ЛЕТРАМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЛЕТРАМ

(LETRAM)

 

Склад:

діюча речовина: леветирацетам (levetiracetam);

1 мл  містить 100 мг леветирацетаму;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію ацетат тригідрат, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.                               

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.     

 

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.

Код ATX N03A Х14.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Діюча речовина леветирацетам є похідною піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), яка за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.

Механізм дії

Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. Експерименти in vitro й in vivo дозволяють припустити, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію.

Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са²⁺  шляхом часткового пригнічення току через Са²⁺-канали N-типу та зниження вивільнення Ca²⁺ з інтранейрональних депо. На додачу він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, індукованих цинком та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв’язувався зі специфічними ділянками мозкової тканини  гризунів. Ця ділянка зв’язування є синаптичним везикулярним білком 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Леветирацетам та споріднені аналоги демонструють упорядкованість афінності для зв’язування із синаптичним везикулярним білком 2А, що корелює з їх протисудомною дією на аудіогенній моделі епілепсії на мишах. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та синаптичним везикулярним білком 2А сприяє протиепілептичній дії лікарського засобу.

Фармакодинамічні ефекти

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт є неактивним.

У людини активність препарату як при парціальній, так і при генералізованій формі епілепсії (епілептиформні прояви / фотопароксизмальна реакція) підтвердила наявність широкого спектра фармакологічного профілю леветирацетаму.

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетичний (ФК) профіль після внутрішньовенного введення описується як такий, що відповідає ФК профілю після перорального застосування. Однократна доза 1500 мг леветирацетаму, розведеного у 100 мл сумісного розчинника та введеного внутрішньовенно протягом 15 хвилин, є біоеквівалентною дозі леветирацетаму 1500 мг у вигляді трьох таблеток по 500 мг, прийнятих перорально.

Були оцінені профілі фармакокінетики та безпеки дозувань до 2500 мг і до 4000 мг, розведених у 100 мл 0,9 % хлориду натрію при внутрішньовенному введенні протягом 5 хвилин та 15 хвилин відповідно, — не виявили жодних проблем із профілем безпеки.

Леветирацетам є високорозчинною сполукою з високою проникною здатністю. Фармакокінетичний профіль є лінійним з низькою індивідуальною варіабельністю. Змін у кліренсі після багаторазового застосування препарату не спостерігається. Незалежність ФК профілю леветирацетаму від часу підтверджена внутрішньовенним введенням 1500 мг (2 рази на добу) протягом 4 днів. Немає доказів наявності будь-яких змін, пов’язаних зі статтю, расою або з добовим циклом. Фармакокінетичний профіль є порівнянним у здорових добровольців та у пацієнтів, хворих на епілепсію.

Дорослі та підлітки.

Розподіл. Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає.

Ні леветирацетам, ні його первинний метаболіт не прив’язуються значною мірою до протеїнів плазми (<10 %). Об’єм розподілу леветирацетаму становить приблизно 0,5–0,7 л/кг — це значення близьке до значення загального об’єму води в організмі.

Метаболізм леветирацетаму у людини незначний. Основним шляхом метаболізму (24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту — ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового кільця (1,6 % від дози), другий — внаслідок розімкнення піролідинового кільця (0,9 % від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6 % від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) і епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявив слабкий вплив на CYP1A2, SULT1E1 або UGT1A1. Леветирацетам спричиняв незначну індукцію CYP2B6 і CYP3A4. Дані in vitro i дані про взаємодію іn vivo щодо пероральних протизаплідних засобів, дигоксину і варфарину вказують на відсутність значної індукції ферментів in vivo. Тому взаємодія лікарського засобу з іншими речовинами є малоймовірною.

Виведення. Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7±1 год і не залежав від дози, шляху введення або повторного застосування. Середній загальний кліренс становив 0,96 мл/хв/кг.

Основний шлях виведення — з сечею, у середньому 95 % дози (приблизно 93 % дози виділялося протягом 48 годин). Виділення з калом становило лише 0,3 % дози.

Кумулятивне виведення з сечею леветирацетаму та його основного метаболіту становило 66 % та 24 % від дози відповідно в перші 48 годин.

Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6 та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом клубочкової фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літного віку період напіввиведення зростає приблизно на 40 % (10–11 годин). Це пов’язано з погіршенням функцій нирок у даної популяції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ниркова недостатність.

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому для пацієнтів із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримуючу добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з анурією у термінальній стадії хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводилося 51 % леветирацетаму.

Порушення функції печінки.

У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступенів значущих змін кліренсу леветирацетаму не відбувається. У більшості пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки кліренс леветирацетаму знижується більше ніж на 50 % через супутню ниркову недостатність (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція.

Діти віком 4–12 років.

Фармакокінетика у дітей після внутрішньовенного введення не була досліджена. Однак з огляду на фармакокінетичні характеристики леветирацетаму у дорослих після внутрішньовенного введення та на фармакокінетику у дітей після перорального введення очікується, що експозиція (AUC) леветирацетаму буде подібною у дітей віком від 4 до 12 років після внутрішньовенного та перорального введення.

Після прийому разової дози препарату перорально (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію (віком від 6 до 12 років), період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс, скоригований відповідно до маси тіла, був приблизно на 30 % вище, ніж у дорослих, хворих на епілепсію.

Після повторного перорального застосування препарату (від 20 до 60 мг/кг/добу) хворим на епілепсію дітям (віком від 4 до 12 років) леветирацетам швидко всмоктувався. Пікова концентрація у плазмі спостерігалася через 0,5–1 годину після прийому препарату. Пікові концентрації та площа зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин; видимий загальний кліренс — 1,1 мл/хв/кг.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Летрам показаний як монотерапія для лікування парціальних нападів, із вторинною генералізацією або без неї, у дорослих та підлітків віком від 16 років з уперше виявленою епілепсією.

Летрам показаний як додаткова терапія:

·         парціальних нападів, із вторинною генералізацією або без неї, у дорослих, підлітків і дітей віком від 4 років з епілепсією;

·         міоклонічних судом у дорослих та підлітків віком від 12 років з ювенільною міоклонічною епілепсією;

·         первинних генералізованих тоніко-клонічних судом у дорослих та підлітків віком від 12 років з ідіоматичною генералізованою епілепсією;

Летрам, концентрат, є альтернативою для пацієнтів, коли пероральне застосування тимчасово є неможливим.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до леветирацетаму або до інших похідних піролідону, або до будь-якої допоміжної речовини.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протиепілептичні препарати.

Передреєстраційні дані клінічних досліджень, проведених у дорослих, вказують на те, що леветирацетам не впливає на концентрацію у сироватці крові наявних протиепілептичних засобів (фенітоїну, карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, фенобарбіталу, ламотриджину, габапептину та примідону) і на те, що протиепілептичні лікарські засоби не впливають на фармакокінетику леветирацетаму.

Також немає очевидних доказів клінічно значущої взаємодії лікарських засобів у дітей, які приймають леветирацетам у дозі до 60 мг/кг/добу.

Ретроспективна оцінка фармакокінетики взаємодії препаратів у дітей, хворих на епілепсію (від 4 до 17 років), підтвердила, що додаткова терапія леветирацетамом для перорального застосування не впливала на концентрацію в сироватці крові у стабільному стані в разі одночасного застосування карбамазепіну та вальпроату. Однак дані дають можливість передбачати, що кліренс леветирацетаму буде на 20 % вищим у дітей, які приймають ферментіндукуючі протиепілептичні лікарські засоби. Коригування дози не вимагається.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрація цього метаболіту залишаються низькою.

Метотрексат.

Повідомляли, що одночасне застосування леветирацетаму та метотрексату знижує кліренс метотрексату, що призводить до збільшення/пролонгації концентрації метотрексату в крові до потенційно токсичних рівнів. Рівні метотрексату та леветирацетаму в крові слід ретельно контролювати у пацієнтів, які одночасно приймають ці два лікарських засоби.

Пероральні контрацептиви та інші фармакокінетичні взаємодії.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні лютеїнізувального гормону та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину і варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби і варфарин у свою чергу не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Алкоголь.

Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

 

Особливості застосування.

Ниркова недостатність.

Застосування леветирацетаму пацієнтам із нирковою недостатністю вимагає коригування дози. У пацієнтів із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гостре ураження нирок.

Застосування леветирацему дуже рідко було пов’язано з гострим ураженням нирок, період виникнення якого коливався від декількох днів до декількох місяців.

Лабораторні дослідження крові.

Рідкі випадки зниження кількості клітин крові (нейтропенія, агранулоцитоз, лейкопенія, тромбоцитопенія та панцитопенія) були описані у зв’язку з введенням леветирацетаму, зазвичай на початку лікування. Повний аналіз клітин крові рекомендується пацієнтам, які мають виражену слабкість, пірексію, рецидивуючі інфекції або порушення згортання (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид.

У пацієнтів, яких лікували антиепілептичними  засобами (зокрема леветирацетамом), спостерігалися спроби суїциду, суїцидальне мислення та поведінка. Метааналіз рандомізованих плацебоконтрольованих випробувань антиепілептичних лікарських засобів показав ризик виникнення суїцидальних думок і поведінки. Механізм цього ризику невідомий.

Тому слід спостерігати за пацієнтами на предмет появи ознак депресії та/або суїцидального мислення і поведінки і призначати належне лікування. Пацієнтам (та особам, які про них піклуються) радять звертатися до лікаря у разі появи ознак депресії та/або суїцидального мислення чи поведінки.

Незвична або агресивна поведінка.

Леветирацетам може спричинити психотичні симптоми і порушення поведінки, включаючи дратівливість та агресивність. За пацієнтами, які приймають леветирацетам, слід спостерігати щодо розвитку психічних ознак, що свідчать про важливі зміни настрою та/або особистості. При появі такої поведінки рекомендується адаптувати лікування або поступово його відмінити. У разі необхідності відміни лікування див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Загострення нападів.

Як і при застосуванні інших протиепілептичних лікарських засобів, застосування леветирацетаму може зрідка збільшити частоту або тяжкість нападу. Про цей парадоксальний ефект найчастіше повідомляли протягом першого місяця після початку застосування леветирацетаму або при підвищенні дози. Цей ефект був оборотним після припинення застосування лікарського засобу або при зменшенні дози. Пацієнтам слід порадити негайно звернутися за консультацією до їхнього лікаря у разі загострення епілепсії.

Наприклад, недостатню ефективність лікування або загострення нападів спостерігали у пацієнтів з епілепсією, асоційованою з мутаціями альфа-субодиниці потенціалзалежних натрієвих каналів.

Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ).

Протягом постмаркетингового спостереження повідомляли про рідкі випадки подовження інтервалу QT на ЕКГ. Леветирацетам слід застосовувати з обережністю пацієнтам з подовженням інтервалу QT, пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що впливають на інтервал QT, та пацієнтам з відповідними наявними захворюваннями серця або електролітним дисбалансом.

Діти.

Наявні дані щодо дітей не свідчать про вплив на ріст та статеве дозрівання. Однак потенційний вплив на розумові здібності, ріст, ендокринну систему, статеве дозрівання у разі прийому препарату дітьми залишається невідомим.

Допоміжні речовини

Летрам містить 2,5 ммоль (або 57 мг) натрію на максимальну однократну дозу (0,8 ммоль (або 19 мг) на флакон). Це слід взяти до уваги, якщо пацієнт дотримується дієти з контрольованим вживанням натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку.

Спеціальні рекомендації слід надати жінкам репродуктивного віку. Лікування леветирацетамом потрібно переглянути, якщо жінка планує вагітність. Як і при застосуванні всіх протиепілептичних засобів, слід уникати раптової відміни леветирацетаму, оскільки це може призвести до нападу судом, що може мати серйозні наслідки для жінки та ненародженої дитини. За можливості слід віддавати перевагу монотерапії, оскільки лікування декількома протиепілептичними лікарськими засобами пов’язане з вищим ризиком вроджених вад, ніж при застосуванні монотерапії, залежно від комбінації препаратів.

Вагітність.

Велика  кількість  постмаркетингових  даних,  одержаних від вагітних жінок,  які  застосовували

леветирацетам (більше 1800 жінок, серед яких 1500 жінок застосовували препарат протягом 1-го триместру), не свідчить про підвищений ризик значних вроджених вад. Існує тільки обмежена кількість даних про розвиток нервової системи дітей, які зазнали впливу монотерапії леветирацетамом in utero. Однак існуючі епідеміологічні дослідження (приблизно 100 дітей) не свідчать про підвищений ризик розладів або затримки розвитку нервової системи. Леветирацетам можна застосовувати протягом вагітності, якщо після ретельної оцінки це вважається клінічно необхідним. У такому разі рекомендується застосовувати найнижчу ефективну дозу.

Фізіологічні зміни у період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. У період вагітності спостерігалося зниження концентрації леветирацетаму у плазмі крові. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене в ΙII триместрі (до 60 % від початкової концентрації до вагітності). Необхідно забезпечувати відповідне клінічне ведення вагітної жінки, яка проходить лікування із застосуванням леветирацетаму.

Період годування груддю.

Леветирацетам проникає у грудне молоко людини. Таким чином, годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати у період годування груддю, слід зважити користь і ризики лікування та важливість годування груддю.

Фертильність.

Під час досліджень на тваринах впливу на фертильність виявлено не було. Потенційний ризик для людини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з вивчення впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Через можливу індивідуальну чутливість деякі пацієнти можуть відзначати сонливість, запаморочення та інші симптоми, пов’язані з впливом на центральну нервову систему, особливо на початку лікування або у процесі збільшення дози. Тому таким пацієнтам слід бути обережними, займаючись діяльністю, що потребує підвищеної концентрації уваги, наприклад при керуванні автомобілем або роботі з іншими механізмами. Пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортними засобами або роботи з іншими механізмами доти, доки не буде встановлено, що їхня здатність займатися такою діяльністю не порушена.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію леветирацетамом можна розпочинати з внутрішньовенного або перорального застосування. Перехід з перорального застосування на внутрішньовенне застосування може бути здійснено безпосередньо без титрування. Загальна денна доза і частота застосування при цьому залишаються незмінними.

Парціальні напади.

Рекомендована доза для монотерапії (пацієнти віком від 16 років) та додаткової терапії є однаковою і зазначена нижче.

Усі показання.

Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла 50 кг або більше.

Початкова терапевтична доза становить 500 мг 2 рази на добу. Це початкова доза, що призначається у перший день лікування. Однак нижча початкова доза 250 мг 2 рази на добу може бути застосована лікарем на основі оцінки зменшення частоти судом порівняно з потенційними побічними реакціями. Ця доза може бути збільшена до 500 мг 2 рази на добу через 2 тижні.

Залежно від клінічної картини і переносимості препарату добову дозу можна збільшити до 1500 мг 2 рази на добу. Змінювати дозу можна шляхом збільшення або зменшення на 250 мг або 500 мг 2 рази на добу кожні 2–4 тижні.

Підлітки (від 12 до 17 років) із масою тіла менше 50 кг та діти віком від 4 років.

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування та форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози. Щодо корекції дозування залежно від маси тіла див. розділ «Діти».

Тривалість лікування.

Немає досвіду внутрішньовенного застосування леветирацетаму протягом більш ніж 4 днів.

Припинення лікування.

У разі необхідності припинення прийому препарату відміну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше — зменшувати дозу 500 мг 2 рази на добу кожні 2−4 тижні; для дітей та підлітків з масою тіла менше 50 кг —зменшувати разову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Коригування дози для пацієнтів літнього віку проводити за тими ж рекомендаціями, що і для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатність.

Щоденну дозу слід підбирати індивідуально залежно від стану функції нирок.

Для дорослих дозу коригувати, як зазначено у таблиці 1.

Для коригування дози за таблицею необхідно визначити рівень кліренсу креатиніну (КК) у пацієнта у мілілітрах за хвилину, виходячи зі значення креатиніну сироватки (мг/дл). КК для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг розраховують за формулою:

 

КК (мл/хв) =	[140 – вік (роки)] × маса тіла (кг)	(× 0,85 для жінок)
	72 × креатинін сироватки крові (мг/дл)

 

Потім КК коригують відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:

КК (мл/хв/1,73 м2) =	КК (мл/хв)	× 1,73
	ППТ пацієнта (м2)

 

 

 

Таблиця 1

Коригування дози для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг, які мають порушення функції нирок

⁽¹⁾ У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 750 мг.

⁽²⁾ Після діалізу рекомендована додаткова доза від 250 до 500 мг.

 

Для дітей з порушенням функції нирок потрібне коригування дози леветирацетаму відповідно до стану функції нирок, оскільки кліренс леветирацетаму пов’язаний із функцією нирок. Ця рекомендація базується на дослідженні з участю пацієнтів із порушенням функції нирок.

Для дітей та підлітків КК у мл/хв/1,73 м² можна вирахувати, виходячи з рівня креатиніну в сироватці крові (мг/дл), за такою формулою (формула Шварца):

 

КК (мл/хв/1,73 м2) =	Зріст (см) × ks
	креатинін сироватки крові (мг/дл)

 

ks = 0,55 у дітей віком до 13 років та у дівчат-підлітків;

ks = 0,7 у хлопців-підлітків.

Таблиця 2

Рекомендації щодо корекції дози для дітей та підлітків із порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг

⁽¹⁾     У перший день лікування леветирацетамом рекомендована навантажувальна доза 15 мг/кг (0,15 мл/кг).

⁽²⁾        Після діалізу рекомендована додаткова доза від 5 до 10 мг/кг (від 0,05 до 0,10 мл/кг).

 

Печінкова недостатність.

Для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому для пацієнтів із кліренсом креатиніну < 60 мл/хв/1,73 м² добову підтримуючу дозу рекомендовано зменшити на 50 %.

Педіатричні пацієнти.

Лікар повинен призначати найбільш відповідну лікарську форму, дозування та форму випуску залежно від маси тіла, віку та дози.

Монотерапія. Безпека та ефективність застосування леветирацетаму як монотерапії дітям і підліткам до 16 років не встановлені.

Дані відсутні.

Підлітки (віком 16–17 років) із масою тіла від 50 кг із парціальними нападами, з вторинною генералізацією або без такої, у яких вперше діагностовано епілепсію. Див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла 50 кг або більше».

Додаткова терапія для дітей (віком від 4 до 11 років) та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50  кг. Початкова терапевтична доза становить 10 мг/кг двічі на добу.

Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг двічі на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу при усіх показаннях.

Дітям з масою тіла 50 кг та більше застосовувати ті самі дози, що і дорослим (для усіх показань).

Див. вище розділ «Дорослі (≥ 18 років) та підлітки (12–17 років) з масою тіла 50 кг або більше» (для усіх показань).

Таблиця 3

Рекомендації щодо доз для дітей та підлітків

Маса тіла	Початкова доза: 10 мг/кг двічі на добу	Максимальна доза: 30 мг/кг двічі на добу
15 кг(1)	150 мг двічі на добу	450 мг двічі на добу
20 кг(1)	200 мг двічі на добу	600 мг двічі на добу
25 кг	250 мг двічі на добу	750 мг двічі на добу
50 кг і вище(2)	500 мг двічі на добу	1500 мг двічі на добу

⁽¹⁾    Для дітей із масою тіла 25 кг і менше лікування потрібно розпочинати зі 100 мг/мл леветирацетаму у вигляді розчину для перорального застосування.

⁽²⁾    Доза для дітей та підлітків з масою тіла від 50 кг така ж, як для дорослих.

 

Додаткова терапія для дітей до 4 років. Безпеку та ефективність леветирацетаму у вигляді  концентрату для приготування розчину для інфузій для  немовлят і дітей до 4 років не встановлено.

 

Інструкції із застосування, використання та утилізації

Летрам — це концентрат для приготування розчину для інфузій, призначений тільки для внутрішньовенного введення. Рекомендовану дозу слід розвести розчинником об’ємом не менше 100 мл та вводити внутрішньовенно протягом 15 хвилин.

У таблиці 4 надано інструкції з приготування та введення концентрату Летрам для досягнення сумарної добової дози 500 мг, 1000 мг, 2000 мг або 3000 мг; добову дозу необхідно поділити на два введення.

Таблиця 4

Підготовка та введення Летраму, концентрату для розчину для інфузій

Доза	Об’єм препарату	Об’єм розчинника	Час інфузії	Частота введення	Добова доза
250 мг	2,5 мл (½ фл. на 5 мл)	100 мл	15 хв	2 рази/добу	500 мг/добу
500 мг	5 мл (1 фл. на 5 мл)	100 мл	15 хв	2 рази/добу	1000 мг/добу
1000 мг	10 мл (2 фл. по 5 мл)	100 мл	15 хв	2 рази/добу	2000 мг/добу
1500 мг	15 мл (3 фл. по 5 мл)	100 мл	15 хв	2 рази/добу	3000 мг/добу

 

Лікарський засіб призначений для одноразового застосування, невикористаний розчин слід утилізувати.

Була продемонстрована фізична і хімічна стабільність розведеного концентрату для інфузій протягом 24 годин у пакетах з ПВХ при температурі 15–25 °С.

Розчинники:

-  0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій;

- розчин Рінгера лактатний для ін’єкцій;

- 5 % розчин глюкози для ін’єкцій.

Розчин із твердими часточками або зі зміненим кольором не слід використовувати. Будь-який невикористаний розчин або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Розчин для інфузій після розведення

З мікробіологічної точки зору продукт необхідно використовувати негайно після розведення. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за умови і тривалість зберігання, яка не має перевищувати 24 години при температурі не вище 25 °С, за умови, що його розведення проводили у контрольованих та асептичних умовах.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу як монотерапії дітям віком до 16 років не вивчені. Доступних даних немає.

Безпеку та ефективність застосування леветирацетаму у вигляді  концентрату для приготування розчину для інфузій для немовлят і дітей віком до 4 років не встановлено.

 

Передозування.

Симптоми. При передозуванні леветирацетаму спостерігалися сонливість, збудженість, агресія, пригніченість свідомості; пригніченість дихальної функції та кома.

Лікування. Після гострого передозування можна промити шлунок, викликати блювання. Специфічного антидоту для леветирацетаму немає. У разі передозування лікування повинно бути симптоматичним і може включати гемодіаліз. Ефективність виведення леветирацетаму становить 60 %, первинного метаболіту — 74 %.

 

Побічні реакції.

Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції, як назофарингіт, сонливість, головний біль, підвищена втомлюваність і запаморочення. Профіль побічних реакцій, що наводиться, ґрунтується на узагальненому аналізі даних плацебоконтрольованих клінічних випробувань за усіма показаннями, у яких загалом взяло участь 3416 пацієнтів, яким застосовували леветирацетам. Ці дані доповнюються застосуванням леветирацетаму у відповідних розширених відкритих дослідженнях, а також постмаркетинговим досвідом. Профіль безпеки леветирацетаму зазвичай схожий у вікових групах (дорослі і діти) щодо встановлених показань епілепсії. Оскільки дані про вплив леветирацетаму при внутрішньовенному введені обмежені і з огляду на біоеквівалентність, інформація про безпеку леветирацетаму для внутрішньовенного введення ґрунтуватиметься на даних щодо перорального застосування лікарського засобу.

Побічні реакції, про які повідомляли у клінічних дослідженнях (щодо дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від 1 місяця) і протягом постмаркетингового періоду, зазначені у таблиці 5 за системами органів і з визначенням їх частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 5

* Поширеність значущо вища у японців порівняно з пацієнтами неяпонського походження.

** Під час постмаркетингового нагляду дуже рідкісні випадки розвитку обсесивно-компульсивних розладів (ОКР) спостерігали у пацієнтів з ОКР або психічними порушеннями в анамнезі.

 

Опис окремих небажаних реакцій

Ризик анорексії є вищим у разі одночасного застосування топірамату та леветирацетаму.

У декількох випадках алопеції повернення до нормального стану спостерігалося після припинення прийому леветирацетаму.

У деяких випадках панцитопенії була встановлена супресія кісткового мозку.

Випадки енцефалопатії звичайно спостерігалися на початку лікування (від декількох днів до кількох місяців) і були оборотними після припинення лікування.

Діти

Серед пацієнтів віком від 1 місяця до 4 років загалом 190 пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у процесі плацебоконтрольованих та відкритих додаткових досліджень. 60 із цих пацієнтів застосовували леветирацетам у процесі плацебоконтрольованих досліджень. Серед пацієнтів віком 4−16 років загалом 645 пацієнтів отримували лікування леветирацетамом у процесі плацебоконтрольованих і відкритих додаткових досліджень. 233 з цих пацієнтів застосовували леветирацетам у процесі плацебоконтрольованих досліджень. В обох зазначених вікових групах ці дані доповнені даними щодо застосування леветирацетаму у післяреєстраційний період.

Крім того, у процесі післяреєстраційного дослідження безпеки лікування препаратом отримувало 101 немовля віком до 12 місяців. Нових даних з безпеки застосування леветирацетаму немовлятам з епілепсією віком до 12 місяців отримано не було.

Профіль побічних реакцій леветирацетаму загалом схожий у різних вікових групах та при всіх затверджених показаннях епілепсії. Результати щодо безпеки застосування препарату дітям, отримані у процесі плацебоконтрольованих клінічних досліджень, відповідали профілю безпеки леветирацетаму у дорослих, окрім побічних реакцій з боку поведінки та психіки, які у дітей були більш частими, ніж у дорослих. У дітей та підлітків віком від 4 до 16 років блювання (дуже часто, 11,2 %), збудженість (часто, 3,4 %), зміна настрою (часто, 2,1 %), афективна лабільність (часто, 1,7 %), агресія  (часто, 8,2 %), відхилення в поведінці (часто, 5,6 %) та летаргія (часто, 3,9 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі безпеки. У немовлят і дітей віком від 1 місяця до 4 років дратівливість (дуже часто, 11,7 %) та порушення координації (часто, 3,3 %) спостерігалися з більшою частотою, ніж в інших вікових групах або у загальному профілі безпеки.

Відомо, що у дослідженні з безпеки для дітей проводилася оцінка впливу леветирацетаму на когнітивні та нейропсихологічні показники у дітей віком від 4 до 16 років з парціальними нападами. Леветирацетам не відрізнявся (не виявляв меншої ефективності) від плацебо щодо змін порівняно з вихідними показниками за шкалою «Увага та пам’ять — Лейтер Р», сумарного балу скринінгу пам’яті у популяції за протоколом. Результати, пов’язані з поведінковими та емоційними функціями, вказували на посилення у пацієнтів, яких лікували леветирацетамом, агресивної поведінки, що визначалась стандартизовано і систематично, з використанням валідизованих засобів (СВСL — Achenbach Child Behavior Checklist — Контрольний список дитячої поведінки Ахенбаха). Однак у пацієнтів, які приймали леветирацетам у межах довготривалого дослідження з відкритою етикеткою з відстеженням віддалених результатів, у середньому не спостерігалося погіршення поведінкової та емоційної функції, зокрема показники агресивної поведінки не були гіршими за вихідні показники.

 

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 5 мл (500 мг) у флаконі, по 1 або по 10 флаконів у коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Аспіро Фарма Лімітед / Aspiro Pharma Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Сі.№321, Біотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Віледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Індія.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.