ЛЕТРОЗОЛ АСТРА

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛЕТРОЗОЛ АСТРА

(LETROZOL ASTRA)

Склад:

діюча речовина: летрозол;

1 таблетка містить летрозолу 2,5 мг;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; крохмаль кукурудзяний; натрію крохмальгліколят; покриття: гіпромелоза; поліетиленгліколь 6000; титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори  ароматази. Летрозол. Код АТХ L02B G04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини.
У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (насамперед андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування зі субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на 75–78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через
48–78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу в дозі від 0,1 до 5 мг знижує рівень естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75–95 % порівняно з початковим рівнем. При застосуванні препарату в дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрація естрону та естрону сульфату виявляється нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1–5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, адренокортикотропного гормону (АКТГ), а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі         0,1 мг, 0,25 мг,  0,5 мг,  1 мг,  2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу в дозах 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не зафіксовано. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було виявлено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також не було виявлено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнем тиреотропного гормону T₄ і T₃.

Фармакокінетика

Всмоктування

Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (t_max) становить 1 годину при прийомі летрозолу натще і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (C_max) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натще і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація-час» (AUC)) не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах – майже 80 % його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг ¹⁴С-міченого летрозолу приблизно 82 % радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану становить приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм

Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту (основний шлях елімінації). Метаболічний кліренс летрозолу (CLm) становить 2,1 л/годину, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно                        90 л/годину). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіт. Утворення невеликої кількості інших, поки що неідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату із сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу.

Виведення

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2–4 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2–6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у 1,5–2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу в дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Лінійність / нелінійність

Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після застосування одноразової пероральної дози до 10 мг (діапазон доз від 0,01 до 30 мг), а також після щоденних доз до 1,0 мг (діапазон доз від 0,1 до 5 мг). Після застосування одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося незначне, але більш ніж пропорційне дозі збільшення показника AUC. Непропорційність дози, ймовірно, є результатом насичення процесів метаболічного виведення. Рівноважні концентрації досягалися через 1–2 місяці при застосуванні усіх досліджуваних режимів дозування (0,1–5,0 мг щоденно).

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Хворі літнього віку

Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

Хворі з порушеннями функції нирок

У дослідженнях, які проводилися за участю добровольців з різним станом функції нирок
(24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу не змінювалася після одноразової дози 2,5 мг. Корекція дози пацієнтам із порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну ≥10 мл/хв) не потрібна. Інформація щодо пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 10 мл/хв) обмежена.

Хворі з порушеннями функції печінки

У дослідженнях, проведених за участю осіб з різним станом функції печінки, повідомлялося, що у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) середні величини AUC були на 37 % вищі, ніж у здорових добровольців, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися у пацієнтів без порушень функції печінки. Отже, препарат Летрозол Астра слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки, зважаючи на співвідношення користь / ризик для кожного окремого пацієнта.

Клінічні характеристики

Показання

·         Ад’ювантна терапія гормонопозитивного інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.

·         Розширена ад’ювантна терапія інвазивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном протягом 5 років.

·         Терапія першої лінії гормонозалежного поширеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі.

·         Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно) після рецидиву або прогресування захворювання, які отримували попередню терапію антиестрогенами.

·         Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з гормонопозитивним, HER-2-негативним раком молочної залози, яким не підходить хіміотерапія і не показане невідкладне хірургічне втручання.

Ефективність препарату для пацієнток з гормононегативним раком молочної залози не доведена.

Протипоказання

– Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

– Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.

– Період вагітності або годування груддю.

– Жінки репродуктивного віку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Метаболізм летрозолу частково відбувається за участю CYP2A6 та CYP3A4. Таким чином, на системне виведення летрозолу можуть впливати лікарські засоби, які впливають на ферменти CYP3A4 і CYP2A6. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість із CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при концентраціях, у 150 разів більших, ніж концентрації летрозолу, що спостерігаються у плазмі крові у період рівноважного стану за типових клінічних умов.

На сьогодні клінічний досвід застосування летрозолу в комбінації з естрогенами або іншими протираковими препаратами, крім тамоксифену, відсутній. Тамоксифен, інші антиестрогенні препарати або естрогеновмісні лікарські засоби можуть нівелювати фармакологічну дію летрозолу. Крім того, доведено, що у разі одночасного застосування тамоксифену та летрозолу суттєво знижуються плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антагоністами естрогенів або естрогенами.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію летрозолу в сироватці крові

Інгібітори активності CYP3A4 і CYP2A6 можуть знижувати метаболізм летрозолу і, таким чином, підвищувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які сильно пригнічують ці ферменти (потужні інгібітори CYP3A4 включають, але не обмежуються: кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин; CYP2A6 (наприклад, метоксален)), може підвищувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні інгібітори CYP3A4 і CYP2A6, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію летрозолу в сироватці крові

Індуктори активності CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм летрозолу і, таким чином, знижувати концентрацію летрозолу в плазмі крові. Одночасне застосування лікарських засобів, які стимулюють CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал і звіробій звичайний), може знижувати експозицію летрозолу. Тому пацієнткам, яким показані потужні індуктори CYP3A4, рекомендується проявляти обережність при їх застосуванні. Індуктори CYP2A6 невідомі.

Одночасне застосування препарату Летрозол Астра (2,5 мг) і тамоксифену 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження рівня летрозолу в плазмі крові в середньому на 38 %. Клінічний досвід, отриманий на підставі досліджень терапії другої лінії раку молочної залози, показує, що терапевтичний ефект лікування летрозолом, як і частота виникнення небажаних реакцій, не збільшувалися, якщо препарат Летрозол Астра застосовували одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії невідомий.

Лікарські засоби, системна концентрація яких в сироватці крові може змінюватися під впливом летрозолу

In vitro летрозол пригнічує ізоферменти цитохрому P450 – CYP2A6 і помірно CYP2C19,
але клінічне значення цього явища невідоме. Проте слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні летрозолу і лікарських засобів, виведення яких переважно залежить від CYP2C19 і які мають вузький терапевтичний діапазон (таких як фенітоїн, клопідрогель). Субстрат з вузьким терапевтичним діапазоном для CYP2A6 невідомий.

Дослідження клінічної взаємодії з циметидином (відомий неспецифічний інгібітор CYP2C19 і CYP3A4) і варфарином (чутливий субстрат для CYP2C9 з вузьким терапевтичним діапазоном, який часто застосовують як супутній препарат для цільової популяції летрозолу) показали, що спільне застосування летрозолу і цих лікарських засобів не спричиняє клінічно значимої лікарської взаємодії.

Огляд бази цих клінічних досліджень не виявив ніяких доказів інших клінічно значимих взаємодій з іншими лікарськими засобами, що часто призначаються.

Особливості застосування

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування летрозолу  для лікування пацієнток із кліренсом креатиніну менше  10   мл/хв.    Перед    призначенням   препарату  таким   пацієнткам   потрібно    зважити  на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

Холестерин

Слід розглянути проведення моніторингу рівня холестерину в сироватці крові. Повідомлялося про гіперхолестеринемію у пацієнток, які застосовували летрозол, та у пацієнток, які застосовували тамоксифен. Крім того, у пацієнток, які застосовували летрозол, зафіксовано збільшення загального холестерину (зазвичай не натще) у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб як монотерапію та мали початковий рівень загального холестерину в сироватці крові в межах норми. Деякі з цих пацієнток потребували застосування гіполіпідемічних препаратів.

Порушення функції печінки  

У пацієнток з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда – П’ю) системна експозиція та період напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довші, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Оскільки летрозол є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, під час ад’ювантної та розширеної ад’ювантної терапії летрозолом у жінок  з остеопорозом та/або переломами в анамнезі або тих, хто має підвищений ризик розвитку остеопорозу, необхідно оцінити мінеральну щільність кісткової тканини  до початку лікування, протягом лікування та після завершення лікування летрозолом.

В умовах ад'ювантної терапії можна також розглянути послідовну терапію (2 роки застосування летрозолу з наступним застосуванням тамоксифену протягом 3 років) залежно від профілю безпеки для пацієнтки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Менопаузальний статус

У пацієнток із нез’ясованим менопаузальним статусом необхідно до початку лікування летрозолом визначити рівень лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та/або естрадіолу. Приймати летрозол повинні тільки жінки з постменопаузальним ендокринним статусом.

Тендиніт та розрив сухожилля

Можливі (рідко) тендиніт та розрив сухожилля. Необхідне ретельне обстеження пацієнток та вжиття відповідних заходів (наприклад, іммобілізація) щодо ураженого сухожилля (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення лабораторних показників

Дозозалежного впливу летрозолу на будь-які гематологічні або біохімічні показники не спостерігалося. Помірне зменшення кількості лімфоцитів невизначеного клінічного значення спостерігалося  у деяких  пацієнток, які застосовували летрозол у дозі 2,5 мг. Таке зниження  кількості лімфоцитів мало транзиторний характер приблизно у половини пацієнток, які зазнали впливу. Повідомляли, що у двох пацієнток, які застосовували летрозол, розвинулася тромбоцитопенія,  взаємозв’язок із летрозолом не був з’ясований.

Інші застереження

Слід уникати одночасного застосування летрозолу та тамоксифену, інших антагоністів естрогенів або естрогенвмісних лікарських засобів, оскільки ці лікарські засоби можуть нівелювати  фармакологічну дію летрозолу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат містить лактозу, тому пацієнтки з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, тяжкою недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки у перименопаузальному стані або жінки репродуктивного віку

Летрозол слід застосовувати тільки жінкам із чітко встановленим постменопаузальним статусом. Повідомлялося про спонтанні аборти або вроджені аномалії у новонароджених, матері яких приймали летрозол. З огляду на повідомлення про поновлення функції яєчників у жінок на тлі лікування летрозолом, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар за потреби повинен обговорити з пацієнткою адекватні протизаплідні засоби.

Вагітність

З огляду на досвід застосування летрозолу людям та поодинокі випадки вроджених вад (зрощення малих статевих губ, зовнішні статеві органи проміжного типу), летрозол може спричиняти вроджені вади розвитку при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність препарату.

Летрозол протипоказаний для застосування у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується летрозол та його метаболіти в грудне молоко людини. Ризик для новонародженого немовляти виключити не можна.

Летрозол протипоказаний для застосування у період годування груддю.

Фертильність

Фармакологічна дія летрозолу полягає у зниженні продукції естрогену шляхом пригнічення ароматази. У жінок в пременопаузальний період пригнічення синтезу естрогенів призводить до збільшення рівня гонадотропіну (ЛГ, ФГС). У свою чергу підвищений рівень ФГС стимулює ріст фолікулів та може індукувати овуляцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив летрозолу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами незначний. Оскільки при лікуванні препаратом Летрозол Астра у хворих можуть спостерігатися загальна слабкість і запаморочення, в окремих випадках – сонливість, рекомендується обережність під час керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дорослі, у т. ч. пацієнти літнього віку. Рекомендована доза препарату Летрозол Астра становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування летрозолом  повинно тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Хворим із метастазами терапію летрозолом слід продовжувати доти, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. В умовах ад’ювантного лікування також слід розглядати можливість застосування схеми послідовної терапії (летрозол протягом 2 років з подальшим переходом на прийом тамоксифену протягом 3 років).

В умовах неоад’ювантного лікування терапію препаратом Летрозол Астра слід продовжувати протягом 4–8 місяців, щоб досягнути оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь на лікування недостатня, слід припинити терапію препаратом і призначити планове хірургічне втручання та/або обговорити з пацієнткою варіанти подальшого лікування.

Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують. Безпека та ефективність застосування летрозолу дітям не встановлені. Наявні дані обмежені, тому неможливо розробити рекомендації щодо дозування.

Пацієнтки з порушеннями функцї печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлда – П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ³10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна. Наявні дані щодо пацієнток із нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну <10 мл/хв або тяжкими порушеннями функції печінки недостатні. Пацієнтки з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда – П’ю) потребують ретельного нагляду.

Спосіб застосування

Препарат Летрозол Астра слід приймати перорально незалежно від вживання їжі, оскільки їжа не впливає на ступінь абсорбції препарату.

Пропущену дозу слід прийняти одразу, як тільки пацієнтка згадає про це. Однак, якщо пацієнтка згадає про це незадовго до прийому наступної дози (за 2–3 години), пропущену дозу слід пропустити та прийняти наступну дозу згідно з графіком. Не слід приймати подвійну дозу, оскільки при прийомі добової дози, вищої від рекомендованої 2,5 мг, спостерігалася системна експозиція, вища від пропорційної.

Діти

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не вивчалися в межах клінічних досліджень.

Передозування

Повідомлялося про поодинокі випадки передозування летрозолу.

Специфічне лікування щодо передозування невідоме, лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим.

Побічні реакції

Майже в ¹/₃ пацієнток, які лікувалися летрозолом при метастатичних і неоад’ювантних станах, і майже у 80 % пацієнток як при ад’ювантній терапії, так і при розширеній ад’ювантній терапії спостерігалися побічні реакції. Летрозол загалом добре переноситься. Взагалі побічні реакції мають переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіші побічні реакції: припливи, гіперхолестеринемія, артралгія, нудота, посилене потовиділення та стомлюваність. До важливих небажаних реакцій, що можуть розвиватися на тлі лікування летрозолом, належать такі явища з боку кістково-м’язової системи, як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з боку серцево-судинної системи (у тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість небажаних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих небажаних реакцій описані нижче.

Побічні реакції зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені.

Частоту побічних реакцій летрозолу визначали переважно на основі даних, отриманих у процесі клінічних досліджень. Частота виникнення різних побічних реакцій класифікувалася таким чином: дуже часто  (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Інфекції та інвазії: нечасто – інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи: нечасто –біль у пухлинних вогнищах¹.

З боку системи крові: нечасто – лейкопенія.

З боку імунної системи: невідома – анафілактичні реакції.

З боку метаболізму та харчування: дуже часто – гіперхолестеринемія; часто – анорексія, підвищення апетиту.

З боку психіки: часто – депресія; ­ нечасто – тривожність (у тому числі нервозність), дратівливість.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; нечасто – сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіпестезію), порушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром.

З боку органів зору: нечасто – катаракта, подразнення слизової оболонки ока, потьмарення зору.

З боку серцево-судинної системи:  дуже часто – гарячі припливи; часто – відчуття серцебиття¹, артеріальна гіпертензія; нечасто – тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міокарда та ішемію міокарда); нечасто – тромбофлебіт (у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен); рідко – легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскулярний інфаркт.

З боку дихальної системи: нечасто – задишка, кашель.

З боку травного тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія¹, запор, діарея, абдомінальний біль; нечасто – стоматит¹, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія,  жовтяниця; частота невідома – гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – посилене потовиділення; часто – алопеція, висипання (у тому числі еритематозні, плямисто-папульозні, псоріазоподібні та везикулярні), сухість шкіри; нечасто – свербіж, кропив’янка; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк.

З боку кістково-м’язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках¹, остеопороз, переломи кісток, артрит;  нечасто – тендиніт; рідко – розрив сухожилля; частота невідома – синдром «клацаючого пальця».

З боку сечовидільної системи: нечасто – часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: часто – вагінальна кровотеча; нечасто –  вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах.

Загальні порушення: дуже часто – стомлюваність (у тому числі астенія та нездужання); часто –  периферичний набряк, біль у грудях; нечасто – підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, анасарка.

Лабораторні показники: часто – збільшення маси тіла; нечасто – зменшення маси тіла.

¹ Тільки при лікуванні метастатичного ураження.

Про деякі небажані реакції повідомлялося зі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

Таблиця 1

Ад’ювантна терапія летрозолом порівняно з монотерапією тамоксифеном: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

Примітка. «Протягом лікування» включає 30 днів після останньої дози. «У будь-який час»  включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування.

Різниця заснована на співвідношенні ризиків та 95 % довірчих інтервалах.

Таблиця 2

Послідовне лікування порівняно з монотерапією летрозолом: небажані явища, частота яких значуще відрізнялась

*Значуще менше, ніж у групі монотерапії препаратом.

**Значуще більше, ніж у групі монотерапії препаратом.

Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій

Небажані реакції з боку серця

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлених у таблиці 1 даних, повідомлялося про такі небажані явища при прийомі летрозолу і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0 % проти 1,0 %); серцева недостатність (1,1 % проти 0,6 %); артеріальна гіпертензія (5,6 % проти 5,7 %); порушення церебрального кровообігу / транзиторна ішемічна атака (2,1 % проти 1,9 %).

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомлялося про такі небажані явища при прийомі летрозолу (медіана тривалості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0,8 % проти     0,6 %); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4 % проти 1,0 %); інфаркт міокарда (1,0 % проти 0,7 %); тромбоемболічне явище* (0,9 % проти 0,3 %); інсульт / транзиторна ішемічна атака* (1,5 % проти 0,8 %).

Частота побічних реакцій, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування.

Небажані реакції з боку кістково-м’язової системи

Дані з безпеки для опорно-рухового апарату, отримані в умовах ад’ювантного лікування, представлені у таблиці 1.

В умовах розширеного ад’ювантного лікування переломи кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування летрозолом (переломи кісток – 10,4 % і остеопороз – 12,2 %), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8 % та 6,4 % відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років для летрозолу порівняно з 3 роками для плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ТОВ «АСТРАФАРМ».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 08132, Київська обл., Бучанський р-н, м. Вишневе, вул. Київська, 6.