ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
АМІОДАРОН
(Amiodaronе)
Склад:
діюча речовина: аміодарону гідрохлорид;
1 таблетка містить аміодарону гідрохлориду (у перерахуванні на 100 % речовину) 200 мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору плоскоциліндричної форми з фаскою і рискою.
Фармакотерапевтична група. Антиаритмічні препарати ІІІ класу. Аміодарон.
Код АТХ С01B D01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Протиаритмічні властивості. Подовження фази 3 потенціалу дії міокарда, головним чином внаслідок інгібування калієвих каналів (клас III за класифікацією Воген-Вільямса).
Уповільнення серцевого ритму завдяки пригніченню автоматизму синусового вузла. Цей ефект не блокується атропіном.
Неконкурентна α- та β-антиадренергічна дія.
Уповільнення синоатріальної, передсердної та вузлової провідності, яке стає більш вираженим при прискоренні серцевого ритму.
Відсутність змін з боку внутрішньошлуночкової провідності.
Збільшення рефрактерного періоду та зменшення збудливості міокарда на передсердному, вузловому та шлуночковому рівнях.
Уповільнення провідності та подовження рефрактерних періодів у додаткових атріовентрикулярних провідних шляхах.
Інші властивості. Зменшення споживання кисню через помірне зменшення периферичного опору судин та зменшення частоти серцевих скорочень.
Збільшення коронарного кровотоку завдяки прямій дії на гладенькі м’язи судин міокарда та підтримання серцевого викиду на тлі зниженого артеріального тиску і периферичного опору судин та при відсутності негативних інотропних ефектів.
Був виконаний метааналіз даних 13 проспективних, рандомізованих, контрольованих досліджень, у яких взяли участь 6553 пацієнти, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда (78 %) або хронічну серцеву недостатність (22 %).
Середня тривалість спостереження за пацієнтами була в діапазоні від 0,4 до 2,5 років. Середня добова підтримуюча доза препарату варіювала від 200 до 400 мг.
Цей метааналіз продемонстрував, що аміодарон статистично значущо знижує загальну кількість летальних випадків на 13 % (95 % ДІ: 0,78-0,99; p = 0,030) та летальних випадків спричинених порушеннями ритму на 29 % (95 % ДІ: 0,59-0,85; p = 0,0003).
Проте ці результати слід інтерпретувати з обережністю у зв’язку з гетерогенністю різних досліджень (відмінності пов’язані головним чином із включеними у дослідження популяціями, тривалістю періоду спостереження за пацієнтами, використаною методологією та результатами досліджень).
Відсоток пацієнтів, у яких була застосована відміна препарату, в групі прийому аміодарону був вищий (41 %), ніж у групі плацебо (27 %).
У 7 % пацієнтів, які приймали аміодарон, розвинувся гіпотиреоз, порівняно з 1 % у групі плацебо. Гіпертиреоз був діагностований у 1,4 % пацієнтів групи прийому аміодарону порівняно з 0,5 % у групі плацебо.
Інтерстиційна пневмопатія розвинулася у 1,6 % пацієнтів групи прийому аміодарону порівняно з 0,5 % у групі плацебо.
Педіатрична популяція. Серед дітей не проводилось жодних контрольованих клінічних досліджень. За даними літератури безпека застосування аміодарону досліджувалася серед 1118 дітей з різними типами аритмій.
У рамках клінічних досліджень серед дітей застосовували наступні дозування препарату:
- навантажувальна доза: 10-20 мг/кг/добу впродовж 7-10 днів (тобто 500 мг/м2/добу в перерахуванні на площу поверхні тіла);
- підтримуюча доза: повинна застосовуватись мінімальна ефективна доза; на підставі індивідуальної відповіді вона може коливатись у межах від 5 до 10 мг/кг/добу (тобто 250 мг/м2/добу в перерахуванні на площу поверхні тіла).
Фармакокінетика.
Аміодарон − сполука, для якої властиві повільне транспортування та висока тканинна афінність.
Його біодоступність при пероральному прийомі залежно від індивідуальних особливостей пацієнта може бути від 30 % до 80 % (у середньому – 50 %). Після одноразового прийому дози препарату максимальні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 3-7 годин.
Терапевтична активність проявляється в середньому протягом одного тижня прийому препарату (від кількох днів до двох тижнів).
Період напіввиведення аміодарону тривалий та характеризується значною міжіндивідуальною варіабельністю (від 20 до 100 днів). Під час перших днів лікування препарат кумулюється у більшості тканин організму, особливо у жировій тканині. Елімінація розпочинається через кілька днів, і співвідношення надходження/виведення препарату досягає рівноваги протягом одного або кількох місяців, залежно від пацієнта.
Такі характеристики обґрунтовують застосування навантажувальних доз для швидкого досягнення рівня захоплення препарату тканинами, необхідного для прояву його терапевтичної активності.
Частина йоду відділяється від сполуки та виводиться із сечею у вигляді йодиду; при застосуванні аміодарону в добовій дозі 200 мг виведення йоду становить 6 мг/24 години. Решта сполуки і, відповідно, більша частина йоду екскретуються з калом після печінкового транспорту.
Оскільки із сечею елімінується незначна кількість препарату, пацієнтам із нирковою недостатністю можна застосовувати звичайні дози.
Після відміни препарату його елімінація продовжується протягом кількох місяців. Слід зазначити, що залишкова активність препарату може виявлятися протягом періоду часу від 10 днів до 1 місяця.
Аміодарон головним чином метаболізується за участю цитохрому CYP3A4, а також за участю цитохрому CYP2C8. Аміодарон та його метаболіт, дезетиламіодарон, в умовах in vitro є потенційними інгібіторами цитохромів CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 та CYP2C8. Аміодарон та дезетиламіодарон можуть також інгібувати функцію транспортних білків, таких як Р-глікопротеїн та органічний катіонний транспортер 2-го типу (OCT2). Результати одного дослідження свідчать про збільшення концентрації креатиніну на 1,1 % (субстрат OCT2).
Дані досліджень in vivo свідчать про взаємодію між аміодароном та субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 та Р-глікопротеїну.
Педіатрична популяція. Серед дітей не проводилось жодних контрольованих клінічних досліджень. Наявні обмежені дані не свідчать про відмінність у фармакокінетичних параметрах між дорослими та дітьми.
Дані доклінічних досліджень. Відомо, що результати двохрічного дослідження канцерогенності у тварин показали, що аміодарон призводить до збільшення кількості фолікулярних пухлин щитовидної залози (аденом і/або карцином) у тварин обох статей при клінічно значущих експозиціях.
Оскільки результати дослідження мутагенності були негативними, розвиток цього типу пухлин пояснюється швидше епігенетичним, а не генотоксичним механізмом.
Результати досліджень на тваринах не свідчать про розвиток будь-яких карцином, проте відзначалась дозозалежна фолікулярна гіперплазія щитовидної залози. Дані ефекти на щитоподібну залозу в тварин, можливо, були зумовлені впливом аміодарону на синтез і/або вивільнення тиреоїдних гормонів. Ці дані мають низьку значущість для застосування препарату у людей.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика рецидивів:
– шлуночкової тахікардії, яка становить загрозу для життя хворого: лікування необхідно починати в умовах стаціонару при наявності постійного контролю за станом пацієнта;
– симптоматичної шлуночкової тахікардії (документально підтвердженої), яка призводить до непрацездатності;
– суправентрикулярної тахікардії (документально підтвердженої), що потребує лікування, та у тих випадках, коли інші препарати не мають терапевтичного ефекту або протипоказані;
– фібриляції шлуночків.
Лікування суправентрикулярної тахікардії: уповільнення або зменшення фібриляції або тріпотіння передсердь.
Ішемічна хвороба серця та/або порушення функції лівого шлуночка.
Протипоказання.
Синусова брадикардія, синоатріальна блокада серця, за винятком випадків наявності імплантованого кардіостимулятора.
Синдром слабкості синусового вузла (ризик зупинки синусового вузла), за винятком випадків наявності імплантованого кардіостимулятора.
Тяжкі порушення атріовентрикулярної провідності, за винятком випадків наявності імплантованого кардіостимулятора.
Гіпертиреоз, через можливе загострення при прийомі аміодарону.
Відома гіперчутливість до йоду, аміодарону або до однієї з допоміжних речовин.
II та III триместри вагітності.
Період лактації.
Комбінація із препаратами, здатними викликати пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу torsade de pointes (за винятком протипаразитарних засобів, нейролептиків та метадону):
– антиаритмічні засоби Іа класу (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
– антиаритмічні засоби ІІІ класу (соталол, дофетилід, ібутилід);
– інші лікарські засоби, такі як сполуки миш’яку, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманіл, доласетрон (внутрішньовенно), домперидон, дронедарон, еритроміцин (внутрішньовенно), левофлоксацин, мехітазин, мізоластин, вінкамін (внутрішньовенно), моксифлоксацин, прукалоприд, спіраміцин (внутрішньовенно), тореміфен, (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
– телапревір;
– кобіцистат.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Антиаритмічні препарати. Багато протиаритмічних препаратів пригнічують серцевий автоматизм, провідність та скоротливість міокарда.
Одночасне застосування протиаритмічних засобів, які належать до різних класів, може забезпечити досягнення сприятливого терапевтичного ефекту, але найчастіше лікування такою комбінацією є дуже делікатним процесом, який потребує ретельного клінічного та ЕКГ-моніторингу. Одночасне застосування протиаритмічних засобів, які можуть індукувати виникнення torsades de pointes (наприклад, аміодарон, дизопірамід, хінідинові сполуки, соталол), протипоказане.
Одночасне застосування протиаритмічних засобів одного і того ж класу не рекомендоване, окрім виняткових випадків, оскільки таке лікування збільшує ризик виникнення кардіальних побічних ефектів.
Одночасне застосування аміодарону з лікарськими засобами, які чинять негативну інотропну дію, сприяє брадикардії та/або уповільнює атріовентрикулярну провідність, тому потребує ретельного клінічного та ЕКГ моніторування.
Лікарські засоби, що можуть індукувати розвиток torsades de pointes. Ця серйозна аритмія може бути індукована деякими лікарськими засобами, незалежно від того, чи належать вони до антиаритмічних препаратів, чи ні. Сприятливими факторами є гіпокаліємія (див. підрозділ «Препарати, що знижують вміст калію»), брадикардія (див. підрозділ «Препарати, що уповільнюють серцевий ритм») або вроджене чи набуте попередньо існуюче подовження інтервалу QT.
До лікарських засобів, які можуть обумовлювати розвиток torsades de pointes, належать, зокрема, протиаритмічні препарати Іа і III класів та деякі нейролептики. Для доласетрону, еритроміцину, спіраміцину та вінкаміну така взаємодія виникає тільки при застосуванні лікарських форм для внутрішньовенного введення.
Одночасне застосування двох лікарських засобів, кожен з яких є препаратом, що сприяє виникненню torsades de pointes, зазвичай протипоказане.
Проте метадон, протипаразитарні препарати (галофантрин, люмефантрин, пентамідин) та нейролептики, застосування яких вважається абсолютно необхідним, не протипоказані, але не рекомендуються до застосування одночасно з іншими засобами, що сприяють виникненню torsades de pointes.
Препарати, що уповільнюють серцевий ритм. Багато лікарських засобів можуть обумовлювати брадикардію, зокрема, антиаритмічні препарати Іа класу, β-блокатори, деякі антиаритмічні препаратів III класу, деякі блокатори кальцієвих каналів, препарати наперстянки, пілокарпін та антихолінестеразні препарати.
Ефекти аміодарону на інші лікарські засоби.
Аміодарон і/або його метаболіт, дезетиламіодарон, інгібують CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 та P-глікопротеїн та можуть збільшувати експозицію їхніх субстратів. Враховуючи довгу тривалість ефекту аміодарону, такі взаємодії можуть спостерігатись впродовж кількох місяців після припинення лікування аміодароном.
Ефекти інших лікарських засобів на аміодарон.
Інгібітори CYP3A4 та CYP2C8 потенційно можуть пригнічувати метаболізм аміодарону і, таким чином, збільшувати його експозицію.
Інгібітори CYP3A4 (наприклад, грейпфрутовий сік та деякі лікарські засоби), як правило, не слід застосовувати під час лікування аміодароном.
Протипоказані комбінації (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які можуть індукувати виникнення torsades de pointes (за винятком протипаразитарних препаратів, нейролептиків та метадону, див. підрозділ «Нерекомендовані комбінації»):
– антиаритмічні засоби Іа класу (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
– антиаритмічні засоби III класу (дофетилід, ібутилід, соталол);
– інші лікарські засоби: сполуки миш’яку, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманіл, доласетрон (внутрішньовенно), домперидон, дронедарон, еритроміцин (внутрішньовенно), левофлоксацин, мехітазин, мізоластин, вінкамін (внутрішньовенно), моксифлоксацин, прукалоприд, спіраміцин (внутрішньовенно), тореміфен.
Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.
Телапревір. Розлади автоматизму та провідності кардіоміоцитів із ризиком виникнення надмірної брадикардії.
Кобіцистат. Є ризик збільшення частоти аміодарон-індукованих побічних ефектів внаслідок зниження метаболізму.
Нерекомендовані комбінації.
Софосбувір. Одночасне застосування аміодарону з лікарськими засобами, які містять софосбувір, може спричинити тяжку симптоматичну брадикардію. Слід застосовувати лише у разі відсутності альтернативних методів лікування. Ретельний моніторинг рекомендований при одночасному застосуванні цих лікарських засобів (див. розділ «Особливості застосування»).
Субстрати CYP3A4. Аміодарон є інгібітором CYP3A4 та підвищує концентрацію субстратів CYP3A4 у плазмі крові, що призводить до потенційного збільшення токсичності цих субстратів.
Циклоспорин. Збільшення сироваткових концентрацій циклоспорину через зниження його метаболізму у печінці, з ризиком прояву нефротоксичних ефектів.
Під час лікування аміодароном слід проводити кількісне визначення концентрацій циклоспорину в крові, моніторування ниркової функції та коригування дози циклоспорину.
Дилтіазем для ін’єкцій. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади.
Якщо застосування цієї комбінації уникнути не можна, надзвичайно важливо здійснювати ретельний клінічний нагляд та безперервне моніторування ЕКГ.
Фінголімод. Потенціювання індукованих брадикардією ефектів, можливо з летальним наслідком. Особливо це актуально для β-блокаторів, які інгібують механізми адренергічної компенсації. Після застосування першої дози препарату повинен здійснюватися клінічний нагляд та безперервний моніторинг ЕКГ впродовж 24 годин.
Верапаміл для ін’єкцій. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади.
Якщо застосування цієї комбінації уникнути не можна, надзвичайно важливо здійснювати ретельний клінічний нагляд та безперервне моніторування ЕКГ.
Протипаразитарні препарати, які можуть індукувати torsades de pointes (галофантрин, люмефантрин, пентамідин). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Якщо можливо, слід відмінити один із двох препаратів. Якщо застосування цієї комбінації уникнути не можна, надзвичайно важливо виконати попередню оцінку інтервалу QТ та здійснювати моніторинг ЕКГ.
Нейролептики, які можуть індукувати torsades de pointes (амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пімозид, піпамперон, піпотіазин, сертиндол, сульпірид, сультоприд, тіаприд, зуклопентиксол). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.
Метадон. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.
Фторхінолони, за винятком левофлоксацину та моксифлоксацину (протипоказані комбінації). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes.
Стимулюючі послаблюючі засоби. Підвищений ризик виникнення шлуночкових аритмій, особливо шлуночкової тахікардії torsades de pointes (при цьому провокуючим фактором виступає гіпокаліємія). Перед застосуванням препарату потрібно провести корекцію будь-якої гіпокаліємії та здійснювати моніторинг ЕКГ та клінічний нагляд разом із контролем рівнів електролітів.
Фідаксоміцин. Підвищення концентрації фідаксоміцину в плазмі крові.
Комбінації, які вимагають запобіжних заходів при застосуванні.
Субстрати Р-глікопротеїну. Аміодарон є інгібітором Р-глікопротеїну. Очікується, що при одночасному застосуванні із субстратами Р-глікопротеїну буде збільшуватися їх концентрація у крові.
Препарати наперстянки. Пригнічення автоматизму (надмірна брадикардія) та порушення атріовентрикулярної провідності.
При застосуванні дигоксину спостерігається збільшення рівня дигоксину в крові через зменшення кліренсу дигоксину, що потребує моніторування ЕКГ та клінічного стану. Якщо необхідно, слід моніторувати рівень дигоксину в крові та коригувати дозу дигоксину.
Дабігатран. Збільшення плазмових концентрацій дабігатрану з підвищенням ризику геморагічних явищ. Якщо дабігатран застосовується після проведення хірургічного втручання, потрібно проводити клінічне моніторування та коригування дози дабігатрану за необхідності, але не вище за 150 мг/добу.
Оскільки аміодарон має тривалий період напіввиведення, то виникнення взаємодій може спостерігатися впродовж кількох місяців після припинення лікування аміодароном.
Субстрати СYР2С9. Аміодарон збільшує концентрації речовин, які є субстратами СYР2С9, таких як антагоністи вітаміну К або фенітоїн, за рахунок пригнічення ферментів цитохрому Р4502С9.
Антагоністи вітаміну К. Посилення ефектів антагоністів вітаміну К та підвищення ризику кровотечі. Моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) повинен здійснюватись більш часто. Дозу антагоніста вітаміну К слід коригувати під час лікування аміодароном та впродовж 8 днів після завершення лікування.
Фенітоїн (шляхом екстраполяції – також і фосфенітоїн). Збільшення плазмових концентрацій фенітоїну з ознаками передозування, особливо неврологічними ознаками (пригнічення метаболізму фенітоїну у печінці). Слід проводити клінічний моніторинг, моніторування концентрацій фенітоїну в плазмі крові та, якщо необхідно, коригувати дозу фенітоїну.
Субстрати CYP2D6:
Флекаїнід. Аміодарон підвищує плазмові рівні флекаїніду шляхом інгібування цитохрому СYР2D6. Тому слід проводити корекцію дози флекаїніду.
Субстрати CYP3A4: аміодарон є інгібітором CYP3A4 та підвищує концентрацію в плазмі субстратів даного цитохрому, як результат − підвищує токсичну дію цих субстратів.
– Статини (симвастатин, аторвастатин, ловастатин): при одночасному застосуванні аміодарону та статинів, які метаболізуються за допомогою СYР3А4, таких як симвастатин, аторвастатин та ловастатин, підвищується ризик виникнення м’язової токсичності (наприклад, рабдоміоліз). При одночасному застосуванні з аміодароном рекомендується використовувати статини, які не метаболізуються за допомогою СYР3А4.
Інші лікарські засоби, що метаболізуються за участю CYP3A4 (лідокаїн, сиролімус, такролімус, силденафіл, мідазолам, дигідроерготамін, ерготамін, колхіцин, тріазолам). Аміодарон є інгібітором CYP3A4 та підвищує концентрації цих молекул в плазмі крові, що призводить до потенційного підвищення їхньої токсичності.
Лідокаїн. Ризик збільшення плазмових концентрацій лідокаїну, який може призвести до неврологічних та кардіальних побічних ефектів внаслідок пригнічення аміодароном печінкового метаболізму. Слід проводити клінічне та ЕКГ моніторування, а також, при необхідності, кількісне визначення плазмових концентрацій лідокаїну. У разі необхідності – коригування дози лідокаїну на тлі лікування аміодароном та після його відміни.
Такролімус. Збільшення концентрацій такролімусу в крові через пригнічення його метаболізму аміодароном. Слід проводити кількісне визначення концентрацій такролімусу у крові, моніторування функції нирок та коригування дози такролімусу при одночасному його застосуванні з аміодароном та після відміни останнього.
β-блокатори, окрім соталолу (протипоказана комбінація) та есмололу (комбінація, яка вимагає запобіжних заходів при застосуванні). Порушення автоматизму та провідності (пригнічення компенсаторних симпатичних механізмів). Рекомендовано ЕКГ та клінічне моніторування.
β-блокатори, які застосовуються з приводу серцевої недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол, небіволол). Порушення автоматизму та провідності міокарда з ризиком надмірної брадикардії. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Рекомендовано регулярне клінічне та ЕКГ моніторування.
Есмолол. Порушення скоротливості, автоматизму та провідності (пригнічення компенсаторних симпатичних механізмів). Рекомендовано регулярне клінічне та ЕКГ моніторування.
Дилтіазем для перорального застосування. Ризик розвитку брадикардії або атріовентрикулярної блокади, особливо у пацієнтів літнього віку. Рекомендовано регулярне клінічне та ЕКГ моніторування.
Верапаміл для перорального застосування. Ризик розвитку брадикардії та атріовентрикулярної блокади, особливо у пацієнтів літнього віку. Рекомендовано регулярне клінічне та ЕКГ моніторування.
Деякі макроліди (азитроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин). Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Рекомендовано регулярне клінічне та ЕКГ моніторування на тлі одночасного застосування цих препаратів.
Препарати, що знижують вміст калію: діуретики, що знижують вміст калію (ізольовано або у комбінації), стимулюючі проносні, амфотерицин В (при внутрішньовенному введенні), глюкокортикоїди (при системному застосуванні), тетракозактид. Збільшення ризику шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes (гіпокаліємія є сприятливим фактором). Необхідно усунути гіпокаліємію до призначення лікарського засобу та здійснювати моніторування ЕКГ, вмісту електролітів та клінічне моніторування.
Препарати, що уповільнюють серцевий ритм. Збільшення ризику розвитку шлуночкових аритмій, особливо torsades de pointes. Рекомендовано клінічне та ЕКГ моніторування.
Орлістат. Ризик зменшення плазмових концентрацій аміодарону та його активного метаболіту. Рекомендовано клінічне моніторування та, при необхідності, моніторування ЕКГ.
Тамсулозин. Ризик посилення небажаних ефектів, зумовлених тамсулозином, внаслідок пригнічення його метаболізму в печінці. Слід проводити клінічний моніторинг та, у випадку необхідності, провести корекцію дози тамсулозину під час лікування інгібітором ферменту та після припинення його застосування.
Вориконазол. Підвищений ризик виникнення шлуночкових аритмій, особливо шлуночкової тахікардії torsades de pointes, оскільки можливе зниження метаболізму аміодарону. Потрібно здійснювати клінічний нагляд та моніторинг ЕКГ та, у випадку необхідності, провести корекцію дози аміодарону.
Комбінації, які потребують особливої уваги.
Пілокарпін. Ризик розвитку надмірної брадикардії (адитивні ефекти препаратів, які уповільнюють серцевий ритм).
Особливості застосування.
Ефекти з боку серця. До початку застосування препарату необхідно зробити ЕКГ та визначити рівень калію у сироватці крові.
У пацієнтів літнього віку на тлі прийому препарату може посилюватися сповільнення частоти серцевих скорочень.
Аміодарон індукує зміни ЕКГ. Ці зміни включають подовження інтервалу QT внаслідок подовженої реполяризації з можливою появою зубця U. Це є ознакою терапевтичної дії препарату, а не його токсичності.
Виникнення на тлі лікування АV-блокади II або III ступеня, синоатріальної блокади або біфасцикулярної блокади вимагає відміни препарату. Розвиток АV-блокади І ступеня вимагає інтенсифікації нагляду за пацієнтом.
Повідомлялося про випадки, іноді летальні, появи нової аритмії або посилення вже існуючої та лікованої аритмії (див. розділ «Побічні реакції»).
Такий проаритмогенний ефект може спостерігатись особливо за наявності факторів, які сприяють подовженню інтервалу QT, зокрема застосування певних комбінацій лікарських засобів та гіпокаліємія (див. розділи «Побічні реакції» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик появи індукованої прийомом лікарських засобів тахікардії torsades de pointes при застосуванні аміодарону вважається нижчим порівняно з іншими антиаритмічними препаратами у пацієнтів з однаковим ступенем подовження інтервалу QT.
Порушення з боку щитовидної залози. Цей лікарський засіб містить йод, у зв’язку з чим впливає на результати деяких показників функції щитовидної залози (зв’язування радіоактивного йоду, білково-зв’язаного йоду). Але показники функції щитовидної залози T3, T4, високочутливий аналіз на ТТГ залишаються інтерпретованими.
Аміодарон може обумовлювати порушення функції щитовидної залози, особливо у пацієнтів із дисфункцією щитовидної залози в анамнезі. Кількісне визначення вмісту тиреотропного гормону (ТТГ) рекомендоване для всіх пацієнтів перед початком застосування препарату, потім – регулярно під час лікування та протягом кількох місяців після відміни препарату, а також у випадку клінічної підозри на дисфункцію щитовидної залози (див. розділ «Побічні реакції»).
Порушення з боку легень. Поява задишки або сухого кашлю, як ізольованих, так і асоційованих із погіршенням загального стану, повинна розглядатися як можлива ознака легеневої токсичності препарату, наприклад розвитку інтерстиціального пневмоніту, та вимагає рентгенологічного обстеження пацієнта (див. розділ «Побічні реакції»).
Порушення з боку печінки. Регулярний моніторинг функції печінки рекомендується на початку прийому препарату, далі – періодично протягом лікування аміодароном (див. розділ «Побічні реакції»).
Нервово-м’язові порушення. Аміодарон може зумовлювати сенсорну, моторну або змішану периферичну нейропатію і міопатію (див. розділ «Побічні реакції»).
Порушення з боку органів зору. При виникненні нечіткості зору або зниження гостроти зору необхідно негайно виконати повне офтальмологічне обстеження, у тому числі офтальмоскопію. Розвиток нейропатії або невриту зорового нерва, обумовлених аміодароном, вимагає відміни препарату, оскільки продовження лікування може призвести до прогресування порушень до сліпоти (див. розділ «Побічні реакції»).
Тяжкі шкірні реакції. Можуть виникати небезпечні для життя або навіть летальні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса–Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. У разі появи ознак або симптомів, що вказують на ці стани (наприклад, прогресуючий висип на шкірі з утворенням пухирів або ураженнями слизової оболонки), слід негайно припинити лікування аміодароном.
Тяжка брадикардія та порушення серцевої провідності. Спостерігалися випадки виникнення тяжкої, потенційно небезпечної для життя брадикардії та порушень провідності у пацієнтів, які приймали аміодарон у комбінації з софосбувіром та іншими противірусними препаратами прямої дії (ПППД) для лікування гепатиту С, такими як даклатасвір, симепревір або ледипасвір.
Брадикардія зазвичай виникала протягом періоду від декількох годин до декількох днів, проте спостерігалися випадки появи симптомів через довший час, здебільшого протягом 2 тижнів після початку противірусного лікування гепатиту С (ВГС).
Пацієнти, які отримують лікування препаратами, що містять софосбувір, повинні приймати аміодарон лише у разі непереносимості або протипоказання до інших антиаритмічних засобів.
Якщо одночасне застосування аміодарону з цими лікарськими засобами є необхідним, пацієнтам рекомендується кардіомоніторинг в умовах стаціонару протягом перших 48 годин одночасного застосування цих медичних препаратів, після чого необхідно здійснювати моніторинг амбулаторно або проводити самостійний моніторинг частоти серцевих скорочень щодня протягом щонайменше перших 2 тижнів лікування.
З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону кардіомоніторинг, описаний вище, також необхідно проводити пацієнтам, які припинили приймати аміодарон протягом останніх декількох місяців і мають розпочати лікування препаратами, що містять софосбувір, окремо або в комбінації з іншими противірусними препаратами прямої дії.
Усі пацієнти, які зараз приймають або нещодавно приймали аміодарон у комбінації з лікарськими засобами, що містять софосбувір, повинні бути попереджені про симптоми брадикардії і порушень серцевої провідності, а також їм необхідно рекомендувати у разі виникнення таких симптомів негайно звернутися за медичною допомогою.
Порушення, пов’язані із взаємодією з іншими лікарськими засобами. Комбінації (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») з такими препаратами як:
– β-блокатори, окрім соталолу (протипоказана комбінація) та есмололу (комбінація, яка вимагає запобіжних заходів при застосуванні);
– верапаміл та дилтіазем
повинні розглядатися лише для профілактики небезпечних для життя шлуночкових аритмій. Одночасне застосування аміодарону не рекомендується з наступними лікарськими засобами:
циклоспорин, дилтіазем (для ін’єкцій) або верапаміл (для ін’єкцій), деякі протипаразитарні засоби (галофантрин, люмефантрин та пентамідин), деякі нейролептики (амісульприд, хлорпромазин, ціамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пімозид, піпамперон, піпотіазин, сертиндол, сульпірид, сультоприд, тіаприд, зуклопентиксол), фторхінолони (за винятком левофлоксацину та моксифлоксацину), стимулюючі послаблюючі засоби, метадон або фінголімод (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Порушення, пов’язані з допоміжними речовинами. Цей лікарський засіб містить лактозу, тому він не рекомендується для застосування пацієнтам із непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози і галактози (рідкісні спадкові захворювання).
Електролітні порушення, особливо гіпокаліємія. Важливо враховувати будь-яку ситуацію, при якій у пацієнта може бути ризик виникнення гіпокаліємії, оскільки гіпокаліємія може провокувати проаритмогенні ефекти. Гіпокаліємію необхідно усунути до початку застосування аміодарону.
Небажані ефекти, зазначені нижче, найчастіше пов’язані з надмірним прийомом лікарського засобу; їх можна уникнути або мінімізувати ретельним дотриманням мінімальної підтримуючої дози.
Під час лікування препаратом пацієнтам рекомендовано уникати сонячного опромінення або вживати захисні заходи проти сонячного опромінення.
Безпека та ефективність застосування аміодарону дітям не оцінювалися у контрольованих клінічних дослідженнях.
Через можливе збільшення порога дефібриляції та/або порога стимуляції у пацієнтів з імплантованими серцевими дефібриляторами або кардіостимуляторами необхідно перевіряти цей поріг до лікування аміодароном та кілька разів після початку його застосування, а також кожного разу при коригуванні дози препарату.
Анестезія. Анестезіолога слід попередити перед операцією про те, що пацієнт приймає аміодарон.
Побічні ефекти хронічного лікування аміодароном може посилювати гемодинамічний ризик, пов’язаний із загальною або місцевою анестезією. Ці ефекти включають, зокрема, брадикардію, артеріальну гіпотензію, зменшення серцевого викиду та порушення серцевої провідності.
Крім того, деякі випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому спостерігалися у ранньому післяопераційному періоді у пацієнтів, які отримували аміодарон. У зв’язку з цим рекомендовано здійснювати за такими пацієнтами ретельний нагляд під час штучної вентиляції легень (див. розділ «Побічні реакції»).
Трансплантація. У ретроспективних дослідженнях у реципієнтів трансплантата застосування аміодарону перед виконанням трансплантації серця було асоційоване з підвищенням ризику первинної дисфункції трансплантата (ПДТ).
ПДТ є небезпечним для життя ускладненням після трансплантації серця, яке проявляється у перші 24 години після трансплантації дисфункцією лівого шлуночка, правого шлуночка або обох шлуночків, для якої не може бути ідентифікована ніяка вторинна причина (див. розділ «Особливості застосування»). Тяжка ПДТ може бути необоротною.
Необхідно розглянути можливість якомога більш раннього призначення альтернативного антиаритмічного препарату перед трансплантацією пацієнтам, які очікують отримання серцевого трансплантата.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність. У дослідженнях на тваринах не було виявлено жодних тератогенних ефектів, тому не очікується ефектів мальформації у людей. На сьогоднішній день речовини, які спричиняють виникнення вад розвитку у людей, виявилися тератогенними у тварин під час добре проведених досліджень у двох видів.
Відповідних клінічних даних недостатньо для оцінки можливих тератогенних або фетотоксичних ефектів аміодарону при його введенні у лікувальних дозах у І триместрі вагітності.
Оскільки щитовидна залоза плода починає зв’язувати йод із 14-го тижня, не очікується ніякого впливу на ембріональну щитовидну залозу, якщо препарат застосовували до цього часу.
Надмірна кількість йоду, що надходить до організму при застосуванні даного лікарського засобу, в період прийому препарату може призвести до виникнення гіпотиреозу у плода або навіть до розвитку клінічної картини гіпотиреозу плода (розвиток зоба).
Враховуючи вплив аміодарону на щитовидну залозу плода, цей препарат протипоказаний з ІІ триместру вагітності.
Період годування груддю. Аміодарон та його метаболіти разом із йодом проникають у грудне молоко у більшій кількості, ніж він наявний у плазмі матері. Враховуючи ризик розвитку гіпотиреозу в немовляти, годування груддю протипоказане у період лікування аміодароном.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Слід врахувати можливість розвитку побічних реакцій з боку нервової системи та органів зору.
Спосіб застосування та дози.
Початок лікування. Звичайна рекомендована доза для дорослих становить 200 мг 3 рази на добу впродовж 8-10 днів.
У деяких випадках на початку лікування використовують більш високі дози (4-5 таблеток на добу), але завжди – протягом короткого часу та під електрокардіографічним контролем.
Підтримуюче лікування. Слід застосовувати мінімально ефективну дозу. Залежно від реакції хворого на застосування препарату підтримуюча доза для дорослих може становити від ½ таблетки на добу (1 таблетка кожні два дні) до 2 таблеток на добу.
Діти. Безпека та ефективність застосування аміодарону у дітей не встановлені, тому застосування препарату дітям не рекомендується. Наявні наразі дані вказані в розділі «Фармакологічні властивості».
Передозування.
Випадки гострого передозування аміодарону при застосуванні внутрішньо недостатньо документовані. Зафіксовано кілька випадків виникнення синусової брадикардії, шлуночкових аритмій, особливо «torsades de pointes», та ураження печінки. Лікування має бути симптоматичним. Враховуючи фармакокінетичний профіль цього препарату, рекомендоване моніторування стану пацієнта, особливо функції серця, протягом досить тривалого періоду.
Аміодарон та його метаболіти не виводяться за допомогою діалізу.
Побічні реакції.
Побічні ефекти класифіковані за системою органів та частотою виникнення:
дуже часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %, < 10 %); нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %); рідко (≥ 0,01 %, < 0,1%); дуже рідко (< 0,01 %), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).
З боку органів зору.
Дуже часто. Мікродепозити у рогівці, майже у всіх дорослих осіб, зазвичай знаходяться у межах ділянки під зіницею, які не вимагають відміни аміодарону. У виняткових випадках вони асоційовані із кольоровими гало в осліплюючому світлі або із затуманенням зору.
Мікродепозити у рогівці представляють собою складні ліпідні відкладення та завжди є повністю оборотними після відміни препарату.
Дуже рідко. Нейропатія зорового нерва (неврит зорового нерва), з нечіткістю та погіршенням зору, а також, за результатами огляду очного дна, з набряком соска зорового нерва, що може прогресувати до більш або менш тяжкого зниження гостроти зору. Причинно-наслідковий зв’язок цього побічного явища з прийомом аміодарону дотепер не встановлений. Проте у разі відсутності інших очевидних причин розвитку цього побічного явища рекомендовано відмінити аміодарон.
З боку шкіри і підшкірної клітковини.
Дуже часто. Фотосенсибілізація. Рекомендовано уникати впливу сонячного випромінювання (та ультрафіолетового випромінювання у цілому) під час лікування препаратом.
Часто. Пігментації шкіри синюшного або синюшно-сірого кольору, які виникають на тлі тривалого прийому високих добових доз препарату та повільно зникають після відміни препарату (протягом 10-24 місяців).
Дуже рідко. Еритема на тлі променевої терапії. Шкірні висипання, зазвичай неспецифічні. Ексфоліативний дерматит, хоча причинно-наслідковий зв’язок цього побічного явища з прийомом препарату на сьогоднішній день чітко не встановлений. Алопеція.
Частота невідома. Екзема. Тяжкі, іноді смертельні, шкірні реакції, у тому числі токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса-Джонсона. Бульозний дерматит. Синдром DRESS (медикаментозне висипання з еозинофілією та системною симптоматикою).
З боку ендокринної системи.
Дуже часто. За винятком випадків, коли присутні клінічні ознаки дисфункції щитовидної залози, «не пов’язані з прийомом препарату» зміни з боку вмісту гормонів щитовидної залози у крові (збільшений рівень T4, нормальний або дещо зменшений рівень T3) не вимагають відміни препарату.
Часто. Гіпотиреоз обумовлює типові симптоми: збільшення маси тіла, непереносимість холоду, апатія, сонливість. Значне підвищення рівня ТТГ підтверджує цей діагноз. Після припинення лікування препаратом нормальна функція щитовидної залози поступово відновлюється впродовж періоду від 1 до 3 місяців. Відміна препарату не обов’язкова: у випадку, коли застосування аміодарону необхідне, лікування цим препаратом можна продовжувати у комбінації із замісною гормональною терапією гормонами щитовидної залози із застосуванням левотироксину. Дози L-тироксину можуть бути відкориговані залежно від рівнів ТТГ.
Гіпертиреоз діагностувати важче: симптоматика менш виражена (незначне зменшення маси тіла, недостатня ефективність антиангінальних та/або антиаритмічних лікарських засобів); у пацієнтів літнього віку спостерігаються психічні симптоми, навіть тиреотоксикоз.
Значне зниження рівнів високочутливого ТТГ підтверджує цей діагноз. У такому випадку необхідно обов’язково відмінити аміодарон, чого зазвичай достатньо для настання клінічної нормалізації протягом 3-4 тижнів. Оскільки серйозні випадки цього побічного явища можуть бути летальними, необхідно невідкладно розпочати належну терапію.
У випадку, коли причиною проблем є тиреотоксикоз (як безпосередньо, так і через його вплив на уразливу рівновагу міокарда), варіабельність ефективності синтетичних антитиреоїдних препаратів обумовлює необхідність рекомендувати прийом високих доз кортикостероїдів (1 мг/кг) протягом достатньо тривалого часу (3 місяці). Повідомлялося про випадки гіпертиреозу впродовж кількох місяців після відміни аміодарону.
Дуже рідкісні випадки синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАГ), особливо якщо препарат застосовувати одночасно з лікарськими засобами, які можуть індукувати гіпонатріємію. Також див. «Результати досліджень».
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.
Часто. Повідомлялося про випадки дифузного інтерстиціального або альвеолярного пневмоніту та облітеруючого бронхіоліту з пневмонією, іноді з летальним наслідком. Поява задишки при фізичному навантаженні або сухого кашлю, як ізольованих, так і асоційованих із погіршенням загального стану здоров’я (підвищена втомлюваність, зниження маси тіла та невелике підвищення температури тіла), потребує рентгенологічного обстеження та, при необхідності, відміни препарату, оскільки ці захворювання легень можуть призводити до легеневого фіброзу.
Рання відміна аміодарону, разом із призначенням терапії кортикостероїдами або без неї, призводять до поступового зникнення симптоматики. Клінічні ознаки зазвичай зникають протягом 3-4 тижнів; покращання рентгенологічної картини та легеневої функції відбувається повільніше (протягом кількох місяців).
Зафіксовано кілька випадків розвитку плевриту, зазвичай асоційованого з інтерстиціальною пневмопатією.
Дуже рідко. Бронхоспазм у пацієнтів із гострою дихальною недостатністю, особливо у пацієнтів із бронхіальною астмою. Гострий респіраторний дистрес-синдром, в окремих випадках – із летальним наслідком, іноді у ранньому післяопераційному періоді після хірургічного втручання (підозрювалася можлива взаємодія з високими дозами кисню) (див. розділ «Особливості застосування»).
Частота невідома. Повідомлялося про випадки легеневої кровотечі, які у деяких випадках можуть проявлятися кровохарканням. Ці легеневі побічні ефекти часто асоційовані із пневмопатією, індукованою аміодароном.
З боку центральної нервової системи.
Часто. Тремор або інша екстрапірамідна симптоматика. Порушення сну, у тому числі нічні жахи. Периферична сенсорно-моторна або змішана периферична нейропатія.
Нечасто. Міопатія. Сенсорна, моторна або змішана периферична нейропатія та міопатія можуть розвинутися через кілька місяців лікування, але іноді – через кілька років. Ці побічні явища зазвичай оборотні після відміни препарату. Проте одужання може бути неповним, дуже повільним та спостерігатися лише через кілька місяців після припинення прийому препарату.
Дуже рідко. Мозочкова атаксія. Доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія, головний біль. При виникненні ізольованого головного болю необхідно виконати обстеження для визначення її можливої причини.
Частота невідома. Синдром паркінсонізму, паросмія.
З боку гепатобіліарної системи.
Повідомлялося про випадки ураження печінки. Ці випадки діагностувалися за підвищеними рівнями трансаміназ у сироватці крові. Повідомляли про наступні побічні явища.
Дуже часто. Зазвичай помірне та ізольоване підвищення рівнів трансаміназ (у 1,5-3 рази вище норми), яке зникало після зменшення дози препарату або навіть спонтанно.
Часто. Гостре ураження печінки з підвищенням рівнів трансаміназ у крові та/або із жовтяницею, включаючи печінкову недостатність, іноді летальне, яке вимагає відміни препарату.
Дуже рідко. Хронічне ураження печінки, яке вимагає тривалого лікування. Гістологічні зміни відповідають картині псевдоалкогольного гепатиту або цирозу печінки. Оскільки клінічні та лабораторні ознаки не чітко виражені (варіабельна гепатомегалія, підвищення рівнів трансаміназ у крові у 1,5-5 разів вище норми), показане регулярне моніторування функції печінки. У випадку підвищення рівня трансаміназ у крові, навіть помірного, що виникає після прийому препарату протягом більше ніж 6 місяців, слід запідозрити розвиток хронічного ураження печінки. Ці клінічні та біологічні зміни зазвичай зникають після відміни препарату. Зафіксовано кілька оборотних випадків таких змін.
Кардіальні порушення.
Часто. Брадикардія, зазвичай помірна та дозозалежна.
Нечасто. Порушення провідності міокарда (синоатріальна блокада, АV-блокада різного ступеня).
Дуже рідко. Виражена брадикардія та, у виняткових випадках, відмова синусового вузла, про які повідомлялося у кількох випадках (на тлі дисфункції синусового вузла, у пацієнтів літнього віку). Виникнення або ускладнення існуючої аритмії, яка іноді супроводжується зупинкою серця.
Частота невідома. Пароксизмальна шлуночкова тахікардія torsade de pointes.
З боку травного тракту.
Дуже часто. Помірні розлади травлення (нудота, блювання, дисгевзія), які зазвичай виникають на початку лікування препаратом та зникають після зменшення його дози.
Частота невідома. Панкреатит/гострий панкреатит. Сухість у роті. Запори.
Вплив на репродуктивну систему та молочні залози.
Дуже рідко. Епідидиміт. Причинно-наслідковий зв’язок цього побічного явища з прийомом цього лікарського засобу дотепер чітко не встановлений.
Частота невідома. Зниження лібідо.
З боку судинної системи.
Дуже рідко. Васкуліт.
Результати досліджень.
Рідкісні випадки гіпонатріємії можуть свідчити про розвиток СНСАГ.
Дуже рідко. Ураження нирок із помірним підвищенням рівня креатиніну в сироватці.
З боку системи крові та лімфатичної системи.
Дуже рідко. Гемолітична та апластична анемія, тромбоцитопенія.
Частота невідома. Нейтропенія, агранулоцитоз.
З боку імунної системи.
Частота невідома. Повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку та/або кропив’янки. Анафілактичний шок/анафілактоїдна реакція, включаючи шок.
Загальні розлади.
Частота невідома. Зафіксовано випадки гранульоми, головним чином гранульоми кісткового мозку.
Порушення з боку обміну речовин і харчування.
Частота невідома: Зниження апетиту.
Психічні розлади.
Часто. Зниження лібідо.
Частота невідома. Сплутаність свідомості, марення, галюцинації.
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини.
Частота невідома. Червоний вовчак.
Травми, отруєння та ускладнення процедур.
Частота невідома: первинна дисфункція трансплантата після трансплантації серця, потенційно летальна (див. розділ «Особливості застосування»).
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків». ПрАТ «Технолог».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.
Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.