для медичного застосування лікарського засобу
ЛІТФУЛО
(LITFULO)
Склад:
діюча речовина: ритлецитиніб;
1 капсула тверда містить 80,128 мг ритлецитинібу тозилату, що еквівалентно 50 мг ритлецитинібу;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, кросповідон (типу А), гліцеролу дибегенат; оболонка капсули: гіпромелоза (E 464), титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), діамантовий синій FCF ̶ FD&C Blue 1 (E 133); друкарське чорнило.
Лікарська форма. Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі капсули розміру № 3, які містять порошок від білого до майже білого кольору, з написом «RCB 50», надрукованим по колу чорним чорнилом на жовтому корпусі, та написом «Pfizer», надрукованим по колу чорним чорнилом на блакитній кришці капсули.
Фармакотерапевтична група. Імунодепресанти, інгібітори янус-кінази (JAK).
Код АТХ L04A F08.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Ритлецитиніб необоротно та селективно інгібує янус-кіназу (JAK) 3 та сімейство тирозинкіназ, що експресуються у гепатоцелюлярній карциномі (ГЦК), блокуючи ділянку зв’язування аденозинтрифосфату (АТФ). У клітинних дослідженнях ритлецитиніб специфічно інгібує цитокіни із загальним γ-ланцюгом (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 та IL-21) через JAK3-залежні рецептори загального γ-ланцюга. Крім того, ритлецитиніб пригнічує кінази сімейства ГЦК, що призводить до зниження цитолітичної активності НК-клітин і CD8+ Т-клітин.
Сигнальні шляхи, опосередковані JAK3 та кіназами сімейства ГЦК, беруть участь у патогенезі вогнищевої алопеції, хоча її патофізіологія ще повністю не вивчена.
Фармакодинамічна дія
Субпопуляції лімфоцитів
У пацієнтів із вогнищевою алопецією лікування ритлецитинібом було пов’язане з дозозалежним раннім зниженням абсолютної кількості лімфоцитів, Т-лімфоцитів (CD3) і субпопуляцій Т-лімфоцитів (CD4 і CD8). Після початкового зниження їхня кількість частково відновилася та залишалася стабільною протягом періоду до 48 тижнів. У жодній з груп лікування не спостерігалося змін у В-лімфоцитах (CD19). Спостерігалося раннє дозозалежне зниження кількості НК-клітин (CD16/56), яке залишалось стабільним на нижчому рівні до тижня 48.
Імуноглобуліни
У пацієнтів із вогнищевою алопецією лікування ритлецитинібом не було пов’язане з клінічно значущими змінами імуноглобулінів (Ig)G, IgM або IgA до тижня 48, що вказує на відсутність системної гуморальної імуносупресії.
Клінічна ефективність і безпечність
Ефективність і безпечність застосування ритлецитинібу оцінювали в опорному рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження AA-I) у пацієнтів віком від 12 років із вогнищевою алопецією з випадінням щонайменше 50 % волосся на голові, включно з тотальною та універсальною алопецією. У цьому дослідженні також оцінювалася відповідь на терапію залежно від дози ритлецитинібу. Час лікування в дослідженні складався з плацебо-контрольованого 24-тижневого періоду та 24-тижневого періоду продовження. У дослідженні AA-I брали участь загалом 718 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання однієї з таких схем лікування протягом 48 тижнів: 1) 200 мг один раз на добу протягом 4 тижнів, а потім 50 мг один раз на добу протягом 44 тижнів; 2) 200 мг один раз на добу протягом 4 тижнів, а потім 30 мг один раз на добу протягом 44 тижнів; 3) 50 мг один раз на добу протягом 48 тижнів; 4) 30 мг один раз на добу протягом 48 тижнів; 5) 10 мг один раз на добу протягом 48 тижнів; 6) плацебо протягом 24 тижнів, потім 200 мг один раз на добу протягом 4 тижнів і 50 мг один раз на добу протягом 20 тижнів або 7) плацебо протягом 24 тижнів, а потім 50 мг один раз на добу протягом 24 тижнів.
У цьому дослідженні як первинний результат оцінювали частку пацієнтів, у яких бал за шкалою SALT (Severity of Alopecia Tool, інструмент оцінювання тяжкості алопеції) становив щонайбільше 10 (90 % або більше волосся на голові) на тижні 24. Крім того, у цьому дослідженні як ключовий вторинний результат оцінювали загальне враження пацієнта від змін (Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) на тижні 24, а також оцінювали як вторинні результати бал за шкалою SALT щонайбільше 20 (80 % або більше волосся на голові) на тижні 24 та покращення відростання брів та/або вій на тижні 24.
Характеристики на вихідному рівні
У дослідженні AA-I оцінювали пацієнтів чоловічої або жіночої статі віком від 12 років. У всіх пацієнтів спостерігалася вогнищева алопеція з випадінням щонайменше 50 % волосся на голові (бал за шкалою SALT ≥ 50) без ознак відростання довгого волосся протягом попередніх 6 місяців і з поточним епізодом випадіння волосся на голові тривалістю щонайбільше 10 років, без будь-якої іншої відомої причини випадіння волосся (наприклад, андрогенетична алопеція).
Загалом в усіх групах лікування 62,1 % учасників були жіночої статі, 68,0 % належали до європеоїдної раси, 25,9 % ̶ до монголоїдної та 3,8 % ̶ до негроїдної раси. Середній вік пацієнтів становив 33,7 року, більшість учасників (85,4 %) були дорослими (≥ 18 років). Усього було включено 105 (14,6 %) пацієнтів віком від 12 до < 18 років і 20 (2,8 %) пацієнтів віком від 65 років. Середній початковий абсолютний бал за шкалою SALT коливався від 88,3 (16,87) до 93,0 (11,50) у групах терапії; у пацієнтів без тотальної/універсальної алопеції на початковому рівні середній бал за шкалою SALT коливався від 78,3 до 87,0. У всіх групах терапії більшість пацієнтів мали ураження брів (83,0 %) та вій (74,7 %) на початку лікування. Медіана тривалості захворювання з моменту діагностики вогнищевої алопеції становила 6,9 року, а медіана тривалості поточного епізоду вогнищевої алопеції становила 2,5 року. Рандомізація відбувалася зі стратифікацією за наявністю тотальної/універсальної алопеції; у 46 % пацієнтів захворювання класифікувалося як тотальна/універсальна алопеція на основі початкового бала 100 за шкалою SALT.
Клінічна відповідь
Значно більша частка пацієнтів досягла відповіді щонайбільше 10 балів за шкалою SALT при застосуванні ритлецитинібу в дозі 50 мг порівняно з плацебо на тижні 24 (таблиця 1). Частота відповіді щонайбільше 10 балів за шкалою SALT на ритлецитиніб у дозі 50 мг ще більше зросла на тижні 48 (рисунок).
Значно більша частка пацієнтів відзначала відповідь на лікування за загальним враженням від змін (PGI-C) при застосуванні ритлецитинібу в дозі 50 мг порівняно з плацебо на тижні 24 (таблиця 1); частота відповіді продовжувала зростати до тижня 48 (рисунок).
Значно більша частка пацієнтів досягла відповіді щонайбільше 20 балів за шкалою SALT при застосуванні ритлецитинібу в дозі 50 мг порівняно з плацебо на тижні 24 (таблиця 1). Частота відповіді на лікування щонайбільше 20 балів за шкалою SALT ще більше зросла на тижні 48.
Покращення відростання брів та/або вій спостерігалося на тижні 24 (таблиця 1) при застосуванні ритлецитинібу в дозі 50 мг у пацієнтів з ураженням брів та/або вій на початковому рівні, подальше покращення спостерігалося на тижні 48.
Ефекти лікування на тижні 24 в підгрупах (вік, стать, раса, маса тіла, регіон, тривалість захворювання з моменту встановлення діагнозу, тривалість поточного епізоду, попереднє фармакологічне лікування) узгоджувалися з результатами в загальній досліджуваній популяції. Ефекти лікування на тижні 24 в підгрупі пацієнтів із тотальною/універсальною алопецією були нижчими порівняно з підгрупою, де пацієнти не мали тотальної/універсальної алопеції. Ефекти лікування на тижні 24 у дітей віком від 12 до 18 років узгоджувалися з результатами в загальній досліджуваній популяції.
Таблиця 1
Результати оцінки ефективності ритлецитинібу на тижні 24
|
Кінцева точка |
Ритлецитиніб у дозі 50 мг один раз на добу (N = 130) % пацієнтів, які відповіли на терапію |
Плацебо (N = 131) % пацієнтів, які відповіли на терапію |
Різниця з плацебо (95 % ДІ) |
|
Відповідь ≤ 10 балів за шкалою SALTа,б |
13,4 |
1,5 |
11,9 (5,4; 18,3) |
|
Відповідь за шкалою PGI-Cб,в |
49,2 |
9,2 |
40,0 (28,9; 51,1) |
|
Відповідь ≤ 20 балів за шкалою SALTг,д |
23,0 |
1,6 |
21,4 (13,4; 29,5) |
|
Відповідь за шкалою EBAе |
29,0 |
4,7 |
24,3 (14,8; 34,5) |
|
Відповідь за шкалою ELAж |
28,9 |
5,2 |
23,7 (13,6; 34,5) |
Скорочення: EBA ̶ оцінка брів; ELA ̶ оцінка вій; ДІ ̶ довірчий інтервал; N ̶ загальна кількість пацієнтів; PGI-C ̶ загальне враження пацієнта від змін; SALT ̶ інструмент оцінювання тяжкості алопеції.
а Пацієнти з відповіддю щонайбільше 10 балів за шкалою SALT ̶ це пацієнти з випадінням щонайбільше 10 % волосся на голові. Бали за шкалою SALT коливаються від 0 до 100, де 0 ̶ це відсутність випадіння волосся на голові, а 100 ̶ повна втрата волосся на голові.
б Статистично значущий результат без поправки на множинність.
в Пацієнти з відповіддю за шкалою PGI-C ̶ це пацієнти з оцінкою «помірне покращення» або «значне покращення» на основі 7-бальної шкали з діапазоном показників від «значного покращення» до «значного погіршення».
г Пацієнти з відповіддю щонайбільше 20 балів за шкалою SALT ̶ це пацієнти з випадінням щонайбільше 20 % волосся на голові. Бали за шкалою SALT коливаються від 0 до 100, де 0 – це відсутність випадіння волосся на голові, а 100 ̶ повна втрата волосся на голові.
д Статистично значущий результат.
е Відповідь на терапію за шкалою EBA визначається як покращення принаймні на 2 бали порівняно з початковим або нормальним балом за 4-бальною шкалою EBA у пацієнтів з ураженням брів на початковому рівні.
ж Відповідь на терапію за шкалою ELA визначається як покращення принаймні на 2 бали порівняно з початковим або нормальним балом за 4-бальною шкалою ELA у пацієнтів з ураженням вій на початковому рівні.
Скорочення: ДІ ̶ довірчий інтервал; N ̶ загальна кількість пацієнтів; PGI-C ̶ загальне враження пацієнта про зміни; 1 р./д. ̶ один раз на добу; SALT ̶ інструмент оцінювання тяжкості алопеції.
Рисунок. Відповідь щонайбільше 10 балів за шкалою SALT і за шкалою PGI-C до тижня 48
Пацієнти дитячого віку
Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало зобов’язання власника реєстраційного посвідчення надавати результати досліджень із застосуванням ритлецитинібу в одній або декількох підгрупах пацієнтів дитячого віку для лікування вогнищевої алопеції (інформацію про застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).
Фармакокінетика.
Всмоктування
Абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні ритлецитинібу становить близько 64 %. На основі перорального застосування та внутрішньовенного введення міченої діючої речовини відносна елімінація мічених сполук із сечею (перорально/внутрішньовенно) становила близько 89 %, що вказує на велику частку всмоктування (fa). Пікові концентрації в плазмі крові досягаються протягом 1 години після багаторазового перорального застосування. Їжа не має клінічно значущого впливу на ступінь всмоктування ритлецитинібу, оскільки їжа з високим вмістом жирів знижувала значення Cmax приблизно на 32 % і підвищувала значення AUCinf приблизно на 11 %. У плацебо-контрольованих дослідженнях ритлецитиніб застосовували незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
В умовах in vitro ритлецитиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності раку молочної залози (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Однак, оскільки ритлецитиніб має велику частку всмоктування (fa) зі збільшенням і значення Cmax, і значення AUC пропорційно дозі (діапазон одноразових доз від 20 до 200 мг), не очікується, що P-gp та BCRP матимуть значний вплив на всмоктування ритлецитинібу.
Розподіл
Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу ритлецитинібу становить близько 74 л. Приблизно 14 % ритлецитинібу, що циркулює, зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном. Коефіцієнт розподілу ритлецитинібу в крові/ плазмі крові становить 1,62. Ритлецитиніб є ковалентним інгібітором, який продемонстрував зв’язування з нецільовими білками, такими як MAP2K7, DOCK10, альбумін, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 та UGT1A4, декотрі з яких можуть мати клінічне значення у взаємодії лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Біотрансформація
Метаболізм ритлецитинібу опосередковується численними ізоформами глутатіон-S-трансферази (Glutathione S-transferase, GST: цитозольні GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1, та мікросомальні, асоційовані з мембранами білки, що беруть участь у метаболізмі ейкозаноїдів і глутатіону (Membrane Associated Proteins involved in Eicosanoid and Glutathione, MAPEG) 1/2/3) та ферментами CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 та CYP2C9); жодний окремий шлях кліренсу не перевищує 25 %. Тому малоймовірно, що лікарські засоби, які пригнічують селективний метаболічний шлях, впливатимуть на системну експозицію ритлецитинібу. Специфічні інгібітори транспортерів навряд чи призведуть до клінічно значущих змін біодоступності ритлецитинібу.
У дослідженні за участю людей із застосуванням радіоактивного ізотопу ритлецитиніб був найпоширенішою сполукою в кровообігу (30,4 % радіоактивності, що циркулює) після перорального прийому, а основним метаболітом був кон’югат цистеїну M2 (16,5 %), який є фармакологічно неактивним.
Виведення
Ритлецитиніб виводиться переважно за допомогою механізмів метаболічного кліренсу; приблизно 4 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненої діючої речовини. Приблизно 66 % дози ритлецитинібу, міченого радіоактивним ізотопом, виводиться із сечею і 20 % ̶ з калом. Після багаторазового перорального застосування рівноважний стан досягався приблизно до дня 4 через нестабільну фармакокінетику. Рівноважні фармакокінетичні значення AUCtau та Cmax збільшувалися приблизно пропорційно дозі до 200 мг із середнім кінцевим періодом напіввиведення від 1,3 до 2,3 години.
Особливі групи пацієнтів
Маса тіла, стать, генотип, раса та вік
Маса тіла, стать, генотип GST P1, M1 і T1, раса та вік пацієнта не мали клінічно значущого впливу на експозицію ритлецитинібу.
Діти віком ≥ 12 до 18 років
На основі аналізу популяційної фармакокінетики не було виявлено клінічно значущої різниці в експозиції ритлецитинібу у пацієнтів віком від 12 до 18 років порівняно з дорослими.
Діти віком < 12 років
Фармакокінетика ритлецитинібу у дітей віком до 12 років поки що встановлена не була.
Порушення функції нирок
Значення AUC24 та Cmax у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) < 30 мл/хв) були приблизно на 55 % та 44 % відповідно вищими порівняно з учасниками з нормальною функцією нирок. Це підтвердив аналіз популяційної фармакокінетики. Ці відмінності не вважаються клінічно значущими. Застосування ритлецитинібу не вивчалось у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв) або помірного ступеня (рШКФ від 30 до < 60 мл/хв). Однак, зважаючи на результати, отримані у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня, клінічно значуще збільшення експозиції ритлецитинібу в цих пацієнтів не очікується. Для розрахунку рШКФ та класифікації функції нирок в учасників використовували формулу модифікації дієти в разі захворювань нирок (Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).
З огляду на вищезазначені міркування пацієнтам із порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна. Застосування ритлецитинібу пацієнтам із термінальною стадією хвороби нирок або пацієнтам після трансплантації нирки не вивчалось (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
У пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня (клас B за шкалою Чайлда ̶ П’ю) спостерігалося підвищення значення AUC24 ритлецитинібу на 18,5 % порівняно з учасниками з нормальною функцією печінки. Застосування ритлецитинібу пацієнтам із порушенням функції печінки легкого ступеня (клас A за шкалою Чайлда ̶ П’ю) не вивчалось. Однак, зважаючи на результати, отримані у пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня, клінічно значуще збільшення експозиції ритлецитинібу в цих пацієнтів не очікується. Пацієнтам із порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Застосування ритлецитинібу пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас C за шкалою Чайлда ̶ П’ю) не вивчалось (див. розділ «Протипоказання»).
Клінічні характеристики.
Показання.
Літфуло показаний для лікування тяжкої форми вогнищевої алопеції в дорослих і дітей віком від 12 років (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Протипоказання.
Активні серйозні інфекції, включаючи туберкульоз (див. розділ «Особливості застосування»).
Тяжке порушення функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Вагітність і годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Потенційна здатність інших лікарських засобів впливати на фармакокінетику ритлецитинібу
Одночасне багаторазове застосування ітраконазолу, сильного інгібітора CYP3A, у дозі 200 мг збільшувало площу під кривою (AUC)inf ритлецитинібу приблизно на 15 %. Це збільшення не вважається клінічно значущим, тому при одночасному застосуванні ритлецитинібу з інгібіторами CYP3A корекція дози не потрібна.
Одночасне багаторазове застосування рифампіцину, сильного індуктора ферментів CYP, у дозі 600 мг зменшувало значення AUCinf ритлецитинібу приблизно на 44 %. Це зменшення не вважається клінічно значущим, тому в разі одночасного застосування ритлецитинібу з індукторами ферментів CYP корекція дози не потрібна.
Потенційна здатність ритлецитинібу впливати на фармакокінетику інших лікарських засобів
Багаторазове застосування ритлецитинібу в дозі 200 мг один раз на добу збільшувало значення AUCinf та Cmax мідазоламу, субстрату CYP3A4, приблизно у 2,7 та 1,8 раза відповідно. Ритлецитиніб є помірним інгібітором CYP3A. Слід виявляти обережність у разі одночасного застосування ритлецитинібу із субстратами CYP3A (наприклад, з хінідином, циклоспорином, дигідроерготаміном, ерготаміном, пімозидом), оскільки помірні зміни концентрації можуть призвести до серйозних побічних реакцій. Слід урахувати рекомендації щодо корекції дози для субстратів CYP3A (наприклад колхіцину, еверолімусу, такролімусу, сиролімусу).
Багаторазове застосування ритлецитинібу в дозі 200 мг один раз на добу збільшувало значення AUCinf та Cmax кофеїну, субстрату CYP1A2, приблизно у 2,7 та 1,1 раза відповідно. Ритлецитиніб є помірним інгібітором CYP1A2. Слід виявляти обережність у разі одночасного застосування ритлецитинібу з іншими субстратами CYP1A2 (наприклад, із тизанідином), оскільки помірні зміни концентрації можуть призвести до серйозних побічних реакцій. Слід урахувати рекомендації щодо корекції дози для субстратів CYP1A2 (наприклад, теофіліну, пірфенідону).
Одночасне одноразове застосування ритлецитинібу в дозі 400 мг збільшувало значення AUCinf суматриптану (субстрату транспортера органічних катіонів [Organic Cation Transporter, OCT]1) приблизно в 1,3–1,5 раза порівняно з дозою суматриптану, яку застосовували окремо. Збільшення експозиції суматриптану не вважається клінічно значущим. Слід виявляти обережність у разі одночасного застосування ритлецитинібу із субстратами OCT1, оскільки невеликі зміни концентрації можуть призвести до серйозних побічних реакцій. Ритлецитиніб не спричиняв клінічно значущих змін рівнів експозиції пероральних контрацептивів (наприклад, етинілестрадіолу або левоноргестрелу), субстратів CYP2B6 (наприклад, ефавіренцу), субстратів CYP2C (наприклад, толбутаміду) або субстратів транспортера органічних аніонів (Organic Anion Transporter, OAT) P1B1, білка резистентності раку молочної залози (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) та OAT3 (наприклад, розувастатину).
Пацієнти дитячого віку
Дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися лише за участю дорослих пацієнтів.
Особливості застосування.
Серйозні інфекції
Повідомлялося про випадки виникнення серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритлецитиніб. Найчастішими серйозними інфекціями були апендицит, інфекція COVID-19 (включно з пневмонією) та сепсис. Лікування ритлецитинібом не можна розпочинати у пацієнтів з активною серйозною інфекцією (див. розділ «Протипоказання»).
Перед початком лікування слід ретельно зважити ризики й користь для пацієнтів:
• із хронічною або рецидивною інфекцією;
• які були в контакті із хворим на туберкульоз;
• із серйозними або опортуністичними інфекціями в анамнезі;
• які проживали або подорожували до районів ендемічного туберкульозу або ендемічних мікозів;
• з основними захворюваннями, які можуть збільшувати схильність до розвитку інфекцій.
Під час та після терапії ритлецитинібом слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів для раннього виявлення ознак і симптомів інфекції. Якщо у пацієнта розвивається серйозна або опортуністична інфекція, лікування цим лікарським засобом слід тимчасово призупинити. Пацієнту, в якого під час терапії ритлецитинібом розвивається нова інфекція, необхідно негайно виконати повне діагностичне обстеження, передбачене для осіб з ослабленим імунітетом, розпочати належну антимікробну терапію та ретельно спостерігати за станом такого пацієнта. У разі припиненого лікування застосування ритлецитинібу можна відновити після досягнення контролю за інфекцією.
Оскільки в осіб літнього віку та у хворих на цукровий діабет загалом частота виникнення інфекцій підвищується, слід з обережністю застосовувати цей лікарський засіб пацієнтам літнього віку та хворим на цукровий діабет і приділяти особливу увагу виникненню інфекцій.
Туберкульоз
Пацієнти повинні пройти скринінг на туберкульоз перед початком лікування ритлецитинібом. Ритлецитиніб не слід застосовувати пацієнтам з активним туберкульозом (див. розділ «Протипоказання»). Протитуберкульозну терапію у пацієнтів з вперше виявленим або раніше не лікованим латентним туберкульозом слід розпочинати до початку лікування ритлецитинібом. Незважаючи на негативний тест на латентний туберкульоз, слід розглянути питання про протитуберкульозну терапію перед початком лікування ритлецитинібом для осіб із високим ризиком, а також слід розглянути можливість проведення скринінгу у пацієнтів із високим ризиком захворювання на туберкульоз під час лікування ритлецитинібом.
Реактивація вірусної інфекції
Повідомлялося про випадки реактивації вірусних інфекцій, зокрема реактивації вірусу герпесу (наприклад оперізуючого герпесу) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта розвивається оперізуючий герпес, слід розглянути доцільність тимчасового призупинення терапії, поки цей епізод не мине.
Перед початком і під час лікування ритлецитинібом слід виконувати скринінгове обстеження на вірусний гепатит згідно з клінічними настановами. Пацієнти з ознаками інфекції вірусом гепатиту B або C були виключені з досліджень ритлецитинібу. Під час лікування ритлецитинібом рекомендується проводити моніторинг щодо реактивації вірусних гепатитів згідно з клінічними настановами. Якщо є докази реактивації, слід проконсультуватися з фахівцем-гепатологом.
Злоякісні новоутворення (включно з немеланомним раком шкіри)
У пацієнтів, які отримували ритлецитиніб, спостерігалися випадки розвитку злоякісних новоутворень, зокрема немеланомного раку шкіри (НМРШ).
Невідомо, чи може селективне інгібування JAK3 бути пов’язане з побічними реакціями інгібування янус-кінази (JAK) переважно із залученням JAK1 та JAK2. У масштабному рандомізованому активно контрольованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора янус-кінази) у пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА) віком від 50 років та принаймні з одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань спостерігалася вища частота розвитку злоякісних новоутворень, зокрема раку легень, лімфоми та НМРШ, у разі застосування тофацитинібу порівняно з інгібіторами фактора некрозу пухлини (ФНП).
Наявних клінічних даних недостатньо для оцінки потенційного причинно-наслідкового зв’язку між застосуванням ритлецитинібу та розвитком злоякісних новоутворень. Тривають довгострокові оцінки безпечності застосування лікарського засобу. Ризики та користь лікування ритлецитинібом слід зважити до початку або продовження терапії в пацієнтів із виявленими злоякісними новоутвореннями, окрім успішно вилікуваного НМРШ або раку шийки матки.
Пацієнтам, які мають підвищений ризик розвитку раку шкіри, рекомендується періодично проходити огляд шкіри.
Серйозні несприятливі серцево-судинні події, тромбоз глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА)
Повідомлялося про випадки венозної та артеріальної тромбоемболії, включно з серйозними несприятливими серцево-судинними подіями, у пацієнтів, які отримували ритлецитиніб.
Невідомо, чи може селективне інгібування JAK3 бути пов’язане з побічними реакціями інгібування янус-кінази переважно із залученням JAK1 та JAK2. У масштабному рандомізованому активно контрольованому дослідженні тофацитинібу (іншого інгібітора янус-кінази) у пацієнтів із РА віком від 50 років та принаймні з одним додатковим фактором ризику виникнення серцево-судинних захворювань спостерігалися вища частота виникнення серйозних несприятливих серцево-судинних подій, що визначається як серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда та нелетальний інсульт, і дозозалежно вища частота виникнення венозної тромбоемболії, включно з ТГВ і ТЕЛА, при застосуванні тофацитинібу порівняно з інгібіторами ФНП.
Тривають довгострокові оцінки безпечності застосування ритлецитинібу. Пацієнтам із встановленими факторами ризику тромбоемболії ритлецитиніб слід застосовувати з обережністю. Пацієнтам із підозрою на тромбоемболічну подію рекомендується припинити застосування ритлецитинібу та негайно пройти повторне обстеження. Перед початком лікування ритлецитинібом слід ретельно зважити ризики та користь від його застосування в пацієнтів.
Неврологічні явища
Дистрофія аксонів, пов’язана з ритлецитинібом, спостерігалася в дослідженнях хронічної токсичності в собак породи бігль. Лікування ритлецитинібом слід припинити у разі прояву нез’ясованих неврологічних симптомів.
Відхилення від норми результатів загального аналізу крові
Лікування ритлецитинібом було пов’язане зі зменшенням кількості лімфоцитів і тромбоцитів (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком лікування ритлецитинібом слід провести підрахунок абсолютної кількості лімфоцитів (АКЛ) і кількості тромбоцитів. Лікування ритлецитинібом не слід розпочинати в пацієнтів з АКЛ < 0,5 × 103/мм3 або кількістю тромбоцитів < 100 × 103/мм3. У разі відхилення від норми показників АКЛ та кількості тромбоцитів після початку лікування ритлецитинібом рекомендується перервати або припинити лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендується виконувати підрахунок АКЛ і кількості тромбоцитів через 4 тижні після початку терапії ритлецитинібом, а потім згідно із звичайним веденням пацієнта.
Вакцинація
Немає даних щодо відповіді на вакцинацію пацієнтів, які отримують ритлецитиніб. Під час лікування ритлецитинібом або безпосередньо перед його початком слід уникати застосування живих атенуйованих вакцин. Перед початком лікування ритлецитинібом пацієнтам рекомендується виконати всі планові щеплення, включно з профілактичними щепленнями проти оперізуючого герпесу згідно із чинними настановами щодо імунізації.
Пацієнти літнього віку
Дані про застосування лікарського засобу пацієнтам віком від 65 років наразі обмежені. Вік виявився фактором ризику зниження АКЛ у пацієнтів віком від 65 років.
Допоміжні речовини з відомим ефектом
Лактоза
Кожна тверда капсула містить 21,27 мг лактози моногідрату.
Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, тотальна лактазна недостатність або синдром мальабсорбції глюкози та галактози, не слід застосовувати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку
Ритлецитиніб не рекомендується жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 1 місяця після прийому останньої дози Літфуло.
Вагітність
Дані щодо застосування ритлецитинібу вагітним жінкам наразі обмежені або відсутні. У дослідженнях на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність. Ритлецитиніб продемонстрував тератогенність у щурів і кролів під час застосування у високих дозах. Літфуло протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).
Годування груддю
Наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані у тварин демонструють екскрецію ритлецитинібу в молоко. Ризик для новонароджених/немовлят не можна виключити. Літфуло протипоказаний під час годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).
Репродуктивна функція
Вплив ритлецитинібу на репродуктивну функцію людини не оцінювався. Не було виявлено впливу на фертильність щурів у разі клінічно значущих рівнів експозиції.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дози
Рекомендована доза становить 50 мг один раз на добу.
Користь лікування і пов’язаний з ним ризик слід повторно оцінювати через регулярні проміжки часу на індивідуальній основі.
Слід розглянути можливість припинення лікування пацієнтів, у яких немає доказів терапевтичної користі після 36 тижнів застосування препарату.
Моніторинг результатів лабораторних аналізів
Таблиця 2
Рекомендації щодо проведення лабораторних аналізів і моніторингу
|
Лабораторні аналізи |
Рекомендації щодо моніторингу |
Дія |
|
Кількість тромбоцитів |
Перед початком лікування, через 4 тижні після початку терапії, а потім згідно з планом рутинного моніторингу стану пацієнта. |
Лікування слід припинити, якщо кількість тромбоцитів становить < 50 × 103/мм3. |
|
Лімфоцити |
Лікування слід тимчасово призупинити, якщо АКЛ < 0,5 × 103/мм3, та може бути поновлено, коли АКЛ відновиться до рівня, який перевищує це значення. |
Скорочення: АКЛ ̶ абсолютна кількість лімфоцитів.
Початок лікування
Лікування ритлецитинібом не слід розпочинати пацієнтам з абсолютною кількістю лімфоцитів (АКЛ) нижче 0,5 × 103/мм3 або кількістю тромбоцитів нижче 100 × 103/мм3 (див. розділ «Особливості застосування»).
Переривання або припинення лікування
Якщо у пацієнта розвивається серйозна або опортуністична інфекція, застосування ритлецитинібу слід призупинити, поки не буде досягнутий контроль за інфекцією (див. розділ «Особливості застосування»).
У разі виявлення відхилень від норми результатів аналізів крові може бути потрібне переривання або припинення лікування згідно з рекомендаціями, наведеними в таблиці 2.
Якщо необхідно призупинити терапію, то ризик значної втрати відрослого волосся на голові після тимчасового переривання лікування менш ніж на 6 тижнів є низьким.
Пропущені дози
Якщо доза була пропущена, пацієнтам слід рекомендувати прийняти цю дозу якомога швидше, за винятком випадків, коли до застосування наступної дози залишається менш ніж 8 годин. У такому разі пацієнт не повинен приймати пропущену дозу. Після цього слід повернутися до звичайної запланованої схеми застосування лікарського засобу.
Особливі групи пацієнтів
Порушення функції нирок
Пацієнтам із порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).
Не досліджували застосування ритлецитинібу пацієнтам із термінальною стадією хвороби нирок або пацієнтам після трансплантації нирки, тому лікування цим препаратом не рекомендовано для таких пацієнтів.
Порушення функції печінки
Пацієнтам із порушенням функції печінки легкого (клас A за шкалою Чайлда ̶ П’ю) або помірного ступеня (клас B за шкалою Чайлда ̶ П’ю) корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Ритлецитиніб протипоказаний пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас C за шкалою Чайлда ̶ П’ю) (див. розділ «Протипоказання»).
Пацієнти літнього віку
Пацієнтам віком від 65 років корекція дози не потрібна. Дані про застосування лікарського засобу пацієнтам віком від 65 років наразі обмежені.
Спосіб застосування
Для перорального застосування.
Літфуло слід застосовувати один раз на добу незалежно від прийому їжі.
Дітям віком від 12 до 18 років корекція дози не потрібна.
Безпечність та ефективність застосування лікарського засобу Літфуло дітям віком до 12 років поки не встановлені. Дані відсутні.
Передозування.
У плацебо-контрольованих дослідженнях ритлецитиніб застосовували перорально: одноразово в дозах до 800 мг та багаторазово в дозах до 400 мг на добу протягом 14 днів. Специфічних токсичних ефектів виявлено не було. У разі передозування рекомендується спостерігати за станом пацієнта щодо виникнення ознак і симптомів побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»). Спеціального антидоту на випадок передозування ритлецитинібом не існує. Показане симптоматичне та підтримувальне лікування.
Фармакокінетичні дані, отримані під час одноразового перорального застосування доз 800 мг у здорових дорослих добровольців, свідчать, що понад 90 % отриманої дози, ймовірно, буде виведено протягом 48 годин.
Резюме профілю безпеки
Найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: діарея (9,2 %), акне (6,2 %), інфекції верхніх дихальних шляхів (6,2 %), кропив’янка (4,6 %), висип (3,8 %), фолікуліт (3,1 %) та запаморочення (2,3 %).
Загалом 1630 пацієнтів отримували ритлецитиніб, що становить 2303 пацієнто-роки експозиції. Були об’єднані дані з трьох плацебо-контрольованих досліджень (130 учасників, які отримували 50 мг на добу, і 213 учасників, які отримували плацебо) для оцінки безпечності застосування ритлецитинібу в порівнянні з плацебо протягом періоду до 24 тижнів після початку лікування.
Нижче наведено перелік усіх побічних реакцій, які спостерігалися в плацебо-контрольованих дослідженнях вогнищевої алопеції. Ці реакції класифіковані за системно-органними класами та частотою виникнення з використанням такої класифікації: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності.
Інфекційні та паразитарні захворювання: часто: оперізуючий герпес, фолікуліт, інфекції верхніх дихальних шляхів.
Розлади з боку нервової системи: часто: запаморочення.
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто: діарея.
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: акне, кропив’янка, висип.
Результати лабораторних досліджень та обстежень: часто: підвищення рівнів, креатинфосфокінази в крові; нечасто: зменшення кількості тромбоцитів, зменшення кількості лімфоцитів, підвищення рівнів аланінамінотрансферази ˃ 3 × ВМНа, підвищення рівнів аспартатамінотрансферази ˃ 3 × ВМНа.
а Зокрема зміни, виявлені під час лабораторного моніторингу. ВМН ̶ верхня межа норми.
Інфекції
У плацебо-контрольованих дослідженнях протягом періоду до 24 тижнів інфекції загалом реєструвалися у 31 % пацієнтів (80,35 на 100 пацієнто-років), які отримували плацебо, та у 33 % пацієнтів (74,53 на 100 пацієнто-років), які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг. У дослідженні AA-I протягом періоду до 48 тижнів інфекції загалом реєструвалися у 51 % пацієнтів (89,32 на 100 пацієнто-років), які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище.
Серед усіх пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у межах комплексного аналізу безпеки, зокрема в довгостроковому дослідженні та дослідженні вітиліго, інфекції загалом були зареєстровані в 45,4 % пацієнтів (50,02 на 100 пацієнто-років), які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище. Більшість інфекцій були легкого або помірного ступеня тяжкості.
У плацебо-контрольованих дослідженнях відсоток пацієнтів, у яких повідомлялося про пов’язану з інфекцією побічну реакцію у вигляді оперізуючого герпесу, становив 1,5 % у групі застосування ритлецитинібу в дозі 50 мг порівняно з 0 у групі плацебо. Усі випадки оперізуючого герпесу були несерйозними; в 1 пацієнта, який отримував ритлецитиніб у дозі 200/50 мг (200 мг один раз на добу протягом 4 тижнів, а потім 50 мг один раз на добу), була зареєстрована інфекція, спричинена вірусом вітряної віспи, яка відповідала критеріям опортуністичної інфекції (мультидерматомний оперізуючий герпес). У дослідженні AA-I протягом періоду до 48 тижнів у 2,3 % пацієнтів (2,61 на 100 пацієнто-років), які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище, повідомлялося про оперізуючий герпес. Серед усіх пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у межах комплексного аналізу безпеки, зокрема в довготривалому дослідженні та дослідженні вітиліго, частота оперізуючого герпесу становила 1,10 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище.
У плацебо-контрольованих дослідженнях протягом періоду до 24 тижнів не повідомлялося про серйозні інфекції у пацієнтів, які отримували плацебо або ритлецитиніб у дозі 50 мг. Частота серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у дозі 200/50 мг, становила 0,9 % (2,66 на 100 пацієнто-років). У дослідженні AA-I протягом періоду до 48 тижнів повідомлялося про серйозні інфекції у 0,8 % пацієнтів (0,86 на 100 пацієнто-років), які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище. Серед усіх пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у межах комплексного аналізу безпеки, зокрема в довготривалому дослідженні та дослідженні вітиліго, частота серйозних інфекцій у разі застосування ритлецитинібу в дозі 50 мг або вище становила 0,8 % (0,59 на 100 пацієнто-років).
Опортуністичні інфекції
Про опортуністичні інфекції у вигляді мультидерматомного оперізуючого герпесу повідомлялося в 1 пацієнта (0,50 на 100 пацієнто-років), який отримував ритлецитиніб у дозі 200/50 мг у плацебо-контрольованих дослідженнях, у жодного з пацієнтів у дослідженні AA-I протягом періоду до 48 тижнів та у 2 пацієнтів (0,09 на 100 пацієнто-років), які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище, у межах комплексного аналізу безпеки, зокрема в довготривалому дослідженні й дослідженні вітиліго. Випадки опортуністичного оперізуючого герпесу були легкого або помірного ступеня тяжкості.
Зменшення кількості лімфоцитів
У плацебо-контрольованих дослідженнях протягом періоду до 24 тижнів та дослідженні AA-I протягом періоду до 48 тижнів лікування ритлецитинібом було пов’язане зі зменшенням кількості лімфоцитів. Максимальний вплив на лімфоцити спостерігався протягом 4 тижнів, після чого кількість лімфоцитів залишалася стабільною на нижчому рівні в разі продовження терапії. Серед усіх пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у межах комплексного аналізу безпеки, зокрема в довготривалому дослідженні та дослідженні вітиліго, підтверджено, що зменшення АКЛ < 0,5 × 103/мм3 було зареєстроване у 2 учасників (< 0,1 %), які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг.
Зменшення кількості тромбоцитів
У плацебо-контрольованих дослідженнях протягом періоду до 24 тижнів та дослідженні AA-I протягом періоду до 48 тижнів лікування ритлецитинібом було пов’язане зі зменшенням кількості тромбоцитів. Максимальний вплив на тромбоцити спостерігався протягом 4 тижнів, після чого кількість тромбоцитів залишалася стабільною на нижчому рівні в разі продовження терапії. Серед усіх пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у межах комплексного аналізу безпеки, зокрема в довготривалому дослідженні й дослідженні вітиліго, 1 пацієнт (< 0,1 %), який отримував ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище, мав підтверджену кількість тромбоцитів < 100 × 103/мм3.
Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)
У плацебо-контрольованих дослідженнях протягом періоду до 24 тижнів повідомлялося про випадки підвищення рівня КФК крові у 2 пацієнтів (1,5 %), які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг. У дослідженні AA-I протягом періоду до 48 тижнів повідомлялося про випадки підвищення рівня КФК крові у 3,8 % пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище. Підвищення рівня КФК більш ніж у 5 разів від верхньої межі норми (ВМН) було зареєстровано у 2 (0,9 %) пацієнтів, які отримували плацебо, та у 5 (3,9 %) пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг. У дослідженні AA-I протягом періоду до 48 тижнів повідомлялося про підвищення рівня КФК більш ніж у 5 разів від ВМН у 6,6 % пацієнтів, які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище. Більшість випадків підвищення цього показника були тимчасовими, і жоден із них не призвів до припинення терапії.
Підвищення рівнів трансаміназ
У плацебо-контрольованих дослідженнях протягом періоду до 24 тижнів повідомлялося про випадки підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази (> 3 × ВМН) у 3 пацієнтів (0,9 %) та 2 пацієнтів (0,6 %), які отримували ритлецитиніб у дозі 50 мг або вище відповідно. Більшість випадків підвищення цих показників були тимчасовими, і жоден із них не призвів до припинення терапії.
Пацієнти дитячого віку
Загалом 181 дитину (віком від 12 до 18 років) було включено до досліджень застосування ритлецитинібу для лікування вогнищевої алопеції.
Профіль безпеки, який спостерігався у дітей, був подібним до профілю безпеки в популяції дорослих пацієнтів.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
З метою інформування про ризики, пов’язані із застосуванням ритлецитинібу, та надання рекомендацій щодо зменшення цих ризиків за допомогою належного моніторингу і управління для лікаря і пацієнта розроблені відповідні навчальні матеріали.
За посиланням https://www.pfizer.ua/2225 знаходиться інформаційна Картка для пацієнта, яку рекомендується заповнити і показувати лікарю.
Термін придатності. 30 місяців.
Умови зберігання.
Не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 капсул твердих у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Мусвальдаль 1, 79108 Фрайбург Ім Брайсгау, Німеччина.