 0,18 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день 28-денного циклу, преднізолону – 2 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день 28-денного циклу. Пацієнти, які отримали 9 циклів лікування або які не в змозі завершити комбіновану терапію у зв’язку з непереносимістю лікарського засобу, лікуються тільки леналідомідом у дозі 10 мг на добу перорально з 1-го по 21-й день повторюваного 28-денного циклу до початку прогресування захворювання. На підставі клінічних та лабораторних даних продовжується або змінюється режим дозування лікарського засобу.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні

Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування тромбоцитопенією, нейтропенією III-IV ступеня або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які, як вважається, стосуються леналідоміду.

Етапи щодо зменшення дози

	Леналідомід*	Мелфалан	Преднізолон
Початкова доза	10 мг**	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Рівень дозування 1	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Рівень дозування 2	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Рівень дозування 3	2,5 мг	не застосовується	0,25 мг/кг

* - У разі необхідності застосування доз 2,5 мг або 7,5 мг застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

** - Якщо нейтропенія є єдиним проявом токсичності при будь-якому рівні дози, потрібно додати до лікування г-КСФ і підтримувати рівень дози леналідоміду.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів	Рекомендований курс
Зменшилася вперше до < 25 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 25 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду та мелфалану з рівня дозування 1
При кожному наступному зниженні до < 30 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 30 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 2 або 3) 1 раз на добу

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів	Рекомендований курс
Зменшилася вперше до < 0,5 x 10⁹/літр*	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 0,5 x 10⁹/літр, коли нейтропенія є єдиним проявом токсичності	Поновити прийом леналідоміду у початковій дозі 1 раз на добу
Відновилася до ≥ 0,5 x 10⁹/літр, коли спостерігається залежна від дози гематотоксичність, відмінна від нейтропенії	Відновити прийом леналідоміду з рівня дозування 1, приймати 1 раз на добу
При кожному наступному зниженні до < 0,5 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 0,5 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного, більш нижчого рівня дозування 1 раз на добу

* Якщо пацієнт не отримує терапію г-КСФ, то її потрібно розпочати. На 1-й день наступного циклу у разі необхідності продовжувати лікування г-КСФ та підтримувати дозу мелфалану, якщо нейтропенія була єдиним проявом ДЛТ. Інакше потрібно зменшити на один рівень дозування на початку наступного циклу.

При нейтропенії потрібно розглянути застосування пацієнту препаратів фактора росту.

Множинна мієлома зі щонайменше однією попередньою лінією терапії

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день під час повторюваних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону становить 40 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 4-й, з 9-го по 12-й та з 17-го по 20-й день кожного 28-денного циклу протягом перших 4-х циклів терапії, а потім по 40 мг 1 раз на добу з 1-го по 4-й день кожні 28 днів. Режим дозування лікарського засобу продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних даних. Лікарю, який проводить лікування, слід ретельно оцінювати вибір необхідної для лікування дози дексаметазону з урахуванням стану та статусу хвороби пацієнта.

Не можна розпочинати лікування леналідомідом, якщо АКН < 1,0 x 10⁹/літр та/або тромбоцити < 75 x 10⁹/літр або залежно від інфільтрації кісткового мозку плазматичними клітинами, тромбоцити < 30 х 10⁹/літр.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні

Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування нейтропенією або тромбоцитопенією III-IV ступеня, або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які, як вважається, пов’язані з прийомом леналідоміду.

Етапи зменшення дози

Початкова доза	25 мг
Рівень дозування 1	15 мг
Рівень дозування 2	10 мг
Рівень дозування 3	5 мг

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів	Рекомендований курс
Зменшилася вперше до < 30 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 30 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з рівня дозування 1
При кожному наступному знижені до < 30 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 30 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 2 або 3) 1 раз на добу. Не приймати менше 5 мг 1 раз на добу.

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів	Рекомендований курс
Зменшилася вперше до < 0,5 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 0,5 x 10⁹/літр, коли нейтропенія є єдиним проявом токсичності	Поновити прийом леналідоміду у початковій дозі 1 раз на добу
Відновилася до ≥ 0,5 x 10⁹/літр, коли спостерігається залежна від дози гематотоксичність, відмінна від нейтропенії	Відновити прийом леналідоміду з рівня дозування 1, приймати 1 раз на добу
При кожному наступному знижені до < 0,5 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 0,5 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 1, 2 або 3) 1 раз на добу. Не приймати менше 5 мг 1 раз на добу.

При нейтропенії потрібно розглянути застосування пацієнту препаратів фактора росту.

Мієлодиспластичний синдром

Лікування леналідомідом не можна розпочинати, якщо АКН < 0,5 х 10⁹/літр та/або тромбоцити < 25 x 10⁹/літр.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день під час повторюваних 28-денних циклів. Режим дозування лікарського засобу продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних даних.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні

Етапи зменшення дози*

Початкова доза	10 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 1	5,0 мг 1 раз на добу з 1-го по 28-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 2	2,5 мг 1 раз на добу з 1-го по 28-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 3	2,5 мг через день з 1-го по 28-й день кожні 28 днів

* У разі необхідності застосування доз 2,5 мг застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Для пацієнтів, які отримували спершу 10 мг та у яких спостерігалася тромбоцитопенія або нейтропенія.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів	Рекомендований курс
Зменшилася до < 25 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 25 x 10⁹/літр - < 50 x 10⁹/літр принаймні 2 рази протягом ≥ 7 днів або коли кількість тромбоцитів відновилася до ≥ 50 х 10⁹/літр у будь-який час	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 1, 2 або 3)

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів	Рекомендований курс
Зменшилася нижче 0,5 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 0,5 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 1, 2 або 3)

Припинення прийому леналідоміду

Пацієнтам без принаймні незначних еритроїдних реакцій протягом 4-х місяців після початку терапії, що продемонстрували щонайменше на 50 % зниження потреби у трансфузіях або, якщо не мали трансфузій, підвищення гемоглобіну становить 1 г/дл, слід припинити лікування леналідомідом.

Лімфома клітин мантійної зони

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день під час повторюваних 28-денних циклів.

Режим дозування лікарського засобу продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних даних.

Рекомендоване коригування дози під час лікування або при його поновленні

Коригування дози, що наведено нижче, рекомендується для керування нейтропенією або тромбоцитопенією або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, які, як вважається, стосуються леналідоміду.

Етапи зменшення дози*

Початкова доза	25 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 1	20 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 2	15 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 3	10 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 4	5 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 5	2,5 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів 5 мг через день з 1-го по 21-й день кожні 28 днів

* У разі необхідності застосування доз 2,5 мг застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів	Рекомендований курс
Зменшилася нижче 50 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом та проводити розгорнутий аналіз крові принаймні кожні 7 днів
Відновилася до ≥ 60 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня (рівень дозування 1)
При кожному наступному знижені нижче 50 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом та проводити розгорнутий аналіз крові принаймні кожні 7 днів
Відновилася до ≥ 60 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня (рівень дозування 2, 3, 4 або 5). Доза – не нижче рівня дозування 5

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів	Рекомендований курс
Зменшилася до < 1 х 10⁹/літр протягом не менше 7 днів або Зменшилася до < 1 x 10⁹/літр з супутньою пропасницею (температура тіла ≥ 38,5 °C) або зменшилася до < 0,5 х 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом та проводити розгорнутий аналіз крові принаймні кожні 7 днів
Відновилася до ≥ 1 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 1)
При кожному наступному знижені до < 1 x 10⁹/літр принаймні 7 днів або зменшилася до < 1 х 10⁹/літр з супутньою пропасницею (температура тіла ≥ 38,5 °C), або зменшилася до < 0,5 х 10⁹/л	Припинити лікування леналідомідом
Відновилася до ≥ 1 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 2, 3, 4 або 5). Доза – не нижче рівня дозування 5

Фолікулярна лімфома

Лікування леналідомідом не можна розпочинати, якщо АКН < 1 х 10⁹/літр та/або рівень тромбоцитів < 50 x 10⁹/літр, окрім випадків, коли такі значення є вторинними через інфільтрацію лімфомою кісткового мозку.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 20 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день під час повторюваних 28-денних циклів тривалістю лікування до 12 циклів. Рекомендована початкова доза ритуксимабу становить 375 мг/м² внутрішньовенно (в/в) щотижня впродовж 1-го циклу (в 1-й, 8-й, 15-й та 22-й дні) та протягом циклів 2–5 – у 1-й день кожного 28-денного циклу.

Етапи зменшення дози

Початкова доза	20 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 1	15 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 2	10 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів
Рівень дозування 3	5 мг 1 раз на добу з 1-го по 21-й день кожні 28 днів

Для коригування дози у зв’язку з токсичністю ритуксимабу, необхідно дивитися відповідну інструкцію для медичного застосування лікарського засобу.

Тромбоцитопенія

Кількість тромбоцитів	Рекомендований курс
Зменшилася до < 50 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом та проводити розгорнутий аналіз крові принаймні кожні 7 днів
Відновилася до ≥ 50 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня (рівень дозування 1)
При кожному наступному зменшенні нижче 50 x 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом та проводити розгорнутий аналіз крові принаймні кожні 7 днів
Відновилася до ≥ 50 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня (рівень дозування 2 або 3). Доза – не нижче рівня дозування 3

Нейтропенія

Кількість нейтрофілів	Рекомендований курс^а
Зменшилася до < 1 х 10⁹/літр протягом не менше 7 днів або Зменшилася до < 1 x 10⁹/літр зі супутньою гарячкою (температура тіла ≥ 38,5 °C) або зменшилася до < 0,5 х 10⁹/літр	Припинити лікування леналідомідом та проводити розгорнутий аналіз крові принаймні кожні 7 днів
Відновилася до ≥ 1 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 1)
При кожному наступному зменшенні нижче 1 x 10⁹/літр принаймні 7 днів або зменшилася до < 1 х 10⁹/літр зі супутньою гарячкою (температура тіла ≥ 38,5 °C), або зменшилася до < 0,5 х 10⁹/л	Припинити лікування леналідомідом та проводити розгорнутий аналіз крові принаймні кожні 7 днів
Відновилася до ≥ 1 x 10⁹/літр	Відновити прийом леналідоміду з наступного нижчого рівня дозування (рівень дозування 2 або 3). Доза – не нижче рівня дозування 3

^а На розсуд лікаря, якщо нейтропенія – єдиний токсичний ефект при будь-якому рівні дозування, додати г-КСФ.

Лімфома клітин мантійної зони (ЛКМЗ) або фолікулярна лімфома

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Усі пацієнти повинні отримувати профілактику СЛП (алопуринолом, расбуриказою або еквівалентним препаратом відповідно до прийнятих рекомендацій), а також приймати достатню кількість рідини (перорально) протягом першого тижня першого циклу або більш тривалого періоду, якщо це клінічно показано. Для моніторингу СЛП пацієнтам необхідно проводити біохімічний аналіз крові щотижня протягом першого циклу та відповідно до клінічних показань.

Лікування леналідомідом може бути продовжене (підтримуюча доза) у пацієнтів з лабораторним СЛП або клінічним СЛП І ступеня, або, за рішенням лікаря, дозу леналідоміду знижують на один рівень і продовжують лікування. Повинна бути забезпечена інтенсивна внутрішньовенна гідратація та відповідний медичний супровід пацієнта згідно місцевих стандартів лікування, поки не буде усунутий дисбаланс електролітів. Для зменшення гіперурикемії може знадобитися застосування расбурикази. Госпіталізація пацієнта проводиться на розсуд лікаря.

Пацієнтам із клінічним СЛП від ІІ до ІV ступеня припиняють застосування леналідоміду і щотижня проводять біохімічний аналіз крові або за клінічними показаннями. Потрібно забезпечити інтенсивну внутрішньовенну гідратацію і відповідний медичний супровід пацієнта згідно місцевих стандартів лікування, поки не буде усунутий дисбаланс електролітів. Застосування расбурикази та госпіталізація пацієнта проводиться на розсуд лікаря. Після усунення СЛП до ступеня 0 відновлюють лікування леналідомідом у меншій дозі за рішенням лікаря.

Реакція пухлинного спалаху

Пацієнти з реакцією пухлинного спалаху (РПС) I-II ступеня без переривання або змін прийому можуть продовжувати приймати леналідомід на розсуд лікаря. Лікар може призначити терапію НПЗП, кортикостероїдами короткої дії та/або наркотичними анальгетиками.

Пацієнтам із РПС III-IV ступеня слід припинити застосування леналідоміду і почати лікування НПЗП, кортикостероїдами короткої дії та/або наркотичними анальгетиками, поки РПС не зменшиться до ступеня ≤ I, та відновити лікування леналідомідом на тому ж рівні дози для тієї частини циклу, що залишилась. Пацієнти можуть отримувати симптоматичне лікування відповідно до рекомендацій щодо лікування РПС I та II ступенів.

Усі показання

При III та IV ступені токсичності, що, як вважається, стосується леналідоміду, лікування потрібно припинити, воно може бути відновлено, на розсуд лікаря, тільки з наступного нижчого рівня дозування, коли токсичність знижується ≤ II ступеня.

При висипаннях на шкірі II-III ступеня потрібно переривати або призупинити прийом леналідоміду. Лікування леналідомідом потрібно відмінити у разі виникнення ангіоневротичного набряку, висипання IV ступеня, ексфоліативних або бульозних висипань, або якщо припускається виникнення синдрому Стівенса-Джонсона (ССД) чи токсичного епідермального некролізу (ТЕН), або у разі DRESS-синдрому; лікування не слід відновлювати після зникнення цих реакцій.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Леналідомід застосовували у клінічних випробуваннях пацієнтам із множинною мієломою віком до 91 року, пацієнтам із мієлодиспластичним синдромом віком до 95 років та пацієнтам віком до 88 років при лімфомі клітин мантійної зони. Оскільки у пацієнтів літнього віку більша імовірність зниження функції нирок, слід дотримуватися підходу до підбору дози, та, було б доречно спостерігати за функцією нирок.

Вперше діагностована множинна мієлома: пацієнти, яким не показана трансплантація

У пацієнтів віком від 75 років з уперше діагностованою множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом, була більш висока частота нових випадків виникнення серйозних побічних реакцій та таких побічних реакцій, що призвели до припинення лікування. Перед початком лікування потрібно проводити ретельну оцінку стану пацієнтів віком від 75 років з уперше діагностованою множинною мієломою.

Для пацієнтів віком від 75 років, які отримували лікування леналідомідом у поєднанні з дексаметазоном, початкова доза дексаметазону становить 20 мг на добу на 1-й, 8-й, 15-й і 22 -й день кожного 28-денного циклу лікування.

Корекція дози не потрібна для пацієнтів віком від 75 років, які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном. У пацієнтів віком від 75 років, які застосовують леналідомід, існує підвищений ризик виникнення серйозних побічних реакцій, які можуть призводити до припинення лікування.

У клінічних дослідженнях уперше виявленої мієломи у пацієнтів, які не відповідають критеріям для проведення трансплантації, комбінована терапія леналідомідом переносилася гірше у пацієнтів віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами. У пацієнтів літнього віку відміна препарату відбувалася при більш високому рівні непереносимості (побічні реакції III-IV ступеня тяжкості та тяжкі побічні реакції) порівняно з молодшими пацієнтами (віком до 75 років).

Множинна мієлома зі щонайменше однією попередньою лінією терапії

Відсоток пацієнтів із множинною мієломою віком від 65 років суттєво не відрізнявся у групах, що отримували леналідомід із дексаметазоном або плацебо з дексаметазоном. Між цими та молодшими пацієнтами ніякої різниці у профілях безпеки та ефективності не спостерігалося, але не можна виключати наявність більшої схильності у людей літнього віку.

Мієлодиспластичний синдром

Для пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом, які отримували леналідомід, немає ніякої різниці щодо безпеки та ефективності між пацієнтами віком від 65 років та молодшими пацієнтами.

Оскільки пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, то потрібно обережно підбирати дозу лікарського засобу. Також рекомендовано контролювати функцію нирок у цих пацієнтів.

Лімфома клітин мантійної зони

Для пацієнтів із лімфомою клітин мантійної зони, які отримували лікування леналідомідом, не спостерігалося ніякої різниці щодо безпеки та ефективності застосування між пацієнтами віком від 65 років та молодшими пацієнтами.

Оскільки пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, то потрібно обережно підбирати дозу лікарського засобу, також рекомендовано контролювати функцію нирок у цих пацієнтів.

Фолікулярна лімфома

У пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з ритуксимабом, загальна частота побічних реакцій є подібною для пацієнтів віком від 65 років порівняно з молодшими пацієнтами. Загальної різниці в ефективності між двома віковими групами не спостерігалося.

Пацієнти з нирковою недостатністю

В основному леналідомід виводиться з організму за допомогою нирок; пацієнти з більш вираженою нирковою недостатністю можуть гірше переносити лікування. Слід проявляти обережність у виборі дози та рекомендується проводити моніторинг функції нирок.

Коригування дози не потрібно пацієнтам із легкою нирковою недостатністю, множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом, лімфомою клітин мантійної зони або фолікулярною лімфомою. Наступні коригування дози рекомендовані на початку лікування та впродовж терапії для пацієнтів із середньою або тяжкою нирковою недостатністю або у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН).

Нема ніяких даних щодо III стадії клінічних випробувань у пацієнтів з ТСНН (КК < 30 мл/хв, що вимагає діалізу).

Множинна мієлома

Функція нирок (КК)	Корекція дози (з 1-го по 21-й день 28-денного циклу)
Ниркова недостатність середньої тяжкості (30 ≤ КК < 50 мл/хв)	10 мг 1 раз на добу¹
Тяжка ниркова недостатність (КК < 30 мл/хв, діаліз не потрібен)	7,5 мг 1 раз на добу² 15 мг через день
ТСНН (КК < 30 мл/хв, потрібен діаліз)	5 мг 1 раз на добу. У дні діалізу прийом лікарського засобу слід призначати після проведення діалізу.

¹ - Доза може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів, якщо пацієнт не відповідає на лікування та переносить лікування.

² - У разі необхідності застосування доз 7,5 мг – застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Мієлодиспластичні синдроми^

Функція нирок (КК)

Корекції дози

Ниркова недостатність середньої тяжкості

(30 ≤ КК < 50 мл/хв)

Початкова доза

5 мг 1 раз на добу.

(з 1-го по 21-й день 28-денного циклу)

Рівень дозування 1^*

2,5 мг 1 раз на добу.

(з 1-го по 28-й день 28-денного циклу)

Рівень дозування 2^*

2,5 мг 1 раз в два дні

(з 1-го по 28-й день 28-денного циклу)

Тяжка ниркова недостатність

(КК < 30 мл/хв, діаліз не потрібен)

Початкова доза

2,5 мг 1 раз на добу.

(з 1-го по 21-й день 28-денного циклу)

Рівень дозування 1^*

2,5 мг через день

(з 1-го по 28-й день 28-денного циклу)

Рівень дозування 2^*

2,5 мг двічі на тиждень

(з 1-го по 28-й день 28-денного циклу)

ТСНН (КК < 30 мл/хв, потрібен діаліз)

У дні діалізу прийом лікарського засобу слід призначати після проведення діалізу.

Початкова доза

2,5 мг 1 раз на добу.

(з 1-го по 21-й день 28-денного циклу)

Рівень дозування 1^*

2,5 мг через день

(з 1-го по 28-й день 28-денного циклу)

Рівень дозування 2^*

2,5 мг двічі на тиждень

(з 1-го по 28-й день 28-денного циклу)

^* - Рекомендовані заходи щодо зниження дози лікарського засобу протягом лікування та при відновленні терапії для керування нейтропенією чи тромбоцитопенією III-IV ступеня або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, що пов’язані з леналідомідом.

^ - У разі необхідності застосування доз 2,5 мг – застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Лімфома клітин мантійної зони

Функція нирок (КК)	Корекція дози (з 1-го по 21-й день 28-денного циклу)
Ниркова недостатність середньої тяжкості (30 ≤ КК < 50 мл/хв)	10 мг 1 раз на добу¹
Тяжка ниркова недостатність (КК < 30 мл/хв, діаліз не потрібен)	7,5 мг 1 раз на добу² 15 мг через день
Термінальна стадія ниркової недостатності (ТСНН) (КК < 30 мл/хв, потрібен діаліз)	5 мг 1 раз на добу. У дні діалізу прийом лікарського засобу слід призначати після проведення діалізу.

¹ - Доза може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2-х циклів, якщо пацієнт не відповідає на лікування та переносить лікування.

² - У разі необхідності застосування доз 7,5 мг – застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Фолікулярна лімфома

Функція нирок (КК)	Корекція дози (з 1-го по 21-й день 28-денного циклу)
Ниркова недостатність середньої тяжкості (30 ≤ КК < 50 мл/хв)	10 мг 1 раз на добу^{1, 2}
Тяжка ниркова недостатність (КК < 30 мл/хв, діаліз не потрібен)	5 мг 1 раз на добу
ТСНН (КК < 30 мл/хв, потрібен діаліз)	5 мг 1 раз на добу. У дні діалізу прийом лікарського засобу слід призначати після проведення діалізу.

¹ - Якщо впродовж 2 циклів пацієнт переносив терапію, дозу можна збільшити до 15 мг 1 раз на добу.

² - Для пацієнтів з початковою дозою 10 мг у разі зменшення дози для лікування нейтропенії або тромбоцитопенії ІІІ або ІV ступеня або іншого токсичного ефекту ІІІ або ІV ступеня. Якщо розвивається токсичний ефект, який пов’язаний із леналідомідом, не варто призначати дози нижче 5 мг через день або 2,5 мг 1 раз на добу.

Після початку лікування леналідомідом наступні зміни дози лікарського засобу у пацієнтів з нирковою недостатністю повинні базуватися на індивідуальній переносимості лікування пацієнтом відповідно до того, як це зазначено вище.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Застосування леналідоміду офіційно не вивчали у пацієнтів з порушеннями функції печінки та немає ніяких конкретних рекомендацій щодо вибору конкретних доз.

Діти.

З міркувань безпеки леналідомід не слід застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років.

Передозування.

Немає ніяких конкретних даних щодо передозування леналідомідом, хоча у дослідженнях з визначення оптимальної дози деякі пацієнти отримували до 150 мг препарату, а в дослідженнях одноразового прийому деякі пацієнти отримували дози аж до 400 мг. Токсичність, що обмежує дозу, у цих дослідженнях була, в основному, гематологічною. У разі передозування рекомендується підтримуюча терапія.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Нова діагностована множинна мієлома: пацієнти, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин та отримували лікування леналідомідом

Серйозні побічні реакції, що спостерігалися частіше (≥5 %), при підтримуючому лікуванні леналідомідом, ніж у плацебо, були:

• пневмонії, легенева інфекція, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенія, бронхіт, діарея, назофарингіт, спазми м’язів, лейкопенія, астенія, кашель, тромбоцитопенія, висип, гастроентерит та пропасниця, втомлюваність, лейкопенія, анемія.

Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону

Тяжкими побічними реакціями, що спостерігалися частіше (≥ 5 %) при прийомі леналідоміду у поєднанні з низькими дозами дексаметазону, ніж у поєднанні з мелфаланом, преднізолоном та талідомідом (MПT), були пневмонія та ниркова недостатність. Побічні реакції, що спостерігалися частіше: діарея, втома, біль у спині, астенія, безсоння, висипання, зниження апетиту, кашель, гіпертермія та м’язові спазми.

Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, яким не показана трансплантація та які приймали леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном

Тяжкими побічними реакціями, які спостерігалися частіше (≥ 5 %) при терапії мелфаланом, преднізолоном та леналідомідом, після підтримуючого лікування леналідомідом або мелфаланом, преднізолоном та леналідомідом, після прийому плацебо, ніж при прийомі мелфалану, преднізолону та плацебо після прийому плацебо, були: фебрильна нейтропенія, анемія.

• Несприятливі реакції, які спостерігалися частіше: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, запор, діарея, висипання, гіпертермія, периферичні набряки, кашель, зниження апетиту та астенія.

Множинна мієлома у пацієнтів зі щонайменше однією попередньою лінією терапії

• Найтяжчими побічними реакціями, що спостерігалися частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі плацебо з дексаметазоном, були: венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія), нейтропенія IV ступеня.

• Несприятливі побічні реакції виникали частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном: втома, нейтропенія, запор, діарея, м’язові спазми, анемія, тромбоцитопенія та висипання.

Мієлодиспластичні синдроми

• Більшість побічних реакцій зазвичай спостерігалися протягом перших 16 тижнів терапії леналідомідом. Тяжкі побічні реакції включали венозну тромбоемболію (тромбоз глибоких вен, легенева емболія); нейтропенію III-IV ступеня, фебрильну нейтропенію та тромбоцитопенію III-IV ступеня.

У пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, частіше, порівняно з контрольною групою, спостерігалися такі побічні реакції: нейтропенія, тромбоцитопенія, діарея, запор, нудота, свербіж, висипання, втома та м’язові спазми.

Лімфома клітин мантійної зони

Тяжкі побічні реакції, що спостерігалися у групі прийому леналідоміду порівняно з контрольною групою, були: нейтропенія, легенева емболія, діарея.

Побічні реакції, які частіше виникали у групі леналідоміду порівняно з контрольною групою: нейтропенія, анемія, діарея, втома, запор, гіпертермія, висипання (зокрема дерматит алергічний). Пацієнти з підвищеним пухлинним навантаженням на початку терапії перебувають у групі підвищеного ризику ранньої летальності.

Фолікулярна лімфома

Найпоширенішими серйозними побічними реакціями (з різницею не менше ніж 1 відсотковий пункт) у групі леналідомід/ритуксимаб порівняно з групою плацебо/ритуксимаб були: фебрильна нейтропенія, легенева емболія, пневмонія.

Найпоширенішими побічними реакціями у групі леналідомід/ритуксимаб порівняно з групою плацебо/ритуксимаб були (різниця частот між групами становила щонайменше 2 %): нейтропенія, діарея, лейкопенія, запор, кашель і втома.

Список побічних реакцій представлений у вигляді таблиці

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, представлені нижче в таблиці 1 та систематизовані за частотою та класом систем органів. Частота побічних реакцій, наведених нижче, визначалася відповідно до такої градації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (від < 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Таблиця 1 отримана з даних, зібраних під час численних досліджень лікування мієломи під час монотерапії.

Таблиця 1

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою, які застосовували леналідомід як монотерапію

Клас системи органів/бажаний термін

Усі побічні реакції/частота

Побічні реакції III-IV ступеня/частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія^1,4, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічні інфекції, бронхіт¹, грип¹, гастроентерит¹, синусит, назофарингіт, риніт.

Часто

Інфекції¹, інфекції сечовивідних шляхів^1,2, інфекції нижніх дихальних шляхів, легеневі інфекції

Дуже часто

Пневмонія^1,4, нейтропенічні інфекції,

Часто

Сепсис^1,5, бактеріємія, легеневі інфекції¹, бактеріальні інфекції нижніх дихальних шляхів, бронхіт¹, грип¹, гастроентерит¹, оперізувальний герпес¹, інфекції¹

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)

Часто

Мієлодиспластичні синдроми^1,2

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія^3,1, фебрильна нейтропенія^3,1, тромбоцитопенія^3,1, анемія, лейкопенія¹, лімфопенія

Дуже часто

Нейтропенія^3,1, фебрильна нейтропенія^3,1, тромбоцитопенія^3,1, анемія, лейкопенія¹, лімфопенія

Часто

Панцитопенія¹

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Гіпокаліємія

Часто:

Гіпокаліємія, дегідратація

З боку нервової системи

Дуже часто

Парестезія

Часто

Периферична нейропатія⁶

Часто

Головний біль

З боку судин

Часто

Емболія легеневої артерії^1,2

Часто

Тромбоз глибоких вен ^3,1,7

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Кашель

Часто

Диспное¹, ринорея

Часто

Диспное¹

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея, запор, біль у животі, нудота

Часто

Блювання, біль у верхній частині живота

Часто

Діарея, блювання, нудота

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже часто

Аномальні печінкові проби

Часто

Аномальні печінкові проби

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання, сухість шкіри

Часто

Висипання, шкірний свербіж

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми

Часто

Міалгія, біль у м’язах, кістках

Загальні порушення та місцеві ускладнення у місці введення

Дуже часто

Втома, астенія, пропасниця

Часто

Втома, астенія

¹ - Побічні реакції, про які повідомляли як про серйозні у клінічних випробуваннях у пацієнтів з ВДММ, які перенесли ASCT.

² - Застосовується тільки до серйозних побічних реакцій.

³ - Див. опис окремих побічних реакцій.

⁴ - Комбінований термін «Пневмонія» включає такі стани: бронхопневмонія, дольова пневмонія, пневмонія Pneumocystis jiroveci, пневмонія, пневмонія, спричинена клебсієлами, легіонелами, мікоплазматична пневмонія, пневмококова, стрептококова пневмонія, вірусна пневмонія, розлади з боку легенів, пневмоніт.

⁵ - Комбінований термін «Сепсис» включає такі патологічні стани: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис.

⁶ - Термін «Периферична нейропатія» включає в себе такі патологічні стани: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, поліневропатія.

⁷ - «Тромбоз глибоких вен» комбінований термін, що включає такі патологічні стани: тромбоз глибоких вен, тромбоз, венозний тромбоз.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у складі комбінованої терапії

Наведена нижче таблиця 2 отримана з даних, зібраних під час досліджень з участю пацієнтів із множинною мієломою у складі комбінованої терапії. Дані не були адаптовані відповідно до тривалості лікування у групі леналідоміду до прогресування захворювання порівняно з контрольною групою в основних дослідженнях множинної мієломи.

Таблиця 2

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном або мелфаланом з преднізолоном

Клас системи органів/бажаний термін

Усі побічні реакції/частота

Побічні реакції III-IV ступеня/частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія, інфекція верхніх дихальних шляхів, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями), назофарингіт, фарингіт, бронхіт

Часто

Сепсис, синусит

Часто

Пневмонія, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями), сепсис, бронхіт

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)

Рідко

Базальноклітинна карцинома, плоскоклітинний рак шкіри^*

Часто

Гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, плоскоклітинний рак шкіри**

Рідко

Гострий Т-клітинний лейкоз, базальноклітинна карцинома, синдром лізису пухлини

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія^, тромбоцитопенія^,

анемія, геморагічні розлади^, лейкопенія

Часто

Фебрильна нейтропенія, панцитопенія

Рідко

Гемоліз, аутоімунна гемолітична анемія, гемолітична анемія

Дуже часто

Нейтропенія^, тромбоцитопенія^, анемія, лейкопенія

Часто

Фебрильна нейтропенія^, панцитопенія, гемолітична анемія

Рідко

Гіперкоагуляція, коагулопатія

З боку імунної системи

Рідко

Реакції гіперчутливості^

З боку ендокринної системи

Часто

Гіпотиреоз

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпокальціємія, зниження апетиту, втрата маси тіла

Часто

Гіпомагніємія, гіперурикемія, дегідратація

Часто

Гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпокальціємія, цукровий діабет, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіперурикемія, подагра, втрата апетиту, втрата маси тіла

Порушення психіки

Дуже часто

Депресія, безсоння

Рідко

Втрата лібідо

Часто

Депресія, безсоння

З боку нервової системи

Дуже часто

Периферичні нейропатії (крім моторної нейропатії), запаморочення, тремор, дисгевзія, головний біль

Часто

Атаксія, порушення рівноваги

Часто

Порушення мозкового кровообігу, запаморочення, непритомність

Нечасто

Внутрішньочерепний крововилив^, транзиторна ішемічна атака, церебральна ішемія

З боку органів зору

Дуже часто

Катаракта, помутніння зору

Часто

Зниження гостроти зору

Часто

Катаракта

Рідко

Сліпота

З боку органів слуху та вестибулярного апарату

Часто

Глухота (включно з туговухістю), дзвін у вухах

З боку серця

Часто

Фібриляція передсердь, брадикардія Рідко

Аритмія, подовження інтервалу QT, тріпотіння передсердь, шлуночкова екстрасистолія

Часто

Інфаркт міокарда (зокрема гострий)^, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, тахікардія, серцева недостатність, ішемія міокарда

З боку судин

Дуже часто

Венозна тромбоемболія, переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії^

Часто

Артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, екхімоз^

Дуже часто

Венозна тромбоемболія, переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії^

Часто

Васкуліт

Рідко

Ішемія, периферична ішемія, тромбоз внутрішньочерепних венозних синусів

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Задишка, носова кровотеча^

Часто

Дихальна недостатність, задишка

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея, запор, біль у животі, нудота, блювання, диспепсія

Часто

Шлунково-кишкова кровотеча (включно з ректальною кровотечею, гемороїдальною кровотечею, кровотечею з пептичної виразки шлунка, кровоточивістю ясен)^, сухість у роті, стоматит, дисфагія

Нечасто

Коліт, запалення сліпої кишки

Часто

Діарея, запор, біль у животі, нудота, блювання

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часто

Аномальні печінкові проби

Рідко

Печінкова недостатність^

Часто

Холестаз, аномальні печінкові проби

Рідко

Печінкова недостатність^

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання, свербіж

Часто

Кропив’янка, гіпергідроз, сухість шкіри, гіперпігментація шкіри, екзема, еритема

Рідко

Знебарвлення шкіри, реакція фоточутливості

Часто

Висипання

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми, біль у кістках, біль і дискомфорт опорно-рухової системи та сполучної тканини, біль у суглобах

Часто

М’язова слабкість, набрякання суглобів, біль у м’язах

Часто

М’язова слабкість, біль у кістках

Рідко

Набрякання суглобів

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Дуже часто

Ниркова недостатність (зокрема гостра)

Часто

Гематурія^, затримка сечі, нетримання сечі

Рідко

Набутий синдром Фанконі

Рідко

Тубулярний ренальний некроз

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Еректильна дисфункція

Загальні порушення та місцеві ускладнення у місці введення

Дуже часто

Втомлюваність, набряки (включно з периферичними набряками), гіпертермія, астенія, грипоподібний синдром (включаючи пропасницю, кашель, біль у м’язах, кістках, головний біль, озноб, м’язова ригідність)

Часто

Біль у грудях, летаргія

Часто

Втома, пропасниця, астенія

Лабораторні дослідження

Часто

Підвищення концентрації

С-реактивного білка

Травми, отруєння та ускладнення від проведення дослідження

Часто

Падіння, контузії^

^ - Див. опис окремих побічних реакцій.

* - Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях пацієнтів, які раніше лікувалися від мієломи леналідомідом у поєднанні з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою.

** - Було повідомлено про плоскоклітинну карциному шкіри у клінічному дослідженні пацієнтів із уперше діагностованою множинною мієломою, котрі приймали леналідомід з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою.

Побічні реакції при монотерапії мієлодиспластичного синдрому та лімфоми клітин мантійної зони

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які лікували мієлодиспластичний синдром та лімфому клітин мантійної зони, зазначені нижче у таблиці 3 та систематизовані за частотою та класом системи органів. У межах кожного частотного угруповання побічні реакції зазначені у порядку зменшення тяжкості. Частота визначається так: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (від < 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Таблиця 3

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом, котрі отримували лікування леналідомідом

Клас системи органів/бажаний термін	Усі побічні реакції/частота	Побічні реакції III-IV ступеня/частота
Інфекції та інвазії	Дуже часто Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (зокрема опортуністичні інфекції)	Дуже часто Пневмонія^◊ Часто Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включно з опортуністичними інфекціями)^◊, бронхіт
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто Тромбоцитопенія^, нейтропенія^, лейкопенія	Дуже часто Тромбоцитопенія^{^◊}, нейтропенія^{^◊}, лейкопенія Часто Фебрильна нейтропенія^{^◊}
З боку ендокринної системи	Дуже часто Гіпотиреоз
З боку обміну речовин та харчування	Дуже часто Зниження апетиту Часто Перевантаження залізом, втрата маси тіла	Часто Гіперглікемія^◊, зниження апетиту
Порушення психіки		Часто Зміна настрою^◊~
З боку нервової системи	Дуже часто Запаморочення, головний біль Часто Парестезія
З боку серця		Часто Гострий інфаркт міокарда^{^◊}, фібриляція передсердь^◊, серцева недостатність^◊
З боку судин	Часто Артеріальна гіпертензія, гематоми	Часто Венозна тромбоемболія, переважно тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії^{^◊}
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Часто Бронхіт Дуже часто Носова кровотеча^
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто Діарея, біль у животі (включаючи біль в епігастрії), нудота, блювання, запор Часто Сухість у роті, диспепсія	Часто Діарея^◊, нудота, зубний біль
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Часто Аномальні печінкові проби	Часто Аномальні печінкові проби
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто Висипання, сухість шкіри, свербіж	Часто Висипання, свербіж
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Дуже часто М’язові спазми, м’язово-скелетні болі (включно з болем у спині, болем у кінцівках), артралгія, міалгія	Часто Біль у спині^◊
З боку нирок та сечовивідних шляхів		Часто Ниркова недостатність^◊
Загальні порушення та місцеві ускладнення у місці введення	Дуже часто Втомлюваність, периферичні набряки, грип, як синдром захворювання (включно з гіпертермією, кашлем, фарингітом, міалгією, кістково-м’язовими болями, головним болем)	Часто Гіпертермія
Травми, отруєння та ускладнення від проведення дослідження		Часто Падіння

^{^} - Див. опис окремих побічних реакцій.

^◊ - Побічні реакції, що заявлялися як тяжкі під час клінічних випробувань із лікування мієлодиспластичного синдрому.

Таблиця 4

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з лімфомою клітин мантійної зони, які отримували лікування леналідомідом

Клас системи органів/бажаний термін

Усі побічні реакції/частота

Побічні реакції III-IV ступеня/частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (зокрема опортуністичні інфекції), назофарингіт, пневмонія

Часто

Синусит

Часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (зокрема опортуністичні інфекції)^◊, пневмонія^◊

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)

Часто

Реакція «пухлинного спалаху»

Часто

Реакція «пухлинного спалаху», плоскоклітинний рак шкіри^{^◊}, базальноклітинна карцинома^◊

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія^{^}, нейтропенія^{^}, лейкопенія, анемія

Часто

Фебрильна нейтропенія

Дуже часто

Тромбоцитопенія^{^}, нейтропенія^{^◊}, анемія^◊

Часто

Фебрильна нейтропенія^{^◊}, лейкопенія^◊

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, втрата маси тіла, гіпокаліємія

Часто

Дегідратація

Часто

Дегідратація^◊, гіпонатріємія, гіпокальціємія

Порушення психіки

Часто

Безсоння

З боку нервової системи

Часто

Дисгевзія, головний біль, периферична невропатія

Часто

Периферична сенсорна невропатія, летаргія

З боку органу слуху та вестибулярного апарату

Часто

Запаморочення

З боку серця

Часто

Гострий інфаркт міокарда (включно з гострим)^{^◊}, серцева недостатність

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпотензія

Часто

Тромбоз глибоких вен^◊, легенева емболія^{^◊}, артеріальна гіпотензія^◊

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Задишка

Часто

Задишка^◊

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея, нудота^◊, блювання^◊, запор

Часто

Біль у животі

Часто

Діарея^◊, біль у животі^◊, запор

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання (включно з алергічним дерматитом), свербіж

Часто

Нічна пітливість, сухість шкіри

Часто

Висипання

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми, біль у спині

Часто

Артралгія, біль у кінцівках, м’язова слабкість

Часто

Біль у спині, м’язова слабкість^◊, артралгія, біль у кінцівках

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто

Ниркова недостатність^◊

Загальні порушення та місцеві ускладнення у місці введення

Дуже часто

Втомлюваність, астенія, периферичні набряки, грипоподібний синдром (включно з гіпертермією, кашлем)

Часто

Озноб

Часто

Гіпертермія^◊, астенія^◊, втомлюваність

^ - Див. опис окремих побічних реакцій.

^◊ - Побічні реакції, що заявлялись як тяжкі під час клінічних випробувань лікування лімфоми клітин мантійної зони.

Зведена таблиця побічних реакцій, зареєстрованих під час застосування леналідоміду в складі комбінованої терапії фолікулярної лімфоми

Дані таблиці 5 були отримані під час застосування комбінованої терапії леналідоміду з ритуксимабом для лікування фолікулярної лімфоми.

Таблиця 5

Побічні реакції, зареєстровані в клінічних випробуваннях серед пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які отримували леналідомід у комбінації з ритуксимабом

Клас системи органів/бажаний термін

Всі побічні реакції/частота

Побічні реакції III-IV ступеня/частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Інфекції верхніх дихальних шляхів

Часто

Пневмонія^◊, грип, бронхіт, синусит, інфекція сечовивідних шляхів

Часто

Пневмонія^◊, сепсис^◊, легенева інфекція, бронхіт, гастроентерит, синусит, інфекції сечовивідних шляхів,

целюліт^◊

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)

Дуже часто

Спалах пухлини^{^}

Часто

Плоскоклітинний рак шкіри^◊^,^^,+

Часто

Базальноклітинна карцинома^^,◊

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія^^,◊, анемія^◊, тромбоцитопенія^, лейкопенія**, лімфопенія***

Дуже часто

Нейтропенія^^,◊

Часто

Анемія^◊, тромбоцитопенія^, фебрильна нейтропенія^◊, панцитопенія, лейкопенія**, лімфопенія***

Розлади метаболізму та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, гіпокаліємія

Часто

Гіпофосфатемія, дегідратація

Часто

Дегідратація, гіперкальціємія^◊,

гіпокаліємія, гіпофосфатемія,

гіперурикемія

Порушення психіки

Часто

Депресія, безсоння

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль, запаморочення Часто

Периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія

Часто

Синкопе

З боку серця

Нечасто

Аритмія^◊

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпотензія

Часто

Легенева емболія^^,◊, артеріальна гіпотензія

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Диспное^◊, кашель

Часто

Орофарингеальний біль, дисфонія

Часто

Диспное^◊

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Абдомінальний біль^◊,

діарея, запор, нудота, блювання, диспепсія

Часто

Біль у верхній частині живота, стоматит, сухість у роті

Часто

Абдомінальний біль^◊,

діарея, запор, стоматит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання*, свербіж

Часто

Сухість шкіри, нічна пітливість, еритема

Часто

Висипання*, свербіж

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми, біль у спині, артралгія

Часто

Біль у кінцівках, м’язова слабкість, м’язово-скелетний біль, міалгія, біль у шиї

Часто

М’язова слабкість, біль у шиї

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто

Гостра ниркова недостатність^◊

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Гарячка, втома, астенія, периферичний набряк

Часто

Нездужання, озноб

Часто

Втома, астенія

Лабораторні дослідження

Дуже часто

Підвищення рівня аланінамінотрансферази

Часто

Зниження маси тіла, підвищення рівня білірубіну в крові

^ - Див. опис окремих побічних реакцій.

^◊ - Побічні реакції, зареєстровані як серйозні під час клінічних випробувань серед пацієнтів із фолікулярною лімфомою.

⁺ - Стосується лише серйозних побічних реакцій на лікарський засіб.

* - Висип охоплює такі переважні терміни, як висипання і макулопапульозні висипання.

** - Лейкопенія охоплює такі переважні терміни, як лейкопенія та зменшення рівня лейкоцитів.

*** - Лімфопенія охоплює такі переважні терміни, як лімфопенія та зменшення рівня лімфоцитів.

Побічні реакції, що спостерігалися у післяреєстраційних дослідженнях

Додатково до зазначених вище побічних реакцій, виявлених під час клінічних випробувань, таблиця 6 отримана з даних, зібраних у післяреєстраційних дослідженнях.

Таблиця 6

Побічні реакції, що спостерігалися у післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом

Клас системи органів/бажаний термін	Всі побічні реакції/частота	Побічні реакції III-IV ступеня/частота
Інфекції та інвазії	Частота невідома Вірусні інфекції, включаючи оперізувальний герпес та реактивацію вірусного гепатиту В	Частота невідома Вірусні інфекції, включаючи оперізувальний герпес та реактивацію вірусного гепатиту В
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)		Рідко Синдром лізису пухлини
З боку крові та лімфатичної системи	Частота невідома Набута гемофілія
З боку імунної системи	Рідко Анафілактична реакція^ Частота невідома Відторгнення трансплантованих солідних органів	Рідко Анафілактична реакція^
З боку ендокринної системи	Часто Гіпертиреоз
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	Нечасто Легенева гіпертензія	Рідко Легенева гіпертензія Частота невідома Інтерстиціальний пневмоніт
З боку шлунково-кишкового тракту		Частота невідома Панкреатит, перфорація шлунково-кишкового тракту (в тому числі дивертикулярна, перфорація тонкого і товстого кишечнику)^
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Частота невідома Гостра печінкова недостатність^, токсичний гепатит^, цитолітичний гепатит^, холестатичний гепатит^, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит^	Частота невідома Гостра печінкова недостатність^, токсичний гепатит^{^}
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Нечасто Набряк Квінке Рідко Синдром Стівенса-Джонсона^, токсичний епідермальний некроліз^ Частота невідома Лейкоцитокластичний васкуліт, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS)^

^ - Див. опис окремих побічних реакцій.

Опис окремих побічних реакцій

Тератогенність

Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду. Якщо леналідомід приймати у період вагітності, то очікується його тератогенна дія.

Нейтропенія і тромбоцитопенія

Пацієнти з уперше діагностованою множинною мієломою, які перенесли ASCT та отримували лікування леналідомідом

Підтримуюча терапія леналідомідом після ASCT асоційована з більш високою частотою нейтропенії IV ступеня порівняно з плацебо. У деяких випадках невідкладне лікування нейропенії потребувало припинення лікування леналідомідом. Частота нейтропенії IV ступеня у групах підтримуючого лікування леналідомідом була порівнянна з плацебо в обох дослідженнях. Підтримуюча терапія леналідомідом після ASCT асоціюється з більш високою частотою виникнення тромбоцитопенії ІІІ або IV ступеня порівняно з плацебо.

• Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону

Поєднання леналідоміду з низькими дозами дексаметазону у пацієнтів з уперше виявленою множинною мієломою супроводжувалося зменшенням виникнення нейтропенії ІІІ-IV ступеня. Фебрильна нейтропенія IV ступеня спостерігалася рідше.

• Вперше діагностована множинна мієлома у пацієнтів, які приймають леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном

Поєднання леналідоміду з мелфаланом та преднізолоном у пацієнтів з вперше виявленою множинною мієломою супроводжувалося підвищенням виникнення нейтропенії III-IV ступеня. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися частіше.

• Множинна мієлома зі щонайменше однією попередньою лінією терапії

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із множинною мієломою супроводжується підвищеною частотою виникнення нейтропенії ІІІ-IV ступеня. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідше.

• Мієлодиспластичні синдроми

У пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом застосування леналідоміду супроводжується більш високою частотою виникнення нейтропенії III-IV ступеня. Епізоди фебрильної нейтропенії III-IV ступеня спостерігалися у 2,2 % пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, порівняно з 0,0 % групи плацебо.

• Лімфома клітин мантійної зони

У пацієнтів з лімфомою клітин мантійної зони застосування леналідоміду супроводжується більш високою частотою розвитку нейтропенії III-IV ступеня (43,7 % пацієнтів, які отримували леналідомід, порівняно з 33,7 % пацієнтів групи контролю).

• Пацієнти з фолікулярною лімфомою

Застосування комбінації леналідоміду з ритуксимабом при фолікулярній лімфомі пов’язане з більш високою частотою виникнення нейтропенії III або IV ступеня (50,7 % серед пацієнтів, які отримували комбінацію леналідомід/ритуксимаб, порівняно з 12,2 % серед пацієнтів, які приймали плацебо/ритуксимаб). Усі випадки нейтропенії III або IV ступеня були оборотними при припиненні або зниженні дозування і/або використанні підтримуючої терапії факторами росту. Крім того, фебрильну нейтропенію реєстрували нечасто (2,7 % серед пацієнтів, які приймали комбінацію леналідомід/ритуксимаб порівняно з 0,7 % серед пацієнтів, які отримували комбінацію плацебо/ритуксимаб).

Застосування леналідоміду в комбінації з ритуксимабом також пов’язане з більш високою частотою виникнення тромбоцитопенії ІІІ або IV ступеня (1,4 % серед пацієнтів, які отримували леналідомід/ритуксимаб, порівняно з 0 % серед пацієнтів, які приймали комбінацію плацебо/ритуксимаб).

Венозна тромбоемболія

Підвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЛА) асоційований з застосуванням леналідоміду з дексаметазоном пацієнтам із множинною мієломою і меншою мірою пацієнтам, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізолоном або пацієнтам із множинною мієломою, мієлодиспластичним синдромом і лімфомою клітин мантійної зони, які отримують лікування леналідомідом у вигляді монотерапії. Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі ТГВ також може підвищувати ризик розвитку тромбозів у таких пацієнтів.

Інфаркт міокарда

Інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, особливо у тих, які мали наявні фактори ризику.

Геморагічні розлади

Геморагічні розлади зазначені у декількох класах систем органів: порушення з боку крові та лімфатичної системи, порушення з боку нервової системи (внутрішньочерепні крововиливи); порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння (носова кровотеча); порушення з боку шлунково-кишкового тракту (кровоточивість ясен, гемороїдальна кровотеча, ректальна кровотеча); порушення з боку нирок та сечовидільних шляхів (гематурія); травми, отруєння та процедурні ускладнення (контузії) та порушення з боку судин (екхімози).

Алергічні реакції

Були зареєстровані випадки алергічних реакцій/реакцій гіперчутливості. У літературі повідомляли, що можлива перехресна реакція між леналідомідом і талідомідом.

Тяжкі шкірні реакції

Повідомляли про виникнення синдрому Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS). Пацієнтам, в анамнезі яких лікування талідомідом асоціювалося з тяжкими висипаннями, не слід призначати леналідомід.

Інше злоякісне новоутворення

У клінічних дослідженнях з участю пацієнтів, які вже отримували при лікуванні мієломи леналідомід з дексаметазоном, порівняно з контрольною групою, інші злоякісні новоутворення становили головним чином базальноклітиний або плоскоклітинний рак шкіри.

Гострий мієлобластний лейкоз

• Множинна мієлома

Випадки гострого мієлобласного лейкозу (ГМЛ) відзначалися у клінічних дослідженнях у пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом, або одразу ж після прийому високих доз мелфалану та ТАСК (трансплантація аутологічних стовбурових клітин). Таке підвищення не спостерігалося у клінічних дослідженнях пацієнтів з уперше діагностованою множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону, порівняно з прийомом талідоміду у комбінації з мелфаланом та преднізолоном.

• Мієлодиспластичні синдроми

Базові змінні, що включають комплекс цитогенетичних та TP53 мутацій, асоціюються з прогресуванням ГМЛ у тих пацієнтів, які залежні від трансфузій та мають генетичну аномалію Del (5q). За оцінками, передбачуваний дворічний сукупний ризик прогресування ГМЛ становить 13,8 % у пацієнтів з аномалією Del (5q) порівняно з 17,3 % у пацієнтів з аномалією Del (5q) та однією додатковою цитогенетичною аномалією і 38,6 % у пацієнтів зі складним каріотипом.

Печінкові розлади

У післяреєстраційному періоді були зареєстровані побічні реакції (частота невідома): гостра печінкова недостатність та холестаз (обидва потенційно летальні), токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.

Рабдоміоліз

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз, у деяких із них, коли леналідомід застосовували одночасно зі статинами.

Порушення функцій щитовидної залози

Були зареєстровані випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу.

Реакція пухлинного спалаху та синдром лізису пухлини

У клінічному дослідженні мантійноклітинної лімфоми (МКЛ) у 13/134 (приблизно у 10 %) пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, виникала реакція «пухлинного спалаху» порівняно з 0 % у контрольній групі. Більшість випадків траплялися під час першого циклу, які були розцінені як пов’язані з лікуванням, більшість були І або ІІ ступеня тяжкості. Усі події відбулися в циклі 1, а в одного пацієнта знову розвинулася реакція «пухлинного спалаху» в циклі 11. У дослідженні AUGMENT у пацієнтів з фолікулярною лімфомою (ФЛ) або лімфомою крайової зони про реакцію «пухлинного спалаху» повідомлялося у 19/176 (10,8 %) осіб у групі леналідомід/ритуксимаб; у одного пацієнта в цій групі спостерігався РПС ІІІ ступеня тяжкості. У дослідженні MAGNIFY у 9/222 (4,1 %) пацієнтів спостерігалася реакція «пухлинного спалаху»; всі повідомлення були про випадки І або ІІ ступеня тяжкості, з них 1 випадок був серйозним. В окремому дослідженні фази 2 МКЛ один випадок реакції пухлинного спалаху мав летальний наслідок. Пацієнти з високим прогностичним індексом лімфоми клітин мантійної зони або генералізованою лімфаденопатією (як мінімум з наявним одним вогнищем ≥ 7 см у найдовшому діаметрі) на початку терапії можуть бути у групі ризику виникнення РПС. Також повідомляли про випадки виникнення СЛП. Більшість випадків траплялися у першому циклі, були І або ІІ ступеня тяжкості та розцінювалися як пов’язані з лікуванням.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Під час лікування леналідомідом були зареєстровані випадки перфорацій шлунково-кишкового тракту. Перфорації шлунково-кишкового тракту можуть призвести до шлунково-кишкових кровотеч та септичних ускладнень та можуть бути пов’язані з летальним наслідком.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 капсул у контейнері (для дозування 5 мг та 10 мг) або по 21 капсулі у контейнері (для дозування 15 мг та 25 мг) з ПЕ високої щільності з кришкою, недоступною для відкриття дітьми. Всередину контейнера поміщені пакет-саше з осушувачем з попереджувальним написом. По 1 контейнеру в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд, ФТО-7

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Дільниця № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕ3, Дюввада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, 530046, Індія

Повідомити про побічну реакцію або відсутність ефективності при застосуванні лікарського засобу можна за телефонами (цілодобово):

+380 44 207 51 97 або +380 50 414 39 39; а також на електронну адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com