ЛОСАРТАН ПЛЮС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЛОСАРТАН ПЛЮС

 

Склад:

діючі речовини: лозартан калію і гідрохлоротіазид;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить лозартану калію 50 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг або лозартану калію 100 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини:

маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, Опадрай білий (гіпромелоза 3 сР, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид (Е 171), макрогол, гіпромелоза 50 сР).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки Лосартан Плюс 50 мг/12,5 мг: круглі, двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з обох боків таблетки та боковими рисками, з позначенням «LН»  з одного боку від риски та «1» з іншого боку від риски;

таблетки Лосартан Плюс 100 мг/25 мг: круглі, двоопуклі таблетки білого або майже білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з обох боків таблетки та боковими рисками, з позначенням «LН» з одного боку від риски та «2» з іншого боку від риски;

 

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензину ІІ. Лозартан та діуретики.

Код АТХ С09D A01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лозартан/гідрохлоротіазид

Доведено, що гіпотензивна дія компонентів препарату лозартан/гідрохлоротіазид адитивна, тому лозартан/гідрохлоротіазид знижують артеріальний тиск більше, ніж компоненти препарату окремо. Припускають, що цей ефект пов’язаний з додаванням дій компонентів. Крім того, у зв’язку з діуретичним ефектом гідрохлоротіазид збільшує активність реніну в плазмі крові та виділення альдостерону, знижує концентрацію калію і збільшує рівень ангіотензину II в плазмі крові. Лозартан перешкоджає всім біологічно активним впливам ангіотензину II. Лозартан внаслідок інгібування дії альдостерону знижує втрату іонів калію, спричинену сечогінним засобом.

Лозартан незначною мірою сприяє тимчасовому виділенню сечової кислоти.

Гідрохлоротіазид незначно підвищує рівень сечової кислоти в плазмі крові. При застосуванні комбінації лозартану з гідрохлоротіазидом гіперурикемія, спричинена сечогінним засобом, знижується.

Гіпотензивна дія комбінації лозартан/гідрохлоротіазид зберігається протягом 24 годин. Під час досліджень тривалістю не менше 1 року гіпотензивна дія на артеріальний тиск при безперервному застосуванні препарату зберігається. Крім достовірного зниження артеріального тиску, терапія комбінацією лозартан/гідрохлоротіазид клінічно важливо не впливала на частоту серцевих скорочень. Під час клінічних досліджень ефективності комбінованого препарату 50 мг лозартану + 12,5 мг гідрохлоротіазиду до кінця 12-тижневої терапії діастолічний артеріальний тиск (вимірювання в період остаточної дії) знизився в середньому на 13,2 мм рт. ст.

Комбінація лозартан/гідрохлоротіазид однаково ефективно знижувала артеріальний тиск у чоловіків і жінок, в осіб негроїдної раси і представників інших рас, у пацієнтів віком до 65 років і літніх (віком понад 65 років) пацієнтів, а також у пацієнтів з різним ступенем тяжкості артеріальної гіпертензії.

Лозартан

Лозартан - це синтетичний антагоніст рецептора ангіотензину II (тип АТ₁), що застосовується перорально. Ангіотензин II зв’язується з рецептором АТ₁, який знаходиться в деяких тканинах (гладкій мускулатурі судин, надниркових залозах, нирках та серці). Ангіотензин II спричиняє низку біологічних дій, наприклад вазоконстрикцію, вивільнення альдостерону тощо, однак ангіотензин II сприяє проліферації гладких м’язів.

Лозартан селективно зв’язується з рецептором АТ₁. Під час досліджень in vitro та in vivo як лозартан, так і його фармакологічно активний метаболіт – карбоксильна кислота (E 3174) блокують всі біологічно важливі функції ангіотензину II.

Лозартан селективно зв’язується з АТ₁-рецептором, не зв’язується і не блокує інших гормональних рецепторів або іонних канальців, важливих для кардіоваскулярної системи. Крім того, лозартан не впливає на дію ангіотензинперетворюючого ферменту (кіназа II), що відповідає за розщеплення брадикініну. Через це не відмічаються небажані дії, пов’язані з підвищеною концентрацією брадикініну.

При введенні лозартану гальмується негативна дія ангіотензину II на утворення реніну, що призводить до підвищення активності реніну в плазмі крові. Підвищення активності реніну призводить до підвищення рівня ангіотензину II в плазмі крові. Незважаючи на ці відхилення, що знижують артеріальний тиск і концентрацію альдостерону, дія препарату зберігається, що вказує на ефективне блокування рецептора ангіотензину II. Після завершення терапії лозартаном активність реніну в плазмі крові та концентрація ангіотензину ІІ протягом 3 днів повертаються до норми.

Як лозартан, так і його активний метаболіт мають виразніший афінітет до рецептора AT₁, ніж до рецептора AT₂. Активний метаболіт за розрахунками об’ємного відсотка в 10–40 разів ефективніший, ніж лозартан.

У пацієнтів з гіпертонічною протеїнурією без цукрового діабету застосування лозартану калію достовірно знизило протеїнурію, парціальне виведення альбуміну та імуноглобуліну G з сечею. Лозартан калію підтримує рівень гломерулярної фільтрації (GFR). Лозартан зазвичай знижує рівень сечової кислоти в плазмі крові (як правило, на < 0,4 мг/л), який зберігається протягом всієї терапії.

Лозартан не впливає на автономні рефлекси і не має тривалого впливу на рівень норадреналіну в плазмі крові.

У пацієнтів з недостатністю лівого шлуночка доза лозартану 25 мг або 50 мг спричиняла позитивні гемодинамічні і нейрогормональні ефекти, що характеризувалися підвищенням серцевого індексу та зниженням тиску заклинювання в капілярах легеневої артерії, системного судинного опору, середнього показника артеріального тиску, а також зниженням частоти серцевих скорочень. Крім того, відмічали зниження рівня альдостерону та норадреналіну в плазмі крові. Прояви артеріальної гіпотензії у цих хворих були дозозалежними.

Дослідження гіпертензії

Під час клінічних досліджень при застосуванні хворим з легкою та помірною есенціальною гіпертензією одноразової дози лозартану відмічали достовірне зниження систолічного і діастолічного значень артеріального тиску. Ця знижувальна дія препарату на артеріальний тиск зберігалася протягом усього річного курсу терапії. При порівнянні значень артеріального тиску, вимірюваних під час остаточної дії (через 24 години після прийому препарату) і під час пікової концентрації препарату (через 5–6 годин після прийому препарату), відмічали приблизно рівне зниження артеріального тиску протягом доби.

Зниження артеріального тиску в кінці інтервалу прийому становив 70–80 % від такого під час пікової концентрації (5–6 годин після прийому).

Різка відміна препарату не спричиняла різкого підвищення артеріального тиску. Незважаючи на достовірне зниження артеріального тиску, застосування лозартану не спричиняло істотної зміни частоти серцевих скорочень.

Лозартан однаково ефективний для лікування артеріальної гіпертензії у жінок, чоловіків, дорослих (віком до 65 років) або літніх (віком від 65 років) пацієнтів.

Гідрохлоротіазид

Це діуретичний засіб, похідний тіазидів. Механізм антигіпертензивної дії гідрохлоротіазиду невідомий. Тіазиди діють на реабсорбцію електролітів і води в дистальних канальцях нирок, приблизно однаково посилюють виділення іонів натрію і хлору. Гідрохлоротіазид знижує об’єм плазми крові, збільшує активність реніну і виділення альдостерону, що посилює виділення іонів калію і бікарбонату та знижує концентрацію калію в плазмі крові. Зв’язок реніну і альдостерону керується ангіотензином II. Таким чином, одночасне застосування антагоніста рецепторів ангіотензину II і гідрохлоротіазиду зменшує втрату калію, спричинену гідрохлоротіазидом.

Після перорального прийому посилення діурезу починається в межах 2 годин, досягає піку в межах 4 годин і триває протягом 6–12 годин. Антигіпертензивна дія триває не більше 24 годин.

На підставі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлортіазидом і немеланомним раком шкіри. Одне дослідження охоплювало пацієнтів із 71 533 випадками базальноклітинної карциноми (БКК) та 8 629 випадками плоскоклітинної карциноми (ПКК), із 1 430 883 та 172 462 пацієнтів групи контролю відповідно. Високий рівень застосування гідрохлортіазиду (сукупно ≥50 000 мг) був пов’язаний із скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК та 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) – для ПКК. Чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та результатами спостерігався як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження показало можливий взаємозв’язок між ризиком раку губи (ПКК) та дією гідрохлортіазиду: 633 випадки раку губи (ПКК) виявлено на 63 067 контрольного населення. Було продемонстровано чіткий взаємозв’язок із сукупною дозою для кожного пацієнта зі скоригованим КР 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), КР 3,9 (3,0–4,9) – для високої сукупної дози (щонайменше 25 000 мг) та КР 7,7 (5,7–10,5) – для найвищої сукупної дози (щонайменше 100 000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Лозартан

Перорально введений лозартан майже повністю всмоктується, піддається первинному метаболізму в печінці, при якому утворюється активний метаболіт – карбоксильна кислота (E 3174) та інші неактивні метаболіти. Біологічна доступність лозартану - тільки 33 %. Пікова концентрація лозартану відзначається приблизно через 1 годину, а активного метаболіту - через 3–4 години після прийому. Їжа не впливала на концентрацію лозартану в плазмі крові.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид деякою мірою всмоктується зі слизової оболонки шлунка, а приблизно 70 % засвоюється з дванадцятипалої кишки і верхньої частини тонкого кишечнику. Одночасний прийом гідрохлоротіазиду з їжею збільшував його засвоєння приблизно на 10 %. Всмоктування у хворих з артеріальною гіпертензію та у здорових осіб не відрізнялося.

Розподіл в організмі

Лозартан

Лозартан і його активний метаболіт більш ніж на 99 % зв’язуються з білками плазми крові, в першу чергу з альбумінами. Об’єм розподілу лозартану - 34 л. Дослідження, проведені на тваринах, показали, що лозартан не проникає або незначною мірою проходить через гематоенцефалічний бар’єр.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид проходить через плаценту, але не проходить через гематоенцефалічний бар’єр. Проникає у грудне молоко.

Метаболізм

Лозартан

Приблизно 14 % перорально або внутрішньовенно введеної дози лозартану метаболізується в активний метаболіт. Після перорального або внутрішньовенного введення радіоактивно міченого (¹⁴C) лозартану калію радіоактивність плазми крові спричинена в основному лозартаном та його метаболітами.

У 1 % досліджених добровольців лозартан тільки незначною мірою перетворюється на активний метаболіт.

Крім активного метаболіту, утворюються біологічно неактивні, у тому числі два основні метаболіти, що утворюються внаслідок гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, і один другорядний – N-2-тетразол-глюкуронід.

Гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму.

Виведення з організму

Лозартан

Кліренс лозартану - приблизно 600 мл/хв, а активного метаболіту - 50 мл/хв. Нирковий кліренс лозартану - 74 мл/хв, а активного метаболіту - 26 мл/хв. При пероральному застосуванні приблизно 4 % введеної дози виділяється з сечею в незміненому стані, а у формі активного метаболіту - приблизно 6 %. Фармакокінетика лозартану та його активного метаболіту лінійна для пероральної дози 200 мг.

Після перорального застосування концентрація лозартану та його активного метаболіту експоненційно знижується. Період напіврозпаду лозартану - приблизно 2 години, а активного метаболіту - 6‒9 годин. При введенні дози 100 мг на добу ні лозартан, ні його активний метаболіт не показують достовірної кумуляції в плазмі крові.

У людини після перорально введеного радіоактивно міченого лозартану 35 % радіоактивності виділялося з сечею та 58 % - з калом.

Гідрохлоротіазид

Не піддається метаболізму в організмі людини, швидко виділяється з сечею. При дослідженні концентрації гідрохлоротіазиду в плазмі крові протягом більше 24 годин період напіврозпаду знаходився в межах 5,6 і 14,8 години. Як мінімум 61 % перорально введеного гідрохлоротіазиду в незміненому стані виділяється з сечею протягом 24 годин.

Спеціальна група хворих

Лозартан/гідрохлоротіазид

Концентрація лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові, а також всмоктування гідрохлоротіазиду значно не відрізняються у молодих і літніх хворих.

Лозартан

При введенні лозартану хворим з цирозом печінки легкого і помірного ступенів концентрація лозартану в плазмі крові була в 5 разів вищою, а концентрація активного метаболіту - в 1,7 раза вищою порівняно з показниками здорових добровольців.

Ні лозартан, ні його активний метаболіт не можна видалити з організму шляхом гемодіалізу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії, коли монотерапія лозартаном або монотерапія гідрохлоротіазидом є недостатньою.

 

 

Протипоказання.

- Гіперчутливість до лозартану, похідних cульфонамідів (гідрохлоротіазиду) або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

- Гіпокаліємія або гіперкальціємія, що не піддається корекції.

- Тяжка печінкова недостатність, холестаз та захворювання жовчних шляхів з обструкцією.

- Стійка гіпонатріємія.

- Подагра, симптоматична гіперурикемія.

- Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

- Анурія.

- Вагітність або планування вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Дитячий вік.

‒ Одночасне застосування препарату з лікарськими засобами, які містять аліскірен, у разі наявності цукрового діабету чи порушень функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв./1,73 м²) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лозартан

Є повідомлення про те, що рифампіцин і флуконазол знижують рівень активного метаболіту в крові. Клінічне значення цих взаємодій не оцінювали.

Як при застосуванні інших препаратів-інгібіторів ангіотензину II, спільне застосування лозартану з калійзберігаючими сечогінним засобами (наприклад спіронолактоном, тріамтереном, амілоридом) і з добавками калію або з сольовими добавками, що містять калій, може призвести до підвищення рівня калію в плазмі крові. Одночасне застосування лозартану з цими засобами не рекомендується.

Як і інші препарати, що впливають на виділення натрію, лозартан також може гальмувати виділення літію з організму. Таким чином, при одночасному застосуванні солей літію та антагоністів рецепторів ангіотензину II необхідно регулярно і ретельно контролювати рівень літію в плазмі крові.

При спільному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II та нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), у тому числі селективних блокаторів ЦОГ-2, ацетилсаліцилової кислоти в протизапальній дозі, знижується антигіпертензивна дія препарату. При спільному застосуванні інгібіторів ангіотензину II або діуретичних засобів з НПЗП може зростати ризик погіршення ниркової функції, зокрема появи гострої ниркової недостатності з підвищенням рівня калію, особливо у хворих з нирковою недостатністю. Комбінацію цих препаратів потрібно застосовувати з обережністю, особливо літнім пацієнтам. Перед початком курсу комбінованої терапії необхідно збалансувати водний обмін і під час терапії регулярно контролювати функціональні показники нирок.

У хворих з нирковою патологією, що приймали нестероїдні протизапальні препарати, зокрема селективні блокатори ЦОГ-2, одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину II призвело до подальшого погіршення функціональних показників нирок. Цей ефект зазвичай оборотний.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RААS)

Клінічні дослідження вказують, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RААS) шляхом одночасного застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністагоністів рецепторів ангіотензину ІІ чи аліскірену підвищує ризик розвитку таких побічних реакцій як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та порушення функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності) порівнянно з застосуванням будь-якого одного з лікарських засобів (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Спільне застосування лозартану з препаратами, що знижують артеріальний тиск, у тому числі з трициклічними антидепресантами, антипсихотичними засобами, баклофеном, аміфостином, може збільшувати ризик артеріальної гіпотензії.

Гідрохлоротіазид

Алкоголь, барбітурати, наркотичні засоби, антидепресанти. Ці засоби можуть посилити ортостатичну гіпотензію.

Антидіабетичні засоби (пероральні антидіабетичні засоби та інсулін). Застосування тіазидів може впливати на переносимість глюкози, внаслідок чого може виникнути необхідність у зміні дози антидіабетичних засобів. Спільне застосування гідрохлоротіазиду з метформіном при функціональній недостатності нирок може призвести до метаболічного ацидозу.

Інші антигіпертензивні засоби. Адитивна або потенціююча дія.

Холестирамін і колестипол, смоли. За наявності аніонообмінних смол послаблюється всмоктування гідрохлоротіазиду з травного тракту. Разові дози холестирамінових та колестиполових смол зв’язують гідрохлоротіазид і зменшують його всмоктування у шлунково-кишковому тракті на 85 і 43 % відповідно.

Кортикостероїди, АКТГ. Збільшується втрата електролітів, особливо іонів калію.

Катехоламіни (наприклад адреналін). За наявності гідрохлоротіазиду ефективність катехоламінів знижується. Ступінь цього зниження незначний, тому не виключається застосування цих засобів.

Недеполяризуючі м’язові релаксанти (наприклад тубокурарин). Може збільшуватися ефективність міорелаксантів.

Солі літію. Діуретики зазвичай знижують нирковий кліренс літію і значно збільшують ризик його передозування. Спільне застосування препаратів не показано.

Препарати, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол). Може виникнути необхідність у зміні дози препаратів, що виводять сечову кислоту, оскільки гідрохлоротіазид може збільшувати концентрацію сечової кислоти в плазмі крові. Може виникнути необхідність у збільшенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Похідні тіазидів можуть збільшувати ймовірність реакцій гіперчутливості на алопуринол.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, акінетон, біпериден). Через зменшення перистальтики травного тракту і випорожнення шлунка біологічна доступність діуретиків, похідних тіазидів, збільшується.

Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат). Похідні тіазидів знижують ниркові виділення цитотоксичних засобів і можуть посилювати мієлосупресивну дію.

Саліцилати. При застосуванні великих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати токсичну дію саліцилатів на центральну нервову систему.

Метилдопа. В окремих випадках при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи відмічали гемолітичну анемію.

Циклоспорин. Спільне застосування гідрохлоротіазиду з циклоспорином може посилювати ризик гіперурикемії та ймовірність подагри.

Серцеві глікозиди. Спричинена тіазидами гіпокаліємія або гіпомагніємія сприяє формуванню аритмій, спричинених серцевими глікозидами.

Препарати, дія яких змінюється залежно від рівня калію в крові. Необхідно періодично контролювати концентрацію калію в плазмі крові та проводити контроль ЕКГ при одночасному застосуванні комбінованого препарату лозартан/гідрохлоротіазид з препаратами, дія яких залежить від рівня калію в плазмі крові (наприклад із серцевими глікозидами та антиаритмічними засобами), а також із препаратами, що спричиняють              torsades de pointes (шлуночкову тахікардію), включаючи деякі антиаритмічні засоби, оскільки гіпокаліємія сприяє формуванню шлуночкової тахікардії.

Це такі препарати:

-                         антиаритмічні препарати Iа класу (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

-                         антиаритмічні препарати III класу (наприклад аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

-                         деякі антипсихотичні засоби (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

-                         інші препарати (наприклад бепридил, цисаприд, дифеманіл, внутрішньовенно введений еритроміцин, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, внутрішньовенно введений вінкамін).

Солі кальцію. Похідні тіазидів можуть збільшувати вміст кальцію в плазмі крові. Якщо необхідно застосовувати лікарські засоби, що поповнюють вміст кальцію, слід регулярно контролювати рівень кальцію в плазмі крові і відповідно до отриманого результату визначати дозу цих препаратів.

Карбамазепін. Може збільшуватися ризик симптоматичної гіпонатріємії. Потрібен клінічний нагляд за хворим та лабораторний контроль крові.

Контрастні речовини, що містять йод. При дегідратації, спричиненій сечогінними засобами, може збільшуватися ризик гострої ниркової недостатності, особливо при введенні великих доз контрастної речовини.

Перед введенням йоду необхідно відновити водний баланс.

Амфотерицин Б (парентерально введений), кортикостероїди, АКТГ та проносні засоби. Гідрохлоротіазид може сприяти порушенню водно-електролітного балансу, що призводить до гіпокаліємії.

Вплив на лабораторні показники. Внаслідок впливу на метаболізм кальцію тіазиди можуть вплинути на результати функціональних тестів паращитовидної залози.

 

Особливості застосування.

Лозартан

Ангіоневротичний набряк

Хворі з ангіоневротичним набряком (набряком обличчя, губ, горла та/або язика) в анамнезі при прийомі препарату мають перебувати під суворим наглядом лікаря.

Артеріальна гіпотензія і гіповолемія

У хворих, у яких через інтенсивну сечогінну терапію, дієту зі зниженою кількістю натрію, діарею або блювання розвивається гіповолемія та/або гіпонатріємія, може спостерігатися артеріальна гіпотензія з вираженими ознаками, особливо при прийомі перших доз препарату. Ці стани необхідно коригувати перед початком курсу терапії таблетками Лосартан Плюс.

Порушення електролітного балансу

Порушення електролітного балансу спостерігається частіше при порушенні функції нирок, особливо при наявності цукрового діабету. Цей стан потрібно відкоригувати перед початком курсу терапії препаратом. Таким чином, концентрацію калію в крові та кліренс креатиніну слід регулярно контролювати, особливо у тих хворих, у яких кліренс креатиніну знаходиться у межах 30–50 мл/хв.

Одночасне застосування препарату лозартан/гідрохлоротіазид з калійзберігаючими діуретиками, із замінниками калію або із сольовими добавками, що містять калій, протипоказане.

Порушення функції печінки

Відмічали значне збільшення рівня лозартану в плазмі крові у хворих із цирозом печінки. Таблетки Лосартан Плюс можна застосовувати з обережністю хворим з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня. Немає досвіду застосування комбінованого препарату хворим з тяжкою недостатністю печінки, тому таблетки Лосартан Плюс протипоказані хворим з тяжкою печінковою недостатністю.

Порушення функції нирок

Препарат шляхом гальмування системи ренін-ангіотензин-альдостерон може змінити функцію нирок, зокрема може призвести до ниркової недостатності. Це може спостерігатися особливо у тих хворих, у яких функціональний стан нирок залежить від системи ренін-ангіотензин-альдостерон, наприклад, при тяжкій серцевій недостатності або порушенні функції нирок в анамнезі. Ці зміни в нирковій функції можуть бути оборотними при припиненні терапії лозартаном/гідрохлоротіазидом.

Як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон, можливе збільшення рівня залишкового азоту або креатиніну в плазмі крові, особливо при наявності двобічного стенозу ниркової артерії (або однобічного при відсутності однієї нирки). Ці відхилення у функції нирок можуть бути оборотними після закінчення терапії. Таблетки лозартан/гідрохлоротіазид слід застосовувати з обережністю при наявності двобічного стенозу ниркової артерії або однобічного при відсутності однієї нирки.

Трансплантація нирок

Немає досвіду застосування комбінованого препарату хворим, у яких нещодавно проводили трансплантацію нирок.

Первинний альдостеронізм

При первинному альдостеронізмі хворі, як правило, не реагують на антигіпертензивні засоби, що пригнічують систему ренін-ангіотензину. Таким чином, цим хворим застосовувати таблетки Лосартан Плюс не показано.

Захворювання серцевих судин і цереброваскулярні захворювання

Як і при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, значне зниження артеріального тиску у пацієнтів з ішемічною хворобою серця або з цереброваскулярним захворюванням може спричинити інфаркт міокарда або інсульт.

Серцева недостатність

Як і при застосуванні інших засобів, що діють на систему ренін-ангіотензин, при застосуванні лозартану/гідрохлоротіазиду у пацієнтів із серцевою недостатністю, особливо із супутньою нирковою недостатністю, існує підвищений ризик тяжкої артеріальної гіпотензії і (часто гострого) порушення ниркової функції.

Стеноз мітрального або аортального клапана, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і при застосуванні інших вазодилататорів, препарат Лосартан Плюс слід застосовувати з обережністю хворим зі стенозом мітрального або аортального клапана або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією.

Расові особливості

При застосуванні інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворюючого ферменту) спостерігалося, що лозартан та інші антагоністи ангіотензину менш ефективні для зниження артеріального тиску у представників негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас. Вірогідно, це є наслідком того, що в пацієнтів негроїдної раси із артеріальною гіпертензією рівень реніну в крові часто низький.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (RААS)

Є дані, що супутнє застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністагоністів рецепторів ангіотензину ІІ чи аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі появи гострої ниркової недостатності). Отже, подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену не рекомендована.

Коли комбінація цих лікарських засобів (подвійна блокада) вважається абсолютно необхідною, лікування має відбуватися тільки під наглядом лікаря і за умови частого ретельного контролю функції нирок, водно-електролітного балансу та артеріального тиску. Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину II, не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія і порушення водно-сольового балансу

Як при застосуванні інших антигіпертензивних засобів, при прийомі препарату Лосартан Плюс можлива артеріальна гіпотензія з вираженими ознаками. Хворий має перебувати під наглядом лікаря для своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-сольового балансу (наприклад гіповолемії, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії). У цих хворих необхідно регулярно контролювати концентрацію електролітів у сироватці крові. У спекотну погоду у хворих з набряками може сформуватися дилюційна гіпонатріємія.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Терапія похідними тіазидів може призвести до погіршення толерантності до глюкози. Може виникнути необхідність у зміні дози антидіабетичних засобів, зокрема інсуліну. Під час терапії похідними тіазидів прихований цукровий діабет може маніфестувати.

Сечогінні - похідні тіазидів - можуть знижувати виділення кальцію, спричинити тимчасове незначне збільшення рівня кальцію в плазмі крові. Значне збільшення рівня кальцію в крові може бути ознакою паратиреоїдизму. Перед функціональними дослідженнями паращитовидної залози застосування тіазидів потрібно тимчасово припинити.

Збільшення рівня холестерину і тригліцеридів у плазмі крові можна пов’язати з діуретичною дією тіазидів.

Терапія тіазидами може спричинити збільшення сечової кислоти в плазмі крові або напад подагри. Оскільки лозартан зменшує концентрацію сечової кислоти в плазмі крові, одночасне застосування його з гідрохлоротіазидом знижує можливість збільшення концентрації сечової кислоти та загострення перебігу подагри, спричиненої сечогінним засобом.

Порушення функції печінки

Сечогінні засоби - похідні тіазидів - слід застосовувати з обережністю при наявності ураження або при прогресуючих захворюваннях печінки, оскільки вони можуть спричинити внутрішньопечінковий холестаз і невеликі відхилення у водно-сольовому балансі, що може призвести до печінкової коми.

Лосартан Плюс протипоказаний хворим з тяжкими захворюваннями печінки.

Немеланомний рак шкіри

Підвищений ризик немеланомного раку шкіри (БКК і ПКК) зі збільшенням кумулятивної дози гідрохлортіазиду спостерігався у двох епідеміологічних дослідженнях. Фотосенсибілізуюча дія гідрохлортіазиду може виступати можливим механізмом розвитку даних патологій. Пацієнтів, які приймають гідрохлортіазид окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами, слід повідомити про ризик виникнення немеланомного раку шкіри та рекомендувати регулярно перевіряти шкіру на наявність нових утворень або змін уже наявних утворень та негайно повідомляти про будь-які підозрілі ураження шкіри. Підозрілі ураження шкіри слід негайно обстежити, включаючи гістологічне дослідження біопсійного матеріалу. Пацієнтам слід порекомендувати обмежити вплив сонячних та ультрафіолетових променів, користуватися належним захистом під час перебування під дією сонячних або УФ-променів, щоб мінімізувати ризик раку шкіри. Крім того, слід з обережністю призначати препарати, що містять гідрохлортіазид, пацієнтам із раком шкіри в анамнезі (див. також розділ «Побічні реакції»).

Інші особливості

Як у хворих з алергією або бронхіальною астмою в анамнезі, так і у тих, хто раніше не страждав від цих захворювань, похідні тіазидів можуть спричинити реакцію гіперчутливості. Є повідомлення про погіршення перебігу або рецидиву системного червоного вовчака при застосуванні похідних тіазидів у таких хворих.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Лозартан

Застосування інгібіторів ангіотензину ІІ протипоказане під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування під час вагітності. Якщо виявлена вагітність, лікування інгібітором ангіотензину ІІ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що застосування інгібіторів ангіотензину ІІ під час ІІ та ІІІ триместру вагітності може спричиняти фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон з гіпоплазією легень, ретардацію окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркову недостатність, артеріальну гіпотензію, гіперкаліємію).

Якщо застосування інгібіторів ангіотензину ІІ відбулося в ІІ триместрі вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок та черепа.

Немовлят, матері яких приймали інгібітори ангіотензину ІІ, слід ретельно контролювати щодо артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії.

Гідрохлоротіазид

Існує обмежений досвід застосування гідрохлоротіазиду під час вагітності, особливо під час І триместру. Дослідження на тваринах обмежені.

Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар’єр. З огляду на фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду, його застосування під час ІІ та ІІІ триместру може зашкодити кровопостачанню між плацентою та плодом і спричинити у плода та немовляти жовтяницю, розлад електролітного балансу та тромбоцитопенію.

Період годування груддю

Невідомо, чи виділяється лозартан у грудне молоко. Гідрохлортіазид у невеликих кількостях проникає у грудне молоко. Не рекомендується застосовувати препарат у період годування груддю. Пацієнта слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період годування груддю, особливо новонароджених або недоношених дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не були проведені дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами.

Однак застосування антигіпертензивних засобів може спричинити запаморочення, сонливість, тому на початку курсу терапії або при підвищенні дози препарату це необхідно брати до уваги під час керування автотранспортом або роботи з механізмами, коли існує підвищений ризик травматизму.

 

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Лосартан Плюс можна застосовувати разом з іншими антигіпертензивними засобами.

Таблетки Лосартан Плюс необхідно приймати, запиваючи склянкою води; можна приймати в будь-який час незалежно від прийому їжі.

Артеріальна гіпертензія

Комбінацію лозартану та гідрохлоротіазиду не слід застосовувати як початкову терапію.

По можливості доцільно титрувати дози компонентів препарату (лозартану та гідрохлоротіазиду) при застосуванні їх як монотерапії.

У разі недостатньої ефективності монотерапії компонентами препарату Лосартан Плюс можна застосовувати безпосередньо комбінований препарат.

У більшості випадків загальноприйнята початкова та підтримуюча доза препарату становить           1 таблетку Лосартан Плюс 50 мг/12,5 мг на добу. Пацієнтам, у яких застосування 1 таблетки                    Лосартан Плюс 50 мг/12,5 мг не дає достатнього ефекту, дозу препарату можна підвищити до              1 таблетки Лосартан Плюс 100 мг/12,5 мг або до 1 таблетки Лосартан Плюс 100 мг/25 мг 1 раз на добу.

Зазвичай максимальне зниження артеріального тиску встановлюється в межах 3–4 тижнів після початку терапії.

Застосування препарату при ураженні нирок та гемодіалізі

Немає необхідності у корекції дози препарату при наявності ниркової недостатності середнього ступеня (кліренс креатиніну в межах 30–50 мл/хв). Препарат, що містить комбінацію лозартану та гідрохлоротіазиду, протипоказаний пацієнтам, яким проводять гемодіаліз, а також пацієнтам із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Стани, що супроводжуються гіповолемією

Перед застосуванням препарату Лосартан Плюс необхідно відкоригувати гіповолемію та/або гіпонатріємію.

Печінкова недостатність

При наявності печінкової недостатності застосування препарату Лосартан Плюс протипоказано.

Пацієнти віком від 75 років

Зазвичай немає необхідності у зміні дозування препарату пацієнтам літнього віку.

 

Діти (віком до 18 років)

Немає достатніх даних про застосування комбінації лозартан/гідрохлоротіазид дітям, тому препарат Лосартан Плюс не призначають пацієнтам цієї вікової групи.

 

Передозування.

Недостатньо даних щодо передозування комбінованого препарату. Терапія передозування симптоматична і підтримуюча. Потрібно перервати курс терапії препаратом і ретельно контролювати стан пацієнта. Необхідно викликати блювання та промити шлунок, якщо хворий нещодавно прийняв таблетки, а також проводити лікування дегідратації, електролітного дисбалансу, печінкової коми і артеріальної гіпотензії відомими методами.

Лозартан

Недостатньо даних щодо передозування препарату. Можливі симптоми передозування препарату: артеріальна гіпотензія та тахікардія через підвищення парасимпатичного тонусу (вагус), брадикардія. Якщо відмічається симптоматична гіпотензія, слід провести підтримуючу терапію.

Ні лозартан, ні його метаболіти не можна видалити з організму шляхом гемодіалізу.

Гідрохлоротіазид

Гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія і дегідратація є результатом надмірного діурезу. Якщо хворий одночасно приймає серцеві глікозиди, гіпокаліємія, що розвивається, може збільшити ризик аритмії. Немає даних про те, якою мірою гідрохлоротіазид можна видалити з організму шляхом гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

При застосуванні препарату можливі нижчезазначені побічні реакції, що згруповані за системами органів та за частотою:

дуже часто: ≥ 1/10;

часто: ≥ 1/100 ‒ < 1/10;

нечасто: ≥ 1/1000 ‒ < 1/100;

рідко: ≥ 1/10 000 ‒ < 1/1000;

дуже рідко: < 1/10 000;

невідомо: < 1/10 000 (не можна визначити за наявними даними).

Під час клінічних досліджень застосування комбінації лозартан/гідрохлоротіазид не спостерігалося особливих побічних реакцій, характерних для комбінованого препарату. Зазначені небажані ефекти вже описувалися при застосуванні лозартану калію та/або гідрохлоротіазиду.

Під час контрольованих клінічних досліджень, проведених за участю хворих на артеріальну гіпертензією, запаморочення було єдиним побічним ефектом, який був пов’язаний з діючою речовиною і який зустрічався у понад 1 % хворих (достовірно більше, ніж у групі плацебо).

З боку гепатобіліарної системи: рідко – гепатит.

Лабораторні показники: рідко – гіперкаліємія, підвищення активності АЛАТ (аланінамінотрансферази).

Нижчезазначені побічні реакції відмічалися при застосуванні діючих речовин як монотерапії і можуть зустрічатися при застосуванні комбінованого препарату лозартан/гідрохлоротіазид.

Лозартан

З боку системи крові: нечасто – анемія, пурпура Геноха ‒ Шенлейна, екхімоз, гемоліз; частота невідома – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко – анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка.

З боку обміну речовин: нечасто – анорексія, подагра.

З боку психіки: часто – безсоння; нечасто – тривога, тривожний стан, панічний розлад, сплутаність свідомості, депресія, жахливі сновидіння, порушення сну, сонливість, порушення пам’яті.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; нечасто – нервозність, парестезії, периферична нейропатія, тремор, мігрень, непритомність; частота невідома – дисгевзія.

З боку органів зору: нечасто – помутніння зору, відчуття печіння/свербіж в очах, кон’юнктивіт, зниження гостроти зору.

З боку органів слуху: нечасто – вертиго, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: нечасто – артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, біль у грудній клітці, стенокардія, атріовентрикулярна блокада II ступеня, цереброваскулярі порушення, інфаркт міокарда, відчуття серцебиття, аритмії (тріпотіння передсердь, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків серця).

Судинні розлади: нечасто – васкуліт; частота невідома – дозозалежні ортостатичні ефекти.

З боку дихальної системи: часто – кашель, запалення верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, гайморит, зміни в носових пазухах; нечасто – відчуття фарингального дискомфорту, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носова кровотеча, риніт, порушення прохідності дихальних шляхів.

З боку травного такту: часто – біль у животі, нудота, пронос, диспепсія; нечасто – запор, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, блювання; частота невідома – панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: невідомо – функціональні порушення печінки.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто – алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, почервоніння, світлочутливість, свербіж, висипання, кропив’янка, підвищене потовиділення.

З боку кістково-м’язової системи: часто – м’язові судоми, біль у спині, біль у ногах, міалгія;

Нечасто – біль у руках, набряки суглобів, біль у колінах, кістково-м’язовий біль, біль у плечах, відчуття скутості у суглобах, артралгія, артрит, фіброміалгія (фіброміозит), м’язова слабкість, біль у тазостегновому суглобі; частота невідома – рабдоміоліз.

З боку сечовидільної системи: часто – порушення функції нирок, ниркова недостатність; нечасто – ніктурія, часте сечовиділення, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку статевих органів і молочних залоз: нечасто – зниження лібідо, імпотенція.

Загальні розлади: часто – слабкість, підвищена втомлюваність, біль у грудній клітці; нечасто – набряк обличчя, підвищення температури, набряки, частота невідома – грипоподібні симптоми, загальне нездужання.

Лабораторні показники: часто – гіперкаліємія, невелике зниження рівня гематокриту та гемоглобіну, гіпоглікемія; нечасто – невелике зниження концентрації залишкового азоту та креатиніну; дуже рідко – збільшення активності печінкових ферментів і рівня білірубіну; частота невідома – гіпонатріємія.

Гідрохлоротіазид

З боку системи крові: нечасто – агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко – анафілактична реакція.

З боку обміну речовин: нечасто – анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.

З боку психіки: нечасто – безсоння.

З боку нервової системи: часто – головний біль.

З боку органів зору: нечасто – тимчасове помутніння зору, ксантопсія.

З боку судинної системи: нечасто – некротизуючий ангіїт (васкуліт і шкірний васкуліт).

З боку дихальної системи: нечасто – респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт та набряк легенів).

З боку травного тракту: нечасто – запалення слинних залоз, кишкові спазми, іритація шлунка, нудота, блювання, діарея, запори.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – жовтяниця (внутрішньопечінкова холестатична), панкреатит.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто – світлочутливість, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (у тому числі кісти і поліпи): невідомо – немеланомний рак шкіри (БКК та ПКК) внаслідок дії гідрохлоротіазиду.

З боку кістково-м’язової: нечасто – м’язові судоми.

З боку сечовидільної системи: нечасто – глюкозурія, інтерстиціальний нефрит, дисфункція нирок, ниркова недостатність.

Загальні розлади: нечасто – підвищення температури тіла, запаморочення.

Опис окремих побічних реакцій: немеланомний рак шкіри для діючої речовини гідрохлоротіазид: на основі наявних даних епідеміологічних досліджень спостерігається сукупний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом та виникненням немеланомного раку шкіри (див. також розділи «Фармакологічні властивості» і «Особливості застосування»).

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 ºС.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 10 блістерів у картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробники.

Актавіс ЛТД, Мальта.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

BLB 016, Булебел Індастріал будинок, м. Зейтун ZTN3000, Мальта.