ЛЕФСАН

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЛЕФСАН

(LEFSAN)

 

Склад:

діюча речовина: levofloxacin;

1 флакон містить левофлоксацину гемігідрат еквівалентно левофлоксацину 500 мг;

1 мл розчину містить левофлoксацину гемігідрат еквівалентно левофлоксацину 5 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію едетат, кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин зелено-жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Антибактеріальні засоби групи хінолонів. Фторхінолони. Левофлоксацин. Код АТХ J01M А12.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Левофлоксацин – синтетичний антибактеріальний засіб із групи фторхінолонів, S-енантіомер рацемічної суміші лікарського засобу офлоксацину.

Механізм дії.

Антибактеріальний препарат із групи фторхінолонів левофлоксацин діє на комплекс   ДНК-ДНК-гірази та топоізомеразу ІV.

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка.

Ступінь бактеріальної активності левофлоксацину залежить від співвідношення максимальної концентрації у сироватці крові (С_max) або площі під фармакокінетичною кривою (АUC) та мінімальної інгібуючої (пригнічувальної) концентрації (МІК (МПК)).

Механізм резистентності.

Стійкість до левофлоксацину розвивається у вигляді ступеневої мутації сайту-мішені в обох типів топоізомерази II, ДНК-гірази і топоізомерази IV. Інші механізми резистентності, такі як проникність (характерно для Pseudomonas aeruginosa) та механізми відтоку, також можуть впливати на чутливість до левофлоксацину.

Спостерігається перехресна резистентність між левофлоксацином та іншими фторхінолонами. З огляду на механізм дії не існує перехресної резистентності між левофлоксацином та іншими класами антибактеріальних засобів.    

Межові значення.

Рекомендовані Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) межові значення МІК для левофлоксацину, що відділяють чутливі мікроорганізми від організмів проміжно чутливих (помірно резистентних) та проміжно чутливі від резистентних організмів, представлено у нижченаведеній таблиці тестування МІК (мг/л).

Клінічні межові значення  MІК EUCAST для левофлоксацину  (версія 10.0, 01-01-2020):

 

Таблиця 1

¹ Лише неускладнені інфекції сечовивідних шляхів.

² Чутливість можна визначити на основі чутливості до ципрофлоксацину.

 

Поширеність резистентності може варіювати географічно та з часом для окремих видів, і бажано отримати локальну інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за порадою до спеціаліста, коли місцева поширеність резистентності є такою, що користь препарату, щонайменше при деяких типах інфекцій, є сумнівною.

Зазвичай чутливі види. Аеробні грампозитивні бактерії. Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus метицилінчутливий, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, групи C і G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes. Аеробні грамнегативні бактерії. Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri. Анаеробні бактерії. Peptostreptococcus. Інші. Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum. Види, для яких набута (вторинна) резистентність може бути проблематичною Аеробні грампозитивні бактерії. Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus метицилін-резистентний*, Staphylococcus coagulase spp. Аеробні грамнегативні бактерії. Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Анаеробні бактерії. Bacteroides fragilis. Природно резистентні штами. Грампозитивні аероби: Enterococcus faecium.

* Стійкі до метициліну S. aureus можуть мати стійкість до фторхінолонів, у тому числі до левофлоксацину.

 

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Прийнятий перорально, левофлоксацин швидко та майже повністю всмоктується, пік концентрації у плазмі крові досягається через 1–2 години після прийому. Абсолютна біодоступність становить 99–100 %. Прийом їжі дещо впливає на його всмоктування. Стабільні показники досягаються протягом 48 годин після застосування 500 мг 1–2 рази на добу.

Розподіл.

Приблизно 30–40 % левофлоксацину зв’язується з протеїном сироватки крові. Середній об’єм розподілу левофлоксацину становить близько 100 л після одноразової і повторної дози      500 мг, що вказує на добрий розподіл у тканинах організму.

Проникнення у тканини та рідини організму.

Було показано, що левофлоксацин проникає у слизову оболонку бронхів, бронхоальвеолярну рідину, альвеолярні макрофаги, тканини легенів, шкіру (вміст пухирів), тканини простати та сечу. Левофлоксацин погано проникає у цереброспінальну рідину.

Біотрансформація.

Левофлоксацин метаболізується дуже незначною мірою, метаболітами є дисметил-левофлоксацин та левофлоксацин N-оксид. Ці метаболіти становлять менше 5 % кількості препарату, що виділяється із сечею. Левофлоксацин є стереохімічно стабільним та не підлягає інверсії хоральної структури.

Виведення.

Після перорального та внутрішньовенного застосування левофлоксацин виводиться з плазми крові відносно повільно (період напіввиведення становить 6–8 годин). Виведення відбувається зазвичай нирками (понад 85 % введеної дози).

Загальний кліренс левофлоксацину після одноразового введення 500 мг становив   175 ± 29,2 мл/хв.

Немає суттєвої різниці щодо фармакокінетики левофлоксацину після внутрішньовенного та перорального введення, що свідчить про те, що ці шляхи (пероральний та внутрішньо- венний) є взаємозамінними.

Лінійність.

Левофлоксацин слідує лінійній фармакокінетиці у діапазоні 50–1000 мг.

Особливі популяції.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

На фармакокінетику левофлоксацину впливає ниркова недостатність. При зниженні функції нирок знижується ниркове виведення та кліренс, а періоди напіввиведення збільшуються, як видно з нижченаведеної таблиці.

Фармакокінетика при нирковій недостатності після одноразового прийому 500 мг препарату перорально.

Таблиця 2

Кліренс креатиніну (мл/хв)	< 20	20–49	50–80
Нирковий кліренс (мл/хв)	13	26	57
Період напіввиведення (години)	35	27	9

 

Пацієнти літнього віку.

Немає значних відмінностей у фармакокінетиці левофлоксацину у молодих пацієнтів та пацієнтів літнього віку, крім відмінностей, пов’язаних із кліренсом креатиніну.

Гендерні відмінності.

Окремий аналіз щодо пацієнтів жіночої та чоловічої статі продемонстрував незначні відмінності у фармакокінетиці левофлоксацину залежно від статі. Не існує доказів того, що ці гендерні відмінності є клінічно значущими.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лефсан, розчин для інфузій, призначений для лікування таких інфекційних захворювань у дорослих (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»):

-                                      негоспітальна пневмонія;

-                                      ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин

(стосовно вищевказаних інфекційних захворювань левофлоксацин слід призначати лише у випадках недостатньої ефективності інших антибактеріальних лікарських засобів, які переважно застосовують для початкового лікування даних інфекцій);

-                                      пієлонефрит та ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (див. розділ «Особливості застосування»);

-                                      хронічний бактеріальний простатит;

-                                      легенева форма сибірської виразки: постконтактна профілактика та радикальне лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід враховувати офіційні рекомендації щодо належного використання антибактеріальних засобів.

 

Протипоказання.

Лефсан не слід призначати в наступних випадках:

-          підвищена чутливість до левофлоксацину або до інших хінолонів чи до будь-яких інших компонентів лікарського засобу;

-          побічні реакції з боку сухожиль після попереднього застосування хінолонів;

-          епілепсія;

-          дитячий вік (до 18 років);

-          період вагітності або годування груддю.

 

Особливі заходи безпеки.

Лефсан для внутрішньовенного введення слід застосовувати негайно (протягом 3 годин) після перфорації гумової пробки. Захист від світла при інфузії не потрібний.

При кімнатному освітленні розчин для внутрішньовенного введення можна зберігати щонайбільше протягом 3 діб без захисту від світла. Лікарський засіб призначений тільки для одноразового використання. Перед використанням розчин необхідно оглянути. Використовувати слід тільки прозорий зелено-жовтий розчин, вільний від часток.

Як і всі інші препарати, будь-який невикористаний лікарський засіб слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на препарат Лефсан.

Теофілін, фенбуфен або подібні нестероїдні протизапальні лікарські засоби.

Не було виявлено фармакокінетичної взаємодії левофлоксацину з теофіліном. Проте можливе суттєве зниження судомного порога при одночасному застосуванні хінолонів з теофіліном, нестероїдними протизапальними препаратами та іншими агентами, які зменшують судомний поріг. Концентрація левофлоксацину у присутності фенбуфену була приблизно на 13 % вищою, ніж при прийомі лише левофлоксацину.

Пробенецид і циметидин.

Пробенецид та циметидин статистично достовірно впливають на виведення левофлоксацину. Нирковий кліренс левофлоксацину знижується у присутності циметидину на 24 % та пробенециду на 34 %. Це тому, що обидва препарати здатні блокувати канальцеву секрецію левофлоксацину. Однак при дозах, випробуваних у ході дослідження, не є вірогідним, щоб статистично значущі кінетичні відмінності мали клінічну значющість. Слід з обережністю одночасно застосовувати левофлоксацин з лікарськими засобами, що впливають на канальцеву секрецію, такими як пробенецид та циметидин, особливо пацієнтам із нирковою недостатністю.

Інша інформація.

Клінічні дослідження фармакології продемонстрували, що на фармакокінетику левофлоксацину не було спричинено ніякого клінічно значущого впливу при прийомі левофлоксацину разом з такими лікарськими засобами: карбонатом кальцію, дигоксином, глібенкламідом, ранітидином.

 

Вплив препарату Лефсан на інші лікарські засоби.

Циклоспорин.

Період напіввиведення циклоспорину збільшується на 33 % при одночасному застосуванні з левофлоксацином.

Антагоністи вітаміну К.

При одночасному застосуванні з антагоністами вітаміну К (наприклад варфарином) повідомляли про підвищення коагуляційних тестів (ПЧ/міжнародне нормалізаційне співвідношення) та/або кровотечі, які можуть бути вираженими. Зважаючи на це, пацієнтам, які отримують паралельно антагоністи вітаміну К, необхідно контролювати показники коагуляції (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарські засоби, що подовжують інтервал QT.

Левофлоксацин, подібно до інших фторхінолонів, слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують лікарські засоби, відомі своєю здатністю подовжувати інтервал QT (наприклад протиаритмічні засоби класу ІА та ІІІ, трициклічні антидепресанти, макроліди та антипсихотичні засоби) (див. розділ «Особливості застосування» (Подовження інтервалу QT)).

Інша значуща інформація.

Не відзначається впливу левофлоксацину на фармакокінетику теофіліну (який є маркерним субстратом для ферменту CYP1A2), що свідчить про те, що левофлоксацин не є інгібітором CYP1A2.

 

Особливості застосування.

Слід уникати застосування левофлоксацину пацієнтам, у яких спостерігалися серйозні побічні реакції при попередньому застосуванні лікарських засобів, що містять хінолони або фторхінолони (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування цих пацієнтів левофлоксацином потрібно розпочинати лише за відсутності альтернативних варіантів лікування та після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик (див. розділ «Протипоказання).

Ризики резистентності

Метицилінрезистентний золотистий стафілокок (MRSA).

Дуже імовірно, що метицилінрезистентний золотистий стафілокок має перехресну резистентність до фторхінолонів, у тому числі до левофлоксацину. Тому левофлоксацин не рекомендується застосовувати для лікування відомих або підозрюваних MRSA інфекцій, за винятком випадків, коли результати лабораторних тестів підтвердили чутливість збудника до левофлоксацину, а загально рекомендовані антибактеріальні засоби для лікування інфекцій MRSA вважаються невідповідними.

Резистентність E. coli.

Резистентність E. сoli, найбільш поширеного збудника інфекцій сечових шляхів, до фторхінолонів варіює у різних країнах Європейського Союзу. Під час призначення левофлоксацину лікарям слід враховувати місцеву поширеність резистентності E. coli до фторхінолонів.

Легенева форма сибірської виразки

Клінічна практика базується на дослідженнях чутливості Bacillus anthracis in vitro, а також на експериментальних даних досліджень на тваринах разом з обмеженими даними досліджень у людини. Лікарям слід звертатися до узгоджених національних та/або міжнародних документів щодо лікування сибірської виразки.

Серйозні, тривалі, інвалідизуючі та потенційно незворотні побічні реакції

У дуже рідкісних випадках у пацієнтів, які отримували хінолони та фторхінолони, незалежно від віку та наявних факторів ризику повідомляли про тривалі (протягом місяців або років), інвалідизуючі та потенційно серйозні побічні реакції, які впливають на різні, а іноді на декілька одразу систем організму (зокрема опорно-рухову, нервову, психічну та органи чуття). Застосування препарату слід негайно припинити після появи перших ознак або симптомів будь-якої серйозної побічної реакції та звернутися за консультацією до лікаря.

Тривалість введення

Рекомендована тривалість введення становить щонайменше 30 хвилин для 250 мг або 60 хвилин для 500 мг розчину для інфузій препарату Лефсан. Стосовно офлоксацину відомо, що під час інфузій можуть відзначатися тахікардія та тимчасове збільшення артеріального тиску. У рідкісних випадках може спостерігатися, як наслідок, різке зниження артеріального тиску, циркуляторний колапс. Якщо під час введення левофлоксацину (l-ізомеру офлоксацину) спостерігається виражене зниження артеріального тиску, введення слід негайно припинити.

Тендиніт та розриви сухожиль

Рідко можуть траплятися випадки тендиніту. Найчастіше це стосується ахіллового сухожилля та може призвести до розриву сухожилля. Тендиніти і розриви сухожиль, іноді білатеральні, можуть виникати через 48 годин після застосування левофлоксацину і навіть через кілька місяців після припинення застосування левофлоксацину. Найбільш схильні до тендинітів і розривів сухожиль пацієнти віком понад 60 років, пацієнти, які отримують добову дозу 1000 мг левофлоксацину, а також пацієнти, яких лікують кортикостероїдами. Пацієнти, які перенесли трансплантацію, мають підвищений ризик розвитку тендиніту, тому рекомендується з обережністю застосовувати фторхінолони даній популяції. Добову дозу необхідно коригувати для пацієнтів літнього віку, зважаючи на кліренс креатиніну (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно контролювати стан пацієнтів літнього віку, якщо їм призначено левофлоксацин. Пацієнтам слід проконсультуватися з лікарем, якщо вони спостерігають симптоми появи тендиніту. При підозрі на тендиніт лікування препаратом Лефсан слід негайно припинити та розпочати належне лікування (наприклад, забезпечивши іммобілізацію сухожилля).

Міоклонус

Повідомлялося про випадки міоклонусу у пацієнтів, які застосовували левофлоксацин (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик розвитку міоклонусу підвищується у пацієнтів літнього віку та у пацієнтів з нирковою недостатністю, якщо дозу левофлоксацину не відкориговано відповідно до кліренсу креатиніну. При першій появі міоклонусу левофлоксацин слід негайно відмінити та розпочати відповідне лікування.

Захворювання, спричинені Clostridium difficile

Діарея, особливо у тяжких випадках, персистуюча та/чи геморагічна, під час чи після лікування препаратом Лефсан (включаючи декілька тижнів після лікування), може бути симптомом хвороби, спричиненої Clostridium difficile, найбільш тяжкою формою якої є псевдомембранозний коліт. Ступінь тяжкості CDAD варіює від слабкого до стану, що може загрожувати життю. Важливо враховувати цей діагноз у пацієнтів, у яких розвивається серйозна діарея під час або після лікування левофлоксацином. Якщо виникає підозра на псевдомембранозний коліт, слід негайно припинити інфузію препарату Лефсан та одразу розпочати відповідне лікування. Засоби, що пригнічують моторику кишечнику, протипоказані у цій клінічній ситуації.

Пацієнти, схильні до судом

Хінолони можуть знижувати судомний поріг і спричинити судоми. Розчин для інфузій Лефсан протипоказаний пацієнтам з епілепсією в анамнезі та, як у випадку з іншими хінолонами, слід застосовувати з надзвичайною обережністю пацієнтам, схильним до судом, таким як пацієнти з попередніми ураженнями центральної нервової системи або при одночасному прийомі лікарських засобів, що знижують церебральний судомний поріг, такими як теофілін (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У випадку появи судом лікування левофлоксацином слід припинити.

Пацієнти з недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази

Пацієнти з латентними або наявними дефектами активності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази можуть бути схильними до гемолітичних реакцій при лікуванні антибактеріальними засобами групи хінолонів, тому левофлоксацин їм слід застосовувати з обережністю та моніторити можливе виникнення гемолізу.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Оскільки левофлоксацин виводиться переважно нирками, потрібна корекція дози для хворих з ослабленою функцією нирок (нирковою недостатністю) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реакції підвищеної чутливості (гіперчутливості)

Левофлоксацин може час від часу спричиняти серйозні, потенційно летальні реакції підвищеної чутливості (наприклад ангіоневротичний набряк, аж до анафілактичного шоку) після застосування початкової дози (див. розділ «Побічні реакції»). У цьому випадку пацієнтам слід негайно припинити лікування і звернутися до лікаря.

Порушення з боку крові

Під час лікування левофлоксацином може розвинутися порушення функції кісткового мозку, включаючи лейкопенію, нейтропенію, панцитопенію, гемолітичну анемію, тромбоцитопенію, апластичну анемію або агранулоцитоз (див. розділ «Побічні реакції»). При підозрі на будь-яке з цих порушень слід контролювати результати аналізу крові. У разі отримання аномальних результатів слід розглянути питання про припинення лікування левофлоксацином.

Тяжкі шкірні побічні реакції

При застосуванні левофлоксацину повідомляли про  тяжкі побічні реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса – Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (також відомий як синдром Лайєлла) та медикаментозний висип з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), та гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), які можуть бути небезпечними для життя чи мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Призначаючи лікарський засіб, пацієнтів слід попередити про ознаки та симптоми виражених шкірних реакцій та ретельно наглядати за цими пацієнтами. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про такі реакції, слід негайно відмінити прийом левофлоксацину та розглянути альтернативне лікування. Якщо в анамнезі пацієнта на тлі застосування левофлоксацину спостерігалися такі серйозні реакції, як токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона або DRESS-синдром, повторне призначення лікарського засобу Лефсан цьому пацієнту заборонено.

Дисглікемія

Як у випадку з усіма хінолонами, повідомляли про коливання рівнів глюкози у крові, включаючи випадки гіперглікемії та гіпоглікемії, особливо у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які отримували супутню терапію гіпоглікемічними пероральними засобами (наприклад глібенкламідом) або інсуліном. Повідомляли про випадки гіпоглікемічної коми. Рекомендується ретельний нагляд за рівнями глюкози в крові у пацієнтів, хворих на цукровий діабет (див. розділ «Побічні реакції»).

Профілактика фотосенсибілізації

Хоча фотосенсибілізація виникає дуже рідко при застосуванні левофлоксацину, з метою її уникнення пацієнтам не рекомендується піддаватися дії сильних сонячних променів чи штучного УФ-випромінювання (наприклад, лампи штучного ультрафіолетового випромінювання, солярій) під час прийому левофлоксацину та протягом 48 годин після припинення застосування препарату.

Пацієнти, які отримували антагоністи вітаміну К

Внаслідок можливого збільшення показників коагуляційних тестів (ПЧ/міжнародне нормалізаційне співвідношення) та/або кровотечі у пацієнтів, які приймали Лефсан у поєднанні з антагоністом вітаміну К (наприклад варфарином), за коагуляційними тестами слід спостерігати, якщо ці лікарські засоби застосовувати одночасно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Психотичні реакції

Повідомляли про психотичні реакції у пацієнтів, які приймають хінолони, включаючи левофлоксацин. У дуже рідкісних випадках вони прогресували до суїцидальних думок та самодеструктивної поведінки, іноді лише після прийому єдиної дози левофлоксацину (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку, якщо у пацієнта виникають ці реакції, прийом левофлоксацину слід припинити та вдатися до відповідних заходів. Рекомендується з обережністю застосовувати левофлоксацин пацієнтам із психотичними розладами чи пацієнтам із психічними захворюваннями в анамнезі.

Подовження інтервалу QT

Слід з обережністю застосовувати фторхінолони, включаючи левофлоксацин, пацієнтам з відомими факторами ризику для подовження інтервалу QT, такими як, наприклад:

–        вроджений синдром подовження інтервалу QT;

–        супутнє застосування лікарських засобів, відомих своєю здатністю подовжувати інтервал QT (наприклад протиаритмічних засобів класу ІА та ІІІ, трициклічних антидепресантів, макролідів, антипсихотичних засобів);

–        нескоригований електролітний дисбаланс (наприклад гіпокаліємія, гіпомагніємія);

–        хвороба серця (наприклад серцева недостатність, інфаркт міокарда, брадикардія).

Пацієнти літнього віку та жінки можуть бути більш чутливими до лікарських засобів, які подовжують інтервал QT, тому необхідно дотримуватися обережності при застосуванні фторхінолонів, у тому числі левофлоксацину, таким категоріям пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»; «Пацієнти літнього віку»; розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції», «Передозування»).

Периферична нейропатія

Повідомляли про сенсорну або сенсомоторну периферичну нейропатію у пацієнтів, які приймали фторхінолони, включаючи левофлоксацин, яка може швидко наставати. Прийом левофлоксацину слід припинити, якщо у пацієнта спостерігаються симптоми нейропатії,  такі як біль, печіння, поколювання, оніміння або м’язова слабкість, щоб попередити виникнення необоротного стану.

Гепатобіліарні порушення

Повідомлялося про випадки некротичного гепатиту, аж до печінкової недостатності, що загрожує життю, при прийомі левофлоксацину переважно у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями, наприклад сепсисом (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід порекомендувати припинити лікування та звернутися до лікаря, якщо виникають такі прояви та симптоми хвороби печінки як анорексія, жовтяниця, забарвлення сечі у чорний колір, свербіж або біль у ділянці живота.

Загострення міастенії гравіс

Фторхінолони, включаючи левофлоксацин, блокують нервово-м’язову передачу і можуть провокувати м’язову слабкість у пацієнтів із міастенією гравіс. При прийомі фторхінолонів у післяреєстраційний період повідомляли про серйозні побічні реакції, включаючи летальні випадки і необхідність підтримки дихання, у пацієнтів з міастенією гравіс. Левофлоксацин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з міастенією гравіс в анамнезі.

Порушення зору

Якщо спостерігається порушення зору або інший вплив на очі, слід негайно звернутися до офтальмолога (див. розділи «Побічні реакції», «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).

Суперінфекція

Застосування левофлоксацину, особливо протягом тривалого часу, може призводити до надмірного зростання нечутливих до дії препарату мікроорганізмів. Якщо на тлі терапії розвивається суперінфекція, необхідно застосувати належні заходи.

Вплив на лабораторні дослідження

У пацієнтів, які отримували левофлоксацин, визначення опіатів у сечі може дати хибно позитивний результат. Може виникнути необхідність підтвердити позитивні результати аналізу на опіати за допомогою більш специфічних методів. Левофлоксацин пригнічує ріст Mycobacterium tuberculosis, і тому можливий хибно негативний результат при проведенні бактеріологічного дослідження у пацієнтів із туберкульозом.

Аневризма аорти та розшарування аорти і регургітація/недостатність серцевого клапана

У ході епідеміологічних досліджень було встановлено, що при застосуванні фторхінолонів у пацієнтів зростає ризик аневризми аорти та розшарування аорти, особливо у пацієнтів літнього віку, а також ризик регургітації аортального та мітрального клапанів. Повідомлялося про випадки аневризми та дисекції аорти, іноді ускладнені розривом (включаючи летальні випадки), і про регургітацію/недостатність будь-якого з клапанів серця у пацієнтів, які отримували фторхінолони (див. розділ «Побічні реакції»).

Фторхінолони слід призначати після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик та можливостей застосування інших варіантів лікування пацієнтам, які мають сімейний анамнез, обтяжений аневризмою аорти чи вродженою вадою серцевих клапанів, пацієнтам із раніше діагностованими аневризмою аорти та/або розшаруванням аорти, пацієнтам із захворюванням серцевого клапана, а також за наявності інших факторів ризику:

·        фактори ризику розвитку як аневризми аорти та/або розшарування аорти, так і регургітації/недостатності серцевого клапана: порушення з боку сполучної тканини, такі як синдром Марфана або синдром Ехлерса – Данлоса, синдром Тернера, хвороба Бехчета, артеріальна гіпертензія, ревматоїдний артрит;

• фактори ризику розвитку аневризми та розшарування аорти: судинні розлади, такі як артеріїт Такаясу або гігантоклітинний артеріїт, атеросклероз, синдром Шегрена;
• фактори ризику розвитку регургітації/недостатності серцевого клапана: інфекційний ендокардит.

Ризик аневризми і розшарування аорти та їх розриву підвищений також у пацієнтів, які одночасно отримують системні кортикостероїди.

При появі раптового болю в животі, грудній клітці або у спині в період застосування препарату пацієнтам потрібно терміново звернутися до лікаря.

Також слід рекомендувати пацієнтам негайно звертатися за медичною допомогою у разі гострої задишки, нового нападу серцебиття, розвитку набряку живота або нижніх кінцівок.

Гострий панкреатит

У пацієнтів, які приймають левофлоксацин, може спостерігатися гострий панкреатит. Пацієнтів слід проінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту. Пацієнти, які відчувають нудоту, нездужання, дискомфорт у животі, гострий біль у животі або у яких виникло блювання, повинні пройти негайне медичне обстеження. Якщо підозрюється гострий панкреатит, прийом левофлоксацину слід припинити. У разі підтвердження цього діагнозу прийом левофлоксацину не можна відновлювати. При застосуванні левофлоксацину пацієнтам із панкреатитом в анамнезі потрібна обережність (див. розділ «Особливості застосування»).

Гострий панкреатит

У пацієнтів, які приймають левофлоксацин, може спостерігатися гострий панкреатит. Пацієнтів слід поінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту. Пацієнтам, які відчувають нудоту, нездужання, дискомфорт у животі, гострий біль у животі або блювання, слід негайно звернутися за медичною допомогою. Якщо є підозра на гострий панкреатит, прийом левофлоксацину слід припинити. Якщо захворювання підтверджено, прийом левофлоксацину не слід відновлювати. Слід бути обережним пацієнтам з панкреатитом в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Натрій.

Цей лікарський засіб містить 39,1 ммоль (900 мг) натрію на 100 мл розчину. Це потрібно враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контролем вмісту натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Дані щодо застосування левофлоксацину вагітним жінкам обмежені. Дослідження тварин не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на репродуктивну токсичність. Через відсутність досліджень з участю людей і можливе ушкодження хінолонами суглобового хряща в організмі, який росте, Лефсан не можна призначати вагітним та жінкам, які годують груддю. Якщо під час лікування препаратом Лефсан діагностується вагітність, про це слід повідомити лікаря.

Годування груддю.

Лефсан протипоказаний для застосування у період годування груддю. Інформації щодо проникнення левофлоксацину у грудне молоко недостатньо, хоча інші фторхінолони екскретуються у грудне молоко. Через відсутність досліджень з участю людей і можливе ушкодження фторхінолонами суглобового хряща в організмі, який росте, Левофлоксацин не можна призначати жінкам, які годують груддю.

Фертильність.

Лефсан не призводив до розладів фертильності та репродуктивної функції у щурів.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Пацієнтам, які керують транспортними засобами, працюють з машинами та механізмами, слід враховувати можливі небажані реакції з боку нервової системи (запаморочення, закляклість, сонливість, сплутаність свідомості, розлади зору та слуху, розлади процесів руху також під час ходьби).

 

Спосіб застосування та дози.

Перед застосуванням необхідно провести пробу на чутливість.

Препарат слід вводити внутрішньовенно повільно 1 або 2 рази на добу. Дозування залежить від типу та тяжкості інфекції, а також чутливості до препарату можливого збудника.

Можна перейти від початкового внутрішньовенного застосування левофлоксацину до відповідного перорального прийому відповідно до інструкції для медичного застосування лікарського засобу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, виходячи зі стану пацієнта. З урахуванням біологічної еквівалентності пероральної та парентеральної форм можливе однакове дозування.

Для лікування пацієнтів з нормальною функцією нирок, у яких кліренс креатиніну становить понад 50 мл/хвилину, зазвичай рекомендують такі дози препарату:

Таблиця 3

Показання	Добова доза	Загальна тривалість лікування1
	(залежно від тяжкості)
Негоспітальні пневмонії	500 мг 1 або 2 рази на добу	7–14 днів
Пієлонефрит	500 мг 1 раз на добу	7–10 днів
Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів	500 мг 1 раз на добу	7–14 днів
Хронічний бактеріальний простатит	500 мг 1 раз на добу	28 днів
Ускладнені інфекції шкіри і м’яких тканин	500 мг 1 або 2 рази на добу	7–14 днів
Легенева форма сибірської виразки	500 мг 1 раз на добу	8 тижнів

¹ Тривалість лікування включає внутрішньовенний та пероральний прийом. Час переходу від внутрішньовенного застосування до перорального прийому залежить від клінічної картини, але зазвичай триває від 2 до 4 днів.

Особливі популяції

Дозування для пацієнтів з порушеною функцією нирок, у яких кліренс креатиніну становить менше 50 мл/хв:

Таблиця 4

¹ Після гемодіалізу або хронічного амбулаторного перитонеального діалізу (ХАПД) додаткові дози не потрібні.

Дозування для пацієнтів з порушеною функцією печінки. Корекція дози не потрібна, оскільки левофлоксацин незначною мірою метаболізується у печінці та переважно виводиться нирками.

Дозування для пацієнтів літнього віку. Якщо ниркова функція не порушена, немає потреби в корекції дози (див. розділ «Особливості застосування»: Тендиніт та розриви сухожиль, Подовження інтервалу QT).

Спосіб застосування.

Лефсан, розчин для інфузій, призначений тільки для повільної внутрішньовенної інфузії. Розчин вводити 1 раз або двічі на добу. Час інфузії препарату Лефсан становить не менше 30 хвилин для дозування 250 мг або 60 хвилин для дозування 500 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти.

Застосування препарату Лефсан протипоказане дітям (віком до 18 років), оскільки не виключене ушкодження суглобового хряща.

 

Передозування.

Найважливіші передбачувані симптоми передозування препарату Лефсан стосуються центральної нервової системи (запаморочення, порушення свідомості та судомні напади). Згідно з результатами досліджень при застосуванні доз, вищих за терапевтичні, спостерігалося подовження QT-інтервалу.

Під час постмаркетингових досліджень спостерігали такі побічні дії з боку ЦНС як сплутаність свідомості, конвульсії, міоклонус, галюцинації та тремор.

Лікування: симптоматичне, відповідно до клінічних проявів. У випадках передозування необхідно проводити ретельний нагляд за пацієнтом, включаючи ЕКГ.

Гемодіаліз, у тому числі перитонеальний діаліз або ХАПД, не є ефективним для виведення левофлоксацину з організму. Не існує жодних специфічних антидотів.

 

Побічні реакції.

Наведена нижче інформація базується на даних клінічних досліджень більш ніж у          8300 пацієнтів та на постмаркетинговому досвіді.

Частотність визначається, виходячи з такого умовного позначення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, ≤1/100), рідко (≥1/10000, ≤1/1000), дуже рідко (≥1/10000), частотність невідома (не може бути оцінена, виходячи з наявних даних).

У кожній групі побічні реакції подано у порядку зниження серйозності.

Таблиця 5

Системи органів та систем	Часто	Нечасто	Рідко	Невідомо
Інфекції та інвазії		грибкові інфекції, включаючи гриби роду Candida, резистентність патогенних мікроорганізмів
З боку системи крові та лімфатичної системи		Лейкопенія Еозинофілія	Тромбоцитопенія Нейтропенія	Порушення функції кісткового мозку, включаючи апластичну анемію, панцитопенію, агранулоцитоз, гемолітичну анемію.
З боку імунної системи			Ангіоневротичний набряк Гіперчутливість (див. розділ «Особливості застосування»)	Анафілактичний/ анафілактоїдний шокa (див. розділ «Особливості застосування») Анафілактичні та анафілактоїдні реакції можуть іноді виникати навіть після прийому першої дози.
З боку ендокринної системи			Синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНС АДГ)
З боку метаболізму та харчування		Анорексія	Гіпоглікемія, в основному у пацієнтів, хворих на діабет (див. розділ «Особливості застосування»)	Гіперглікемія Гіпоглікемічна кома (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку психіки*	Безсоння	Тривожність Сплутаність свідомості Нервовість	Психотичні реакції (у т.ч. галюцинації, параноя) Депресія Ажитація Занепокоєність Незвичайні сновидіння Нічні  кошмари	Психотичні реакції із самодеструктивною поведінкою, включаючи суїцидальну спрямованість мислення або дій (див. розділ «Особливості застосування»). Манія
З боку нервової системи*	Головний біль Запаморочення	Сонливість Тремор   Дисгевзія  (суб’єктивний розлад смаку)	Судоми  (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування») Парестезія	Периферична сенсорна або сенсомоторна нейропатія (див. «Особливості застосування») порушення нюху (паросмія), включаючи аносмію (відсутність нюху) Дискінезія (порушення координації рухів) Екстрапірамідні розлади Агевзія Синкопе (непритомність) Доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія Міоклонус
З боку органів зору*			Зорові порушення, такі як затуманення зору (див. «Особливості застосування»)	Тимчасова втрата зору (див. «Особливості застосування»), увеїт
З боку органів слуху та рівноваги*		Вертиго	Шум у вухах	Втрата слуху Порушення слуху
З боку серця**			Тахікардія Відчуття серцебиття	Шлуночкова тахікардія,  що може призводити до зупинки серця Шлуночкова аритмія типу torsade de pointes (переважно у пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT), подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (див. розділи «Особливості застосування»: Подовження інтервалу QT та «Передозування»)
З боку судин**	Флебіт (стосується ін’єкційних форм)		Артеріальна гіпотензія
З боку дихальної системи		Задишка (диспное)		Бронхоспазм Алергічний пневмоніт
Шлунково-кишкові розлади	Діарея Блювання Нудота	Абдомінальний біль Диспепсія Здуття живота Запор		Геморагічна діарея, що рідко може свідчити про ентероколіт, включаючи псевдомембранозний коліт (див. розділ «Особливості застосування») Панкреатит
Гепато-біліарні розлади	Підвищення показників печінкових ензимів (АЛТ/АСТ, лужна фосфатаза, ГГТП)	Підвищення рівня білірубіну в крові		Жовтяниця та тяжке ураження печінки, включаючи випадки гострої печінкової недостатності (іноді летальні), переважно у пацієнтів з тяжкими основними захворюваннями (див. розділ «Особливості застосування») Гепатит
З боку шкіри та підшкірних тканинb		Висипання Свербіж Кропив’янка Гіпергідроз	Реакція на лікарський засіб з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром) (див. розділ «Особливості застосування»), фіксований медикаментозний висип	Токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса–Джонсона  мультиформна еритема, реакції фоточутливості (див. «Особливості застосування») лейкоцито-пластичний васкуліт, стоматит. Гіперпігментація шкіри. Гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП).
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини*		Артралгія Міалгія	Ураження сухожиль (див. розділ «Особливості застосування»), у тому числі їх запалення (тендиніт) (наприклад, ахіллового сухожилля). М’язова слабкість, яка може мати особливе значення для хворих на міастенію гравіс (див. розділ «Особливості застосування»)	Ураження мускулатури (рабдоміоліз), розрив сухожилля (наприклад ахіллового: див. розділ «Особливості застосування»), розрив зв’язок, розрив м’язів, артрит
З боку нирок та сечовивідної системи		Підвищені показники креатиніну в сироватці крові	Гостра ниркова недостатність (наприклад, внаслідок інтерстиціального нефриту)
Загальні роз-лади та стан у місці вве-дення засобу	Реакції у місці введення інфузії (біль, почервоніння)	Астенія	Пірексія	Біль (включаючи біль у спині, грудях та кінцівках)

^a Анафілактичні та анафілактоїдні реакції іноді можливі навіть після застосування першої дози.

^b Реакції з боку шкіри та слизової оболонки іноді можливі навіть після застосування першої дози.

Серед інших небажаних побічних ефектів, що асоціюються з прийомом фторхінолону, такі:

- напади порфірії у пацієнтів з наявністю порфірії.

* Дуже рідко повідомлялося про серйозні, стійкі (які тривають місяцями або роками), інвалідизуючі та потенційно незворотні побічні реакції, що впливають на різні, іноді множинні, сенсорні системи органів (включаючи тендиніт, розрив сухожилля, артралгію, біль у кінцівках, порушення ходи, нейропатії, пов’язані з парестезією та невралгією, втому, психічні розлади (включаючи порушення сну, тривогу, панічні атаки, депресію, суїцидальні думки), розлади пам’яті та концентрації уваги, а також порушення слуху, зору, смаку та нюху) у зв’язку із застосуванням хінолонів та фторхінолонів, іноді незалежно від попередньо існуючих факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

** У пацієнтів, які застосовували фторхінолони, повідомлялося про випадки аневризми та дисекції аорти, інколи ускладнені розривом (включаючи летальні випадки), та регургітації/недостатності будь-якого з клапанів серця (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати  в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Левофлоксацин не слід змішувати з гепарином або лужними розчинами (наприклад з гідрокарбонатом натрію), з іншими лікарськими засобами, крім лікарських засобів, вказаних у розділі «Спосіб застосування та дози».

Змішування з іншими розчинами для інфузій.

Левофлоксацин сумісний з такими розчинами для інфузій:

0,9 % розчин хлориду натрію, 5 % моногідрат глюкози, 2,5 % декстроза у розчині Рінгера, багатокомпонентні розчини для парентерального харчування (амінокислоти, вуглеводи, електроліти).

 

Упаковка.

По 100 мл препарату у флаконі.

По 1 флакону у пачці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ПТ. НОВЕЛЛ ФАРМАСЬЮТІКАЛ ЛАБОРАТОРІЗ.

PT. NOVELL PHARMACEUTICAL LABORATORIES.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ДжЛ. Ванахеранг № 35 Тладжунг Удік, Гунунг Путрі Богор 16962, Індонезія.

Jl. Wanaherang No. 35 Tlajung Udik, Gunung Putri Bogor 16962, Indonesia.

 

Заявник.

М.Біотек Лтд.

M.Biotech Ltd.

 

Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom.