ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
АМІТРИПТИЛІНУ ГІДРОХЛОРИД–ОЗ
Склад:
діюча речовина: amitriptyline;
1 мл розчину містить амітриптиліну гідрохлориду у перерахуванні на амітриптилін 10 мг;
допоміжні речовини: глюкоза, моногідрат; вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: безбарвна, прозора рідина.
Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Неселективні iнгiбiтори зворотного нейронального захоплення моноамінів. Код АТХ N06A А09.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Амітриптилін – трициклічний антидепресант, неселективний інгібітор зворотного нейронального захоплення моноамінів. Чинить виражену тимолептичну дію, належить до групи великих антидепресантів. Тимолептичний ефект поєднується з вираженим седативним ефектом. Чинить також антисеротонінову, антигістамінну та антихолінергічну дії.
Фармакокінетика. З білками плазми крові зв’язується понад 90 %. Метаболізується у печінці з утворенням фармакологічно активних метаболітів – нортриптиліну та динітротриптиліну. Період напіввиведення становить приблизно 17–30 годин, іноді більше. Виводиться переважно у вигляді метаболітів із сечею.
Клінічні характеристики.
Показання. Ендогенні депресії, включаючи депресивний епізод, рекурентний депресивний розлад; біполярний афективний розлад, поточний депресивний епізод.
Протипоказання. Гіперчутливість до амітриптиліну або до будь-якого з компонентів препарату. Глаукома, гіпертрофія передміхурової залози, атонія сечового міхура.
Нещодавно перенесений інфаркт міокарда. Будь-якого роду блокади або порушення ритму серця, а також недостатність коронарних артерій.
Одночасне застосування амітриптиліну та інгібіторів моноаміноксидази (ІМАО) може призвести до розвитку серотонінового синдрому (поєднання симптомів, що можуть включати тривожне збудження, сплутаність свідомості, тремор, міоклонус і гіпертермію).
Лікування із застосуванням амітриптиліну можна розпочинати через 14 діб після припинення прийому необоротних неселективних ІМАО, а також не менше ніж через 1 добу після припинення застосування препаратів оборотної дії моклобеміду і селегіліну.
Лікування із застосуванням ІМАО можна розпочинати через 14 діб після припинення прийому амітриптиліну.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Фармакодинамічні взаємодії
Протипоказані комбінації
Iнгiбiтори МАО [(неселективні, а також селективні А (моклобемiд) та В (селегiлiн)] — ризик серотонінового синдрому (див. розділ «Протипоказання»).
Небажані комбінації
Симпатоміметичні засоби: амітриптилін здатний потенціювати кардiоваскулярнi ефекти адреналіну, ефедрину, iзопреналiну, норадреналіну, фенiлефрину та фенiлпропаноламiну.
Блокатори адренергічних нейронів: трициклічні антидепресанти можуть перешкоджати антигiпертензивним ефектам гуанетидину, бетанiдину, резерпіну, клонiдину та метилдопи.
Рекомендується переглянути всю схему антигіпертензивної терапії під час лікування із застосуванням трициклічних антидепресантів.
Антихолінергічні засоби: трициклічні антидепресанти здатні потенціювати ефекти таких лікарських засобів стосовно органів зору, центральної нервової системи (ЦНС), кишечнику та сечового міхура; слід уникати одночасного з ними застосування через підвищений ризик паралітичної кишкової непрохідності, гiперпiрексiї.
Лікарські засоби, що спричиняють подовження інтервалу QT електрокардіограми, у тому числі антиаритмічні препарати (хiнiдин), антигістамінні (астемізол та терфенадин), деякі антипсихотичні ліки (зокрема пiмозид та сертиндол), цизаприд, галофантрин та соталол можуть збільшувати імовірність шлуночкових аритмій у разі прийому разом з трициклічними антидепресантами.
Протигрибкові засоби, такі як флуконазол та тербiнафiн, зумовлюють збільшення концентрації у сироватці крові трициклічних антидепресантів та вираженості супутньої токсичності. Бувають випадки втрати свідомості та виникнення хаотичної поліморфної шлуночкової тахікардії.
Депресанти ЦНС: амітриптилін здатний посилювати ефекти алкоголю, барбітуратів та інших засобів пригнічення ЦНС.
Фармакокінетичні взаємодії
Вплив інших медикаментозних засобів на фармакокінетику трициклічних антидепресантів
Трициклічні антидепресанти, включаючи амітриптилін, метаболізуються iзоензимом CYP2D6 цитохрому Р450 печінки. CYP2D6 характеризується поліморфізмом у популяції, його активність може пригнічуватися багатьма психотропними, а також іншими лікарськими засобами, наприклад нейролептиками, iнгiбiторами зворотного захоплення серотонiну, за винятком циталопраму (який є дуже слабким інгібітором iзоензиму), блокаторами β‑адренорецепторiв, а також антиаритмiчними засобами.
Прикладами сильних інгібіторів CYP2D6 є бупропіон, флуоксетин, пароксетин і хінідин. Ці препарати можуть призвести до істотного зменшення обміну речовин та значного підвищення концентрації трициклічних антидепресантів в плазмі. Слід контролювати рівень концентрації трициклічних антидепресантів в плазмі у разі введення трициклічних антидепресантів спільно з іншим препаратом, який, як відомо, є сильним інгібітором CYP2D6. Необхідно відкоригувати дозу амітриптиліну. Рекомендується бути обережними у разі одночасного застосування амітриптиліну з дулоксетином, помірним інгібітором CYP2D6.
У метаболiзмi амітриптиліну також беруть участь iзоензими CYP2C19 та CYP3A.
Барбітурати, як і інші стимулятори ензимів, наприклад рифампіцин та карбамазепін, можуть посилювати метаболізм і тим самим обумовлювати зниження вмісту трициклічних антидепресантів у плазмі крові та зменшення антидепресантного ефекту.
Циметидин та метилфенiдат, а також препарати блокаторів кальцієвих каналів підвищують рівні трициклічних сполук у плазмі крові та відповідну токсичність.
Трициклічні антидепресанти та нейролептики взаємно пригнічують метаболізм один одного; це може призвести до зниження судомного порога та появи судом. Може бути необхідною корекція доз зазначених лікарських засобів.
Такі протигрибкові засоби як флуконазол і тербінафін збільшували сироваткові рівні амітриптиліну і нортриптиліну. У присутності етанолу вільні плазмові концентрації амітриптиліну і концентрації нортриптиліну були збільшені.
Особливості застосування. Амітриптилін протипоказано призначати одночасно з IМАО (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне призначення амітриптиліну та iнгiбiторiв МАО може зумовити розвиток серотонінового синдрому (поєднання симптомів, що може включати тривожне збудження, сплутаність свідомості, тремор, міоклонус та гіпертермію).
При застосуванні високих доз препарату зростає iмовiрнiсть розвитку порушень ритму серця та тяжкої артеріальної гіпотензії. Розвиток таких станів можливий також при застосуванні звичайних доз хворим з уже наявними захворюваннями серця.
Амітриптилін слід призначати з обережністю хворим із судомними розладами, затримкою сечі, гіпертиреозом, при наявності параноїдальних симптомів, а також захворювань печінки або серцево-судинної системи.
Ризик депресії, пов’язаної з підвищеним ризиком суїциду, може існувати до досягнення стійкої ремісії та виникати спонтанно протягом курсу терапії. На тлі лікування антидепресантами слід ретельно спостерігати за станом хворих, особливо на початку терапії, щодо клінічного погіршення та/або появи суїцидальних думок та поведінки.
Депресія пов’язана з підвищеним ризиком суїциду. Такий ризик може існувати аж до досягнення стійкої ремісії і виникати спонтанно протягом курсу терапії. Оскільки поліпшення може не відбутися протягом перших кількох тижнів лікування або довше, пацієнти повинні бути під пильним контролем, поки таке поліпшення не відбувається. Із загального клінічного досвіду відомо, що ризик самогубства може посилюватися на початкових етапах одужання. Пацієнти із суїцидальними подіями в анамнезі або із значним ступенем суїцидальних думок до початку лікування, як відомо, більше схильні до суїциду або спроб суїциду, і потребують ретельного спостереження під час лікування. Метааналіз плацебо-контрольованих клінічних випробувань антидепресантів у дорослих пацієнтів з психічними розладами показав підвищений ризик суїцидальної поведінки при застосуванні антидепресантів порівняно з плацебо у пацієнтів віком до 25 років. Пацієнти, особливо ті, які мають високий ризик суїцидальної поведінки потребують ретельного нагляду, особливо на початку лікування та після зміни дози. Пацієнтів (і піклувальників) потрібно попередити про необхідність моніторингу щодо будь-якого клінічного погіршення, суїцидальної поведінки, думок і незвичайних змін у поведінці та звернення за медичною допомогою, якщо ці симптоми присутні.
Хворим зі схильністю до суїциду слід обмежити доступ до лікарських засобів.
Особлива увага потрібна у разі призначення амітриптиліну хворим на гіпертиреоз або ж тим, хто приймає препарати тиреоїдних гормонів, оскільки можливий розвиток аритмій серця.
Хворі літнього віку особливо схильні до розвитку постуральної гіпотензії під час лікування амітриптиліном.
У хворих із манiакально-депресивними розладами можливий перехід захворювання в маніакальну фазу; з моменту початку маніакальної фази захворювання пацієнта необхідно припинити терапію амітриптиліном.
При застосуванні амітриптиліну з приводу депресивного компонента шизофренії можливе посилення психотичних симптомів. Амітриптилін слід призначати у комбінації з нейролептиками.
У пацієнтів з рідкісним станом малої глибини та вузького кута камери ока можливе провокування нападів гострої глаукоми внаслідок дилатації зіниці (див. розділ «Протипоказання»).
Застосування анестетиків на тлі терапії три-/тетрациклiчними антидепресантами може збільшувати ризик аритмій та артеріальної гіпотензії. Якщо можливо, необхідно припинити застосування амітриптиліну за кілька діб до хірургічного втручання. У разі неминучості невідкладного оперативного втручання обов’язково слід інформувати анестезіолога про лікування амітриптиліном.
Як і інші психотропні засоби, амітриптилін здатний змінювати чутливість організму до інсуліну та глюкози, що потребує корекції протидiабетичної терапії для хворих на цукровий діабет; крім того, депресивне захворювання, власне, може проявлятися змінами балансу глюкози в організмі пацієнта.
Повідомлялося про випадки гiперпiрексiї на тлі застосування трициклічних антидепресантів у разі призначення одночасно з антихолінергічними або нейролептичними лікарськими засобами, особливо у спекотну погоду.
Раптове припинення терапії після тривалого лікування здатне спричинити симптоми відміни у вигляді головного болю, нездужання, безсоння та дратівливості. Такі симптоми не є ознаками медикаментозної залежності.
Під час лікування не слід вживати алкоголь.
Тяжкі шкірні реакції
При застосуванні амітриптиліну повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції, зокрема про індуковану лікарськими засобами еозинофілію з системними симптомами (DRESS–синдром), які можуть становити загрозу для життя або призвести до летального наслідку. Здебільшого ці реакції виникали протягом 2–6 тижнів.
Під час призначення лікарського засобу пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми і ретельно спостерігати за шкірними реакціями.
Якщо з’являються ознаки та симптоми, що вказують на ці реакції, застосування лікарського засобу слід негайно припинити. У жодному разі не можна поновлювати лікування амітриптиліном у цього пацієнта. Слід розглянути можливість альтернативного лікування (якщо є потреба).
Застосування у період вагітності або годування груддю. У період вагітності препарат протипоказаний. Під час лікування слід припинити годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Препарат призначений для застосування в умовах стаціонару.
У пацієнта, який отримує препарат, можна очікувати порушення загальної уваги і здатності до зосередження, що обумовлює заборону керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози. При тяжких депресіях лікування можна розпочинати з парентерального введення препарату — внутрішньом’язово або внутрішньовенно повільно — дорослим у дозі 25–40 мг 3–4 рази на добу. Курс лікування — 3–12 введень. Після цього доцільно призначати амітриптиліну гідрохлорид внутрішньо у формі таблеток для подальшого лікування.
Особам літнього віку препарат призначати у менших дозах.
Зниження функції нирок помірного ступеня: застосовувати з обережністю.
Зниження функції печінки помірного ступеня: рекомендується обережний підбір дози та, якщо можливо, визначення вмісту препарату у сироватці крові.
Діти. Амітриптиліну гідрохлорид протипоказаний для лікування депресії у дітей через недостатню кількість даних щодо безпеки та ефективності. Лікування амітриптиліном пов’язують з ризиком кардіоваскулярних побічних реакцій у всіх вікових групах.
Передозування. Симптоми: симптоматика може з’явитися мимовільно і замасковано, однак часом різко та раптово. У перші часи спостерігається сонливість або ж збудження та галюцинації. Антихолінергічні симптоми представлені мідріазом, тахікардією, затримкою сечі, сухістю слизових оболонок та пригніченням моторики кишечнику. Можливі судоми, гарячка, раптовий розвиток пригнічення ЦНС. Зниження свідомості прогресує до коми з пригніченням дихальної функції.
Кардіальні симптоми: аритмії (вентрикулярні тахіаритмії, тріпотіння-мерехтіння, фібриляція шлуночків). На ЕКГ типово виявляється подовжений інтервал PR, розширення комплексу QRS, подовження QT, розширення або інверсія зубця Т, депресія сегмента ST, а також різного ступеня серцеві блокади аж до зупинки серця. Розширення комплексу QRS зазвичай чітко корелює з тяжкістю токсичності після гострого перевищення дози. Розвивається серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок. Наростає метаболічний ацидоз, гіпокаліємія. Постмаркетингові дослідження та література містять дані про випадки демаскування синдрому Бругада та моделі ЕКГ Бругада при передозуванні амітриптиліну.
Передозування у дітей може мати серйозні наслідки. Діти є особливо схильними до розвитку коми, кардіотоксичності, пригнічення дихання, судом, гіпонатріємії, млявості, синусової тахікардії, сонливості, нудоти, блювання та гіперглікемії.
Після пробудження знову можливі сплутаність свідомості, тривожне збудження, галюцинації та атаксія.
Лікування: госпіталізація (у відділення інтенсивної терапії). Лікування носить симптоматичний і підтримуючий характер. Показані зондове спорожнення шлунка і лаваж, навіть у пізній термін після перорального прийому, а також препарати активованого вугілля. Обов’язковим є ретельний моніторинг стану навіть за умов очевидно нетяжкого випадку. Слід оцінити стан свідомості, характер пульсу, величину артеріального тиску та функцію дихання; через невеликі проміжки часу визначити вміст електролітів і газів крові. Прохідність дихальних шляхів забезпечити за необхідності шляхом інтубації. Загалом рекомендується проведення лікування із застосуванням примусової вентиляції легенiв для запобігання можливій зупинці дихання. Безперервний ЕКГ-моніторинг слід проводити протягом 3–5 діб. При розширенні інтервалу QRS, серцевій недостатності та шлуночкових аритміях може бути ефективною зміна рН крові у лужний бік (призначення розчину бікарбонату або проведення гіпервентиляції) зі швидким введенням гіпертонічного розчину натрію хлориду (100–200 ммоль Na+).
При шлуночкових аритміях можливе застосування традиційних протиаритмічних засобів, наприклад 50–100 мг лідокаїну (1–1,5 мг/кг) внутрішньовенно з подальшою інфузією зі швидкістю 1–3 мг/хв.
За необхідності застосовують кардіоверсію та дефібриляцію. Циркуляторну недостатність корегують за допомогою плазмозамінників, а у тяжких випадках – шляхом інфузії добутаміну (спочатку зі швидкістю 2–3 мкг/кг на хвилину) зі збільшенням дози залежно від ефекту. Збудження та судоми можна припинити за допомогою призначення діазепаму.
Чутливість до перевищення дози є значною мірою індивідуальною.
У дорослих дози понад 500 мг можуть спричинити інтоксикації середнього і тяжкого ступеня, дози ж незначно менше 1000 мг були летальними.
Побічні реакції.
З боку системи крові та лімфатичної системи: пригнічення кісткового мозку, агранулоцитоз, лейкопенія, еозинофілія, тромбоцитопенія.
Метаболічні порушення: зниження апетиту.
Психічні порушення: стан сплутаності свідомості, зниження лібідо, гіпоманія, манія, тривожний стан, безсоння, кошмарні сновидіння, делірій (у хворих літнього віку), галюцинації (у хворих на шизофренію), суїцидальні думки або поведінка*.
З боку нервової системи: сонливість, тремор, запаморочення, головний біль, розлади уваги, дисгевзія, парестезії, атаксія, судоми.
З боку органів зору: порушення акомодації, мідріаз, збільшення внутрішньоочного тиску, ксерофтальмія.
З боку органів слуху: шум у вухах.
З боку серцево-судинної системи: посилене серцебиття, тахікардія, ортостатична гіпотензія, атріовентрикулярні блокади, блокади ніжок провідної системи, порушення показників електрокардіографії (подовження інтервалу QT та комплексу QRS), артеріальна гіпертензія, аритмія.
З боку травного тракту: сухість у роті, запор, нудота, діарея, блювання, набряк язика, збільшення слинних залоз, паралітична кишкова непрохідність.
З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця, порушення показників функціонального стану печінки, підвищення активності лужної фосфатази крові і трансаміназ.
З боку шкіри: гіпергідроз, висипання, уртикарії, набряк обличчя, алопеція, реакції фотосенсибілізації; тяжкі шкірні побічні реакції, зокрема індукована лікарськими засобами еозинофілія з системними симптомами (DRESS–синдром) (див. розділ «Особливості застосування»).
З боку сечовивідних шляхів: затримка сечі.
З боку репродуктивної системи: еректильна дисфункція, гінекомастія.
Загальні порушення: втома, пірексія.
Інші: збільшення або зменшення маси тіла, зміни у місці введення.
* - Про випадки суїцидальних думок або поведінки повідомлялося протягом лікування або одразу після припинення лікування амітриптиліном (див. розділ «Особливості застосування»).
Епідеміологічні дослідження, в основному проведені у пацієнтів віком від 50 років, показали підвищений ризик переломів кісток у пацієнтів, які отримують СІЗЗС і ТЦА. Механізм розвитку цього ризику невідомий.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумicнiсть. Не змішувати з іншими лікарськими засобами.
Упаковка. По 2 мл в ампулах № 10 в пачці; № 10, № 5×2 у блістерах в пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Товариство з обмеженою відповідальністю «Дослідний завод «ГНЦЛС».
Товариство з обмеженою відповідальністю «Харківське фармацевтичне підприємство «Здоров’я народу».
ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 61057, Харківська обл., місто Харків, вулиця Воробйова, будинок 8.
(Товариство з обмеженою відповідальністю «Дослідний завод «ГНЦЛС»)
Україна, 61002, Харківська обл., місто Харків, вулиця Куликівська, будинок 41.
(Товариство з обмеженою відповідальністю «Харківське фармацевтичне підприємство «Здоров’я народу»)
Україна, 61013, Харківська обл., місто Харків, вулиця Шевченка, будинок 22.
(ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ «КОРПОРАЦІЯ «ЗДОРОВ’Я»)