ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Лортенза®

(Lortenza®)

Склад:

діючі речовини: лозартан, амлодипін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить:

50 мг лозартану калію і 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату або

50 мг лозартану калію і 10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату, або

100 мг лозартану калію і 5 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату, або

100 мг лозартану калію і 10 мг амлодипіну у вигляді амлодипіну бесилату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (тип 102), целлактоза (суміш альфа-лактози моногідрату та целюлози порошкоподібної сухої), крохмаль прежелатинізований, крохмаль кукурудзяний, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, полівініловий спирт (частково гідролізований), макрогол 3000, тальк, титану діоксид (E 171), оксид заліза жовтий (Е 172), оксид заліза червоний (Е 172) (крім таблеток 100 мг/10 мг).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

50 мг/5 мг: оранжево-коричневі, овальні, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

50 мг/10 мг: червоно-коричневі, овальні, злегка двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

100 мг/5 мг: рожеві, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

100 мг/10 мг: блідо-жовто-коричневі, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на серцево-судинну систему. Засоби, що діють на ренін-ангіотензинову систему. Комбіновані препарати блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ. Блокатори рецепторів ангіотензину II та блокатори кальцієвих каналів. Лозартан і амлодипін. Код АТХ C09D B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лозартан

Лозартан – це синтетичний антагоніст рецептора ангіотензину II (тип АТ₁), що застосовується перорально. Ангіотензин II, потужний судинозвужувальний засіб, є первинним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи і важливим визначальним фактором патофізіології артеріальної гіпертензії. Ангіотензин II зв’язується з рецепторами АТ₁, які містяться у багатьох тканинах (наприклад гладких м’язах судин, надниркових залозах, нирках і серці), і виявляє кілька важливих біологічних ефектів, у тому числі вазоконстрикцію та звільнення альдостерону. Ангіотензин II стимулює проліферацію клітин гладких м’язів.

Лозартан селективно блокує рецептор AT₁. В умовах in vitro та in vivo лозартан і його фармакологічно активний метаболіт – карбоксильна кислота (E 3174) – блокують усі фізіологічно значущі ефекти ангіотензину ІІ незалежно від джерела або шляху синтезу.

Лозартан не зв’язує і не блокує рецептори інших гормонів та іонні канали, важливі для регуляції діяльності серцево-судинної системи. Крім цього, лозартан не впливає на дію ангіотензинперетворювального ферменту (кіназа II), який відповідає за розщеплення брадикініну, через що не відзначаються небажані ефекти, пов’язані з підвищеною концентрацією брадикініну. При введенні лозартану гальмується негативна дія ангіотензину II на утворення реніну, що призводить до підвищення активності реніну у плазмі крові. Підвищення активності реніну призводить до підвищення рівня ангіотензину II у плазмі крові. Незважаючи на ці підвищення, антигіпертензивна активність та зниження рівня альдостерону у плазмі крові зберігаються, що вказує на ефективне блокування рецептора ангіотензину II. Після припинення терапії лозартаном активність реніну у плазмі крові та концентрація ангіотензину ІІ протягом трьох днів повертається до норми.

Лозартан та його основний активний метаболіт мають набагато більшу спорідненість до рецептора AT₁, ніж до рецептора AT₂. Активний метаболіт, за розрахунками об’ємного відсотка, у 10-40 разів ефективніший, ніж лозартан.

Лозартан не впливає на автономні рефлекси і не має тривалого впливу на рівень норадреналіну у плазмі крові.

При однократному застосуванні лозартану хворим із легкою та помірною есенціальною гіпертензією спостерігається статистично значуще зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску. Порівняння артеріального тиску через 24 години та через 5–6 годин після прийому дози показує зниження тиску навіть після 24 годин після застосування; звичний добовий серцевий ритм зберігається. Зниження артеріального тиску між прийомами доз становить 70-80 % від зафіксованого ефекту через 5–6 годин після застосування дози.

Відміна застосування лозартану хворим на артеріальну гіпертензію не призводить до різкого підвищення артеріального тиску (рикошет). Незважаючи на помітне зменшення артеріального тиску, лозартан не має клінічно істотного впливу на частоту серцевих скорочень.

Лозартан однаково ефективний у чоловіків та жінок, у молодих (віком до 65 років) і літніх пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II було досліджено у двох широкомасштабних рандомізованих контрольованих дослідженнях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone і Ramipril Global Endpoint Trial) і VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET — дослідження з участю пацієнтів із серцево-судинним чи цереброваскулярним захворюванням в анамнезі або цукровим діабетом ІІ типу, що супроводжується ознаками ураження органа-мішені. VA NEPHRON-D — дослідження з участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.

Дослідження не виявили значущого сприятливого впливу для пацієнтів з захворюваннями нирок та/або серцево-судинної системи і на летальність від них, тоді як порівняно з монотерапією відзначався підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотонії. Зважаючи на схожість фармакодинамічних властивостей, ці результати також застосовні для інших інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II.

Супутнє застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину II протипоказано пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (дослідження аліскірену при діабеті ІІ типу із використанням кінцевих точок серцево-судинного захворювання та захворювання нирок) — дослідження переваг лікування при додаванні аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або блокатором рецептора ангіотензину ІІ пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та/або хронічним захворюванням нирок, серцево-судинним захворюванням. Дослідження було припинено раніше у зв’язку з підвищеним ризиком небажаних наслідків. Летальність від серцево-судинних захворювань, випадки виникнення інсульту а також повідомлення про небажані явища і серйозні ускладнення (гіперкаліємія, артеріальна гіпотензія і порушення функції нирок) були найчастішими у групі, яка приймала аліскірен, порівняно з групою плацебо.

Амлодипін.

Амлодипін – антагоніст іонів кальцію, похідний дигідропіридину, який блокує надходження іонів кальцію крізь мембрани до клітин гладких м’язів міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений безпосереднім впливом на гладкі м’язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії не встановлено, але відомо, що амлодипін зменшує ішемію міокарда двома шляхами:

1. Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує загальний периферичний опір (після навантаження), проти якого працює серце. Таке розвантаження серця знижує потреби міокарда у споживанні енергії та кисню.

2. Амлодипін розширює основні коронарні артерії та коронарні артеріоли. Таке розширення збільшує постачання кисню до міокарда у пацієнтів зі стенокардією Принцметала.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією застосування 1 раз на добу забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску (як у положенні стоячи, так і лежачи) протягом усього 24-годинного інтервалу.

У пацієнтів зі стенокардією прийом амлодипіну 1 раз на добу подовжує загальний активний час, час до початку стенокардії та час до депресії 1 мм сегмента ST. Амлодипін знижує частоту стенокардії та потребу у застосуванні таблеток тринітрогліцерину.

Амлодипін не спричиняє жодних побічних метаболічних ефектів або змін ліпідів у плазмі крові і є придатним для застосування пацієнтам з астмою, цукровим діабетом і подагрою.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Лозартан

Після перорального застосування лозартан добре всмоктується і зазнає первинного метаболізму з утворенням одного активного карбоксильного метаболіту та інших фармакологічно неактивних метаболітів. Системна біодоступність лозартану становить приблизно 33 %. Максимальна концентрація лозартану та його активного метаболіту досягається приблизно через 1 годину і через 3–4 години після прийому відповідно.

Амлодипін

Після перорального прийому терапевтичних доз амлодипін добре всмоктується. Пікові рівні у плазмі крові досягаються через 6–12 годин після застосування. Абсолютна біодоступність незміненого компонента становить 64–80 %. На абсорбцію амлодипіну не впливає супутній прийом їжі.

Розподіл

Лозартан

Більше 99 % лозартану та його активного метаболіту зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбумінами. Об’єм розподілу лозартану становить 34 л.

Амлодипін

Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження in vitro показали, що до 97,5 % амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація

Лозартан

Приблизно 14 % перорально або внутрішньовенно введеної дози лозартану метаболізується у його активний метаболіт. Після перорального або внутрішньовенного введення позначеного радіоактивним вуглецем (¹⁴C) лозартану калію радіоактивність плазми крові спричинена в основному лозартаном та його активним метаболітом. В 1 % досліджених осіб лозартан незначною мірою перетворюється на активний метаболіт.

Крім активного метаболіту, формуються неактивні метаболіти.

Амлодипін

Амлодипін екстенсивно перетворюється на неактивні метаболіти.

Виведення

Лозартан

Кліренс лозартану та його активного метаболіту з плазми крові відповідно становить приблизно 600 мл/хв та 50 мл/хв. Кліренс лозартану та його активного метаболіту з нирок приблизно становить 74 мл/хв і 26 мл/хв відповідно. При пероральному прийомі із сечею виводиться 4 % застосованої дози лозартану у незміненому вигляді та 6 % – у вигляді активного метаболіту.

Фармакокінетичні властивості лозартану та його активного метаболіту лінійно змінюються при застосуванні пероральних доз лозартану калію до 200 мг.

Після перорального прийому концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові зменшуються поліекспоненціально; період напіввиведення становить приблизно 2 години та 6–9 годин відповідно. При одноразовому дозуванні 100 мг на добу ані лозартан, ані його активний метаболіт істотно не накопичуються у плазмі крові.

І біліарна, і ниркова екскреція відіграють роль в елімінації лозартану та його активних метаболітів. Після прийому чоловіками пероральної/внутрішньовенної дози лозартану позначеного радіоактивним вуглецем (¹⁴C), приблизно 35 % /43 % відповідно радіоактивності виявляють у сечі, а 58 %/50 % – у фекаліях.

Амлодипін

Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35–50 годин у разі застосування 1 раз на добу. Приблизно 60 % застосованої дози виводиться з сечею, з яких майже 10 % – у формі незміненого амлодипіну.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Лозартан

Концентрація лозартану не змінюється у пацієнтів з кліренсом креатиніну вище 10 мл/хв. Величина площі під кривою «концентрація/час» (AUC) лозартану є вдвічі вищою у пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Концентрація активного метаболіту в плазмі не змінюються у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів, що знаходяться на гемодіалізі. Ні лозартан, ні його активний метаболіт не виводяться за допомогою діалізу.

Амлодипін

Амлодипін екстенсивно перетворюється на неактивні метаболіти. 10 % первинного компонента виводиться у незміненому вигляді з сечею. Зміни концентрацій амлодипіну не мають зв’язку зі ступенем порушення функції нирок. Тому рекомендоване нормальне дозування. Амлодипін не виводиться за допомогою діалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Лозартан

У пацієнтів з легким та помірним алкогольним цирозом печінки плазмові рівні лозартану та його активного метаболіту після перорального прийому відповідно у 5 і 1,7 раза вищі, ніж у молодих чоловіків-добровольців.

Амлодипін

Дані відносно застосування амлодипіну хворим з порушенням функції печінки є дуже обмеженими. У пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується кліренс амлодипіну, в результаті чого збільшується період напіввиведення і AUC приблизно на 40-60 %.

Стать

Лозартан

У жінок із артеріальною гіпертензією плазмові рівні лозартану були в два рази вище, ніж у пацієнтів чоловічої статі з артеріальною гіпертензією, тоді як рівні в плазмі крові активного метаболіту не відрізняються у чоловіків і жінок.

Пацієнти літнього віку.

Лозартан

Концентрації лозартану та його активного метаболіту у плазмі крові значно не відрізняються від тих, що спостерігаються у молодих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Амлодипін

Час до досягнення пікових концентрацій у плазмі крові є однаковим у молодих пацієнтів і пацієнтів літнього віку. Кліренс амлодипіну має тенденцію знижуватися, призводячи до збільшення AUC та періоду напіввиведення, що очікувалося у хворих із хронічною серцевою недостатністю цієї вікової групи.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у пацієнтів, яким призначена терапія амлодипіном та лозартаном.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату, похідних дигідропіридину або до будь-яких допоміжних речовин; вагітність та планування вагітності; тяжка печінкова недостатність, артеріальна гіпотензія (САТ<90 мм рт. ст.); шок, включаючи кардіогенний шок; обструкція шляхів відтоку з лівого шлуночка (наприклад виражений аортальний стеноз); гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда; cупутнє застосування з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мг/хв/1,73 м²) (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); дитячий вік.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не проводились дослідження щодо взаємодії лікарського засобу Лортенза® з іншими лікарськими засобами.

Взаємодії, пов’язані із лозартаном.

Інші антигіпертензивні препарати можуть посилювати гіпотензивний ефект лозартану. До інших препаратів, що можуть викликати артеріальну гіпотензію, належать трициклічні антидепресанти, антипсихотичні засоби, баклофен, аміфостин. Одночасне застосування цих препаратів із гіпотензивними засобами збільшує ризик виникнення артеріальної гіпотензії.

Лозартан метаболізується переважно за участю системи цитохрому P450 (CYP) 2C9 з утворенням активного метаболіту – карбоксильної кислоти. У ході клінічних досліджень було встановлено, що флуконазол (інгібітор CYP2C9) знижує експозицію активного метаболіту приблизно на 50 %. Встановлено, що одночасне застосування лозартану та рифампіцину (індуктора ферментів метаболізму) призводить до зниження на 40 % концентрації активного метаболіту у плазмі крові. Клінічне значення цього ефекту невідоме. Немає відмінності в експозиції при одночасному застосуванні лозартану та флувастатину (слабкого інгібітору CYP2C9).

Одночасне застосування препаратів, що затримують калій в організмі (наприклад калійзберігаючих діуретиків: спіронолактону, триамтерену, амілориду) чи можуть підвищувати рівні калію (таких як гепарин, засоби, які містять триметоприм), або добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм може призвести до підвищення вмісту калію у сироватці крові. Одночасне застосування таких засобів не рекомендоване.

Про оборотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та виникнення токсичних проявів повідомлялося при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Також дуже рідко повідомлялося про такі прояви при застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ. Одночасне лікування препаратами літію та лозартаном слід проводити з обережністю. Якщо застосування такої комбінації вважається необхідним, рекомендовано перевіряти рівень літію в сироватці крові протягом комбінованого лікування.

При одночасному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ і нестероїдних протизапальних препаратів (наприклад селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2), ацетилсаліцилової кислоти у дозах, що чинять протизапальну дію, неселективних НПЗП) може послаблюватися антигіпертензивний ефект. Одночасне застосування антагоністів ангіотензину ІІ або діуретиків із НПЗП може призводити до погіршання функції нирок, включаючи розвиток гострої ниркової недостатності, а також до підвищення рівня калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів з уже наявним порушенням функції нирок. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, особливо пацієнтам літнього віку. Пацієнтам слід проводити відповідну дегідратацію, також слід розглянути питання щодо моніторингу функції нирок після початку одночасного застосування препаратів, а також періодично впродовж лікування.

При подвійній блокаді лікарськими засобами (наприклад додавання інгібітору АПФ до застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену) необхідно проводити ретельне спостереження за функцією нирок і при необхідності обмежити супутній прийом препаратів. Деякі дослідження показали, що у пацієнтів із встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з пошкодженням нервових закінчень подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи призводить до більш високої частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та змін у функції нирок (у т. ч. гострої ниркової недостатності) порівняно з такою при застосуванні одного агента ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Грейпфрутовий сік містить компоненти, які інгібують ферменти CYP450 та можуть знизити концентрацію активного метаболіту лозартану, що може зменшити терапевтичний ефект. Під час прийому таблеток лозартану слід уникати вживання грейпфрутового соку.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Інгібітори CYP3A4.

Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної або помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну та, як наслідок, до підвищеного ризику виникнення артеріальної гіпотензії. Такі зміни можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози.

Індуктори CYP3A4.

При одночасному застосуванні індукторів CYP3A4 плазмова концентрація амлодипіну може змінюватися. Тому слід контролювати артеріальний тиск і корегувати дозу під час та після супутнього прийому лікарського засобу, особливо з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, Hypericum perforatum).

Не рекомендується одночасно застосовувати амлодипін та вживати грейпфрути або грейпфрутовий сік, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність амлодипіну може підвищуватися, що, у свою чергу, призводить до посилення гіпотензивної дії.

Дантролен (інфузії).

У тварин спостерігалися шлуночкові фібриляції з летальним наслідком та серцево-судинний колапс, що асоціювалися з гіперкаліємією, після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендовано уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, схильним до злоякісної гіпертермії пацієнтам та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів.

Такролімус.

Існує ризик підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не встановлений. Щоб уникнути токсичності такролімусу, при супутньому застосуванні амлодипіну пацієнтам, які приймають такролімус, слід проводити регулярний моніторинг рівнів такролімусу в крові та у разі необхідності коригувати його дозу.

Циклоспорин.

Жодних досліджень взаємодії циклоспорину та амлодипіну у здорових добровольців чи інших груп населення не проводили, за винятком пацієнтів з трансплантацією нирок, у яких спостерігалися різні мінімальні підвищення концентрації (в середньому 0 % - 40 %) циклоспорину. Слід розглянути можливість контролю рівнів циклоспорину і за необхідності зменшити його дозу у пацієнтів з трансплантацією нирок, що приймають амлодипін.

Клінічні дослідження взаємодії препарату показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, етанолу, варфарину та циклоспорину.

Кларитроміцин – це інгібітор CYP3A4. У пацієнтів, яким застосовують кларитроміцин з амлодипіном існує підвищений ризик артеріальної гіпотензії. Рекомендується ретельне спостереження за пацієнтами при одночасному застосуванні амлодипіну з кларитроміцином.

mTOR інгібітори (mammalian target of rapamycin - мішені рапаміцину у ссавців).

Такі mTOR інгібітори, як сиролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. При одночасному застосуванні амлодипіну з mTOR інгібіторами він може посилювати їхній вплив.

Симвастатин

Одночасне застосування 10 мг амлодипіну із 80 мг симвастатину призвело до збільшення впливу симвастатину на 77 % в порівнянні з прийомом лише симвастатину. Слід зменшити дозу симвастатину до 20 мг на добу пацієнтам, що застосовують амлодипін.

 

Особливості застосування. 

Ангіоневротичний набряк

Слід встановити ретельний нагляд за пацієнтами, у яких раніше вже був ангіоневротичний набряк (набряк обличчя, губ, горла та/або язика).

Артеріальна гіпотензія та водно-електролітний дисбаланс

Після прийому першої дози препарату може розвинутись симптоматична артеріальна гіпотензія у пацієнтів, виснажених внаслідок інтенсивного лікування діуретиками, обмеження вживання солі з їжею або діареї чи блювання. Такі стани слід коригувати перед застосуванням препарату Лортенза® або розпочинати терапію з нижчих доз.

Дисбаланс електролітів є частим явищем, на яке слід звертати увагу, у пацієнтів з порушенням функції нирок, у тому числі хворих на цукровий діабет. Тому слід ретельно контролювати концентрацію калію в плазмі та кліренс креатиніну; особливо слід спостерігати за пацієнтами із серцевою недостатністю та кліренсом креатиніну 30-50 мл/хв. Супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків, калієвих добавок, сольових замінників або інших лікарських засобів, що можуть підвищувати рівень калію в крові (наприклад таких, що містять триметоприм), з лозартаном не рекомендується.

Трансплантація нирки

Відсутній досвід застосування пацієнтам з нещодавно проведеною трансплантацією нирки.

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнти з первинним альдостеронізмом, як правило, терапевтично не реагують на прийом антигіпертензивних лікарських засобів, які діють через пригнічення ренін-ангіотензинової системи. Тому не рекомендується застосування препарату.

Коронарна хвороба серця та інсульт

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних препаратів, надмірне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною серцево-судинною та цереброваскулярною хворобою може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Серцева недостатність

У пацієнтів із серцевою недостатністю, з порушеннями функції нирок або без таких, існує ризик тяжкої артеріальної гіпотензії та порушення функції нирок (часто гострого). Через відсутність достатнього досвіду застосування препарату Лортенза® пацієнтам із серцевою недостатністю та супутньою тяжкою нирковою недостатністю препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою серцевою недостатністю (клас IV за класифікацією NYHA), а також пацієнтам із серцевою недостатністю та серцевою аритмією, що загрожує життю. Комбінацію лозартану з бета-блокаторами слід застосовувати з обережністю.

Через вміст амлодипіну лікарський засіб Лортенза® слід застосовувати з обережністю хворим із хронічною застійною серцевою недостатністю, оскільки збільшується ризик серцево-судинних ускладнень та смертності.  

Порушення функцій печінки

Протипоказано застосовувати препарат пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання»). Період напіввиведення амлодипіну подовжений та AUC вища у пацієнтів з порушеннями функції печінки; режим дозування не встановлений. Застосовувати амлодипін слід з найнижчих доз з обережністю як на початку лікування, так при збільшенні дози.

Ґрунтуючись на фармакокінетичних даних, які демонструють значне підвищення концентрації лозартану в плазмі крові у пацієнтів із цирозом печінки, слід розглянути застосування найнижчої дози пацієнтам з порушеннями функції печінки в анамнезі. Відсутні дані застосування лозартану пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, тому лозартан протипоказано застосовувати таким пацієнтам (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання»).

Порушення функції нирок

Повідомлялося про зміни функції нирок включаючи ниркову недостатність (у пацієнтів, у яких функція нирок залежить від ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, наприклад у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або вже наявними порушеннями функції нирок).

Також повідомлялося про підвищення рівня сечовини в крові та креатиніну в сироватці у пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки; ці зміни функції нирок можуть бути оборотними після припинення терапії. Препарат Лортенза® слід застосовувати з обережністю пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки.

Застосування літнім пацієнтам.

Збільшення дози слід проводити з обережністю.

Стеноз аорти та мітрального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і інші судинорозширювальні препарати, слід обережно призначати препарат Лортенза® пацієнтам зі стенозом аорти чи мітрального клапана або з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією.

Етнічні особливості.

Через вміст лозартану Лортенза® може бути менш ефективною у зниженні артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси, можливо, через більш високу поширеність станів з низьким рівнем реніну в осіб негроїдної раси.

Подвійна блокада РААС

Існують дані, що сумісне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити виключно під наглядом спеціаліста зі здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та артеріального тиску. Не слід сумісно застосовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Особлива інформація про деякі інгредієнти

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування під час вагітності. Якщо під час лікування препаратом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування вагітним. Відомо, що застосування інгібіторів ангіотензину ІІ під час ІІ й ІІІ триместру вагітності може спричиняти фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон з гіпоплазією легень, ретардацію окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркову недостатність, артеріальну гіпотензію, гіперкаліємію).

Якщо застосування інгібіторів ангіотензину ІІ відбулося в ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок та черепа.

Немовлят, матері яких приймали інгібітори ангіотензину ІІ, слід ретельно контролювати щодо артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії.

Період годування груддю

Відсутні доступні дані щодо застосування лозартану в період годування груддю. Амлодипін проникає у грудне молоко. Співвідношення дози, отриманої новонародженим від матері, у міжквартильному діапазоні оцінюють як 3–7 %, максимум 15 %. Дія амлодипіну на немовлят невідома.

Лікарський засіб Лортенза® протипоказаний, тому перевагу слід надати альтернативному лікуванню з краще встановленим профілем безпеки застосування у період годування груддю, особливо у разі годування новонароджених або недоношених дітей, або відмінити грудне вигодовування.

Фертильність

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни голівки сперматозоїда у деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів. Клінічної інформації щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проводилося ніяких досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механічними засобами.

Однак під час керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами при застосуванні антигіпертензивних препаратів, особливо на початку лікування або при збільшенні дози, можливе запаморочення або втома, головний біль, підвищена втомлюваність, сплутаність свідомості чи нудота, що можуть порушити швидкість психомоторних реакції.

 

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Лортенза® можна застосовувати незалежно від прийому їжі, запиваючи водою.

Рекомендована доза препарату Лортенза® – 1 таблетка на добу. Фіксована дозована комбінація не призначена для початкової терапії. До початку лікування препаратом Лортенза® пацієнтам під наглядом лікаря слід застосовувати одночасно монопрепарати амлодипіну та лозартану в установлених дозах. Дозу препарату Лортенза® слід підбирати з урахуванням доз, що застосовувались під час монотерапії.

За необхідності зміни дози будь-якої з активних речовин фіксованої комбінації (наприклад, пов’язаної з вперше діагностованим захворюванням, зміною стану пацієнта або взаємодією лікарських засобів), слід знову застосувати монопрепарати.

Застосування літнім пацієнтам.

Корекція дози препарату зазвичай не потрібна пацієнтам літнього віку, хоча збільшення дози таким пацієнтам слід проводити з обережністю.

Застосування пацієнтам з порушеннями функції нирок

Немає необхідності коректувати початкову дозу препарату Лортенза® для пацієнтів з нирковою недостатністю та пацієнтів, що знаходяться на діалізі.

Застосування пацієнтам із порушенням функцій печінки

Лортенза® протипоказана пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки. Слід розглянути можливість застосовувати нижчі дози пацієнтам з порушення функцій печінки в анамнезі.

 

Діти.

Досвід застосування препарату Лортенза® дітям (віком до 18 років) відсутній. Препарат Лортенза® протипоказано застосувати дітям (віком до 18 років).

Передозування.

Симптоми

Наявні дані вказують на те, що значне передозування може спричинити значну периферичну вазодилатацію з подальшою тривалою системною артеріальною гіпотензією, включаючи шок із летальним наслідком та рефлекторну тахікардію.

Дані щодо передозування лозартаном при застосуванні людиною обмежені. Найбільш імовірним проявом передозування може бути артеріальна гіпотензія і тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції.

Рідко повідомлялося про некардіогенний набряк легень як наслідок передозування амлодипіном, який може мати відстрочений початок (через 24–48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень (ШВЛ). Ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть бути провокуючими факторами.

Лікування інтоксикації.

Промивання шлунка може бути корисним в деяких випадках. Слід прийняти достатню дозу активованого вугілля. У здорових добровольців застосування вугілля протягом 2 годин після застосування амлодипіну 10 мг зменшило швидкість абсорбції амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія через передозування амлодипіну вимагає активної серцево-судинної підтримки, включаючи моніторинг серцевої та дихальної функцій, переведення пацієнта у положення лежачи з припіднятими нижніми кінцівками та контроль циркулюючого об’єму рідини і об’єму виділення сечі. Для підтримання судинного тонусу та артеріального тиску може бути ефективним застосування вазоконстрикторів, якщо до цього немає протипоказань. Внутрішньовенне введення кальцію глюконату може зняти блокаду кальцієвих каналів. Виведення лозартану і амлодипіну за допомогою гемодіалізу не є ефективним.

 

Побічні реакції.

Лозартан

Найбільш частим небажаним явищем було запаморочення.

 

Амлодипін

Під час лікування найбільш часто повідомлялося про такі побічні реакції, як сонливість, запаморочення, головний біль, прискорене серцебиття, припливи, біль у животі, нудота, набряки щиколоток, набряки і підвищена втомлюваність.

Нижчевказані побічні реакції класифіковано за системами органів та частотою їх проявів під час лікування лозартаном та амлодипіном окремо:

-         дуже часто (³ 1/10);

-         часто (³ 1/100, < 1/10);

-         нечасто (³ 1/1000, < 1/100);

-         рідко (³ 1/10000, < 1/1000);

-         дуже рідко (< 1/10000);

-         невідома (не можна підрахувати за наявними даними).

Системи органів	Побічні реакції	Частота
		Амлодипін	Лозартан
Інфекційні та паразитарні захворювання	інфекції сечовивідної системи	-	невідома
З боку системи крові та лімфатичної системи	лейкоцитопенія	дуже рідко	-
	тромбоцитопенія	дуже рідко	невідома
	анемія	-	невідома
З боку імунної системи	анафілактичні реакції	-	рідко
	ангіоедема*	дуже рідко	рідко
	васкуліти**	-	рідко
	реакції гіперчутливості	дуже рідко	рідко
З боку обміну речовин та харчування	гіперглікемія	дуже рідко	-
З боку психіки	безсоння, зміни настрою (включаючи тривогу)	нечасто	-
	депресія	нечасто	невідома
	сплутаність свідомості	рідко	-
З боку нервової системи	запаморочення	часто	часто
	сонливість	часто	нечасто
	головний біль	часто	нечасто
	розлади сну	-	нечасто
	парестезія	нечасто	-
	гіпестезія	нечасто	-
	тремор	нечасто	-
	порушення смаку	нечасто	невідома
	периферичні нейропатії	дуже рідко	-
	мігрень	-	невідома
	екстрапірамідальні порушення	невідома	-
З боку органів зору	порушення зору (в тому числі диплопія)	нечасто	-
З боку органів слуху та лабіринту	вертиго	-	часто
	дзвін у вухах	нечасто	невідома
З боку серця	відчуття серцебиття	часто	нечасто
	стенокардія	-	нечасто
	інфаркт міокарда	дуже рідко	-
	порушення ритму (брадикардія, шлуночкова тахікардія, тріпотіння передсердь)	нечасто	-
З боку судин	гіперемія	часто	-
	(ортостатична) гіпотензія (дозозалежний ортостатичний ефект) ║	-	нечасто
	гіпотензія	нечасто	-
	васкуліт	дуже рідко	-
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	диспное	часто	-
	риніти	нечасто	-
	кашель	нечасто	невідома
З боку шлунково-кишкового тракту	абдомінальний біль	часто	нечасто
	нудота	часто	-
	блювання, сухість у роті	нечасто	-
	диспепсія, зміна ритму дефекації (у тому числі діарея і запор)	часто
	непрохідність	-	нечасто
	гастрит, гіперплазія ясен	дуже рідко	-
	діарея	-	невідома
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	гепатит	дуже рідко	рідко
	панкреатит	дуже рідко	невідома
	порушення функції печінки	-	невідома
	жовтяниця	дуже рідко	-
	підвищення печінкових ферментів	дуже рідко	-
З боку шкіри та підшкірної клітковини	висип	нечасто	нечасто
	алопеція, пурпура, знебарвлення шкіри, гіпергідроз, екзантема	нечасто	-
	свербіж	нечасто	невідома
	кропив’янка	дуже рідко	невідома
	фоточутливість	дуже рідко	невідома
	мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона, набряк Квінке	дуже рідко	-
	токсичний епідермальний некроліз	невідома	-
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	припухлість щиколотки	часто	-
	судоми м’язів	часто	-
	міалгія	нечасто	невідома
	артралгія	нечасто	невідома
	рабдоміоліз	-	невідома
	біль у спині	нечасто	невідома
З боку нирок і сечовивідних шляхів	розлад сечовипускання, ніктурія, збільшення частоти сечовипускання	нечасто	-
З боку репродуктивної системи і молочних залоз	еректильна дисфункція/імпотенція	нечасто	невідома
	гінекомастія	нечасто	-
Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату	підвищена втомлюваність	часто	нечасто
	набряк	дуже часто	нечасто
	астенія	часто	нечасто
	нездужання	нечасто	невідома
	біль	нечасто	-
	грипоподібні симптоми	-	невідома
Лабораторні показники	гіперкаліємія	-	часто
	підвищення аланінамінотрансферази §	-	рідко
	гіпонатріємія	-	невідома
	збільшення маси тіла, зменшення маси тіла	нечасто	-

* У тому числі набряк гортані, голосової щілини, обличчя, губ, глотки та/або язика (через обструкцію дихальних шляхів) у деяких пацієнтів із наявністю в анамнезі ангіоневротичного набряку внаслідок застосування інших лікарських засобів, включаючи інгібітори АПФ.

** Включаючи пурпуру Геноха–Шенлейна.

^║ Особливо у пацієнтів зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму, наприклад з тяжкою серцевою недостатністю, або у пацієнтів, що лікуються високими дозами діуретиків.

^§ Зазвичай зникає після припинення застосування.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3, по 6 або по 9 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

ТАД Фарма ГмбХ, Німеччина/TAD Pharma GmbH, Germany.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Німеччина/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.