МАВІРЕТ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МАВІРЕТ

 

Склад:

діючі речовини:  1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 100 мг глекапревіру та 40 мг пібрентасвіру;

допоміжні речовини: коповідон (тип K 28), вітамін Е (токоферол), поліетиленгліколю сукцинат, кремній колоїдний безводний, пропіленгліколю монокаприлат (тип II), натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза 2910 (E 464), лактози моногідрат, титану діоксид, макрогол 3350, оксид заліза червоний (E 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: продовгуваті двоопуклі таблетки рожевого кольору з тисненням «NXT» з одного боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні препарати для лікування інфекції вірусу гепатиту С. Глекапревір і пібрентасвір. Код АТХ  J05A P57.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Мавірет являє собою комбінований препарат, що містить фіксовану дозу двох пангенотипних противірусних препаратів прямої дії – глекапревіру (інгібітор протеази NS3/4A) та пібрентасвіру (інгібітор NS5A), мішенню яких є декілька етапів у життєвому циклі вірусу гепатиту С (ВГС).

Глекапревір

Глекапревір – це пангенотипний інгібітор протеази NS3/4A ВГС, яка необхідна для протеолітичного розщеплення  поліпротеїну, що кодується вірусом гепатиту С, у зрілі форми білків NS3, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B та є життєво важливою для реплікації вірусу.

Пібрентасвір

Пібрентасвір – це пангенотипний інгібітор NS5A ВГС, що є необхідним для реплікації вірусної РНК та збирання віріонів. Механізм дії пібрентасвіру було охарактеризовано на основі досліджень антивірусної активності у культурі клітин та досліджень з картуванням резистентності до цієї лікарської речовини.

Фармакодинамічні ефекти

Противірусна активність

У таблиці 1 наведено значення EC₅₀ для глекапревіру та пібрентасвіру при визначенні їхньої активності проти повнорозмірних або химерних репліконів, що кодують NS3 або NS5A з лабораторних штамів.

 

 

Таблиця 1

Активність глекапревіру та пібрентасвіру проти клітинних ліній з репліконами

генотипів 1 – 6 ВГС

NA – не застосовується.

 

Активність глекапревіру в умовах in vitro досліджували методом кількісного біохімічного аналізу. При цьому спостерігали аналогічні низькі значення IC₅₀ для різних генотипів.

У таблиці 2 представлено значення EC₅₀ для глекапревіру та пібрентасвіру при визначенні їхньої активності проти химерних репліконів, що кодують NS3 або NS5A з клінічних ізолятів.

Таблиця 2

Активність глекапревіру та пібрентасвіру проти транзиторних репліконів, що кодують NS3 або NS5A з клінічних ізолятів ВГС генотипів 1–6

Підтип ВГС	Глекапревір		Пібрентасвір
	Кількість клінічних ізолятів	Середні значення EC50, нмоль/л (діапазон)	Кількість клінічних ізолятів	Середні значення EC50, нмоль/л (діапазон)
1a	11	0,08 (0,05–0,12)	11	0,0009 (0,0006–0,0017)
1b	9	0,29 (0,20–0,68)	8	0,0027 (0,0014–0,0035)
2a	4	1,6 (0,66–1,9)	6	0,0009 (0,0005–0,0019)
2b	4	2,2 (1,4–3,2)	11	0,0013 (0,0011–0,0019)
3a	2	2,3 (0,71–3,8)	14	0,0007 (0,0005–0,0017)
4a	6	0,41 (0,31–0,55)	8	0,0005 (0,0003–0,0013)
4b	NA	NA	3	0,0012 (0,0005–0,0018)
4d	3	0,17 (0,13–0,25)	7	0,0014 (0,0010–0,0018)
5a	1	0,12	1	0,0011
6a	NA	NA	3	0,0007 (0,0006–0,0010)
6е	NA	NA	1	0,0008
6p	NA	NA	1	0,0005

NA – не застосовується.

 

Резистентність

У культурі клітин

Амінокислотні заміни в NS3 або NS5A, відібрані у культурі клітин або важливі для відповідного класу інгібіторів, були охарактеризовані в репліконах за фенотипами.

Заміни, важливі для класу інгібіторів протеази ВГС в положеннях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 або 170 в NS3, не впливали на активність глекапревіру. Заміни в амінокислотному положенні 168 в NS3 не впливали на генотип 2, тоді як деякі заміни в положенні 168 зменшували чутливість до глекапревіру майже у 55 разів (генотипи 1, 3, 4) або знижували чутливість у більше ніж 100 разів (генотип 6). Деякі заміни в положенні 156 зменшували чутливість до глекапревіру (генотипи 1–4) у > 100 разів. Заміна амінокислоти в положенні 80 не зменшувала чутливість до глекапревіру, за винятком Q80R в генотипі 3а, що зменшувала чутливість до глекапревіру в 21 раз.

Поодинокі заміни, важливі для класу інгібіторів NS5A в положеннях 24, 28, 30, 31, 58, 92 або 93 в NS5A в генотипах 1–6, не впливали на активність пібрентасвіру. Зокрема, в генотипі 3a, A30K або Y93H не впливали на активність пібрентасвіру. Деякі комбінації замін у генотипах 1a та 3a (включаючи A30K + Y93H в генотипі 3a) продемонстрували зниження чутливості до пібрентасвіру. У репліконі генотипу 3b присутність природних форм поліморфізму K30 та M31 в NS5A знижували чутливість до пібрентасвіру в 24 рази відносно активності пібрентасвіру в репліконі генотипу 3a.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості компонентів лікарського засобу Мавірет наведено в таблиці 3.

Таблиця 3

Фармакокінетичні властивості компонентів лікарського засобу Мавірет у здорових дорослих осіб

	Глекапревір	Пібрентасвір
Абсорбція
Tmax (h)a	5,0	5,0
Вплив їжі (відносно стану натще)b	↑ 83–163 %	↑ 40–53 %
Розподіл
% лікарської речовини, зв’язаної з білками плазми	97,5	> 99,9
Відношення вмісту лікарської речовини в цільній крові та плазмі	0,57	0,62
Біотрансформація
Метаболізм	вторинний	немає
Виведення
Основний спосіб виведення	Екскреція з жовчю	Екскреція з жовчю
t1/2 (год) в стабільному стані	6–9	23–29
% дози, виведеної з сечеюc	0,7	0
% дози, виведеної з каломc	92,1d	96,6
Транспорт
Субстрат транспортера	P-gp, BCRP та OATP1B1/3	P-gp і, можливо, BCRP

^aМедіана T_max після однократних доз глекапревіру та пібрентасвіру у здорових добровольців.

^bСередня системна експозиція після прийому їжі з помірним або високим вмістом жирів.

^cЗастосування однократної дози [¹⁴C]глекапревіру або [¹⁴C]пібрентасвіру у дослідженнях балансу мас.

^dОкислювальні метаболіти або їхні побічні продукти становили 26 % від радіоактивно міченої дози. Метаболітів глекапревіру в плазмі крові не виявлено.

 

Через 3 дні монотерапії або глекапревіром у дозі 300 мг на добу (N = 6), або пібрентасвіром у дозі 120 мг на добу (N = 8) у пацієнтів з ХВГС без цирозу середні геометричні значення AUC₂₄ становили 13600 нг∙год/мл для глекапревіру та 459 нг∙год/мл для пібрентасвіру. Оцінка фармакокінетичних параметрів в популяційних фармакокінетичних моделях має внутрішню невизначеність через нелінійність дози та перехресну взаємодію глекапревіру та пібрентасвіру. На основі популяційних фармакокінетичних моделей лікарського засобу Мавірет у хворих на хронічну форму гепатиту С встановлено, що значення AUC₂₄ при досягненні  стабільних  концентрацій  глекапревіру  та  пібрентасвіру  становили  4800 та 1430 нг∙год/мл у пацієнтів без цирозу (N = 1804) та 10500 та 1530 нг∙год/мл у пацієнтів із цирозом (N = 280) відповідно. Щодо здорових пацієнтів (N = 230) результати популяційної оцінки AUC_24,ss були схожими (з різницею 10 %) для глекапревіру та на 34 % нижчими для пібрентасвіру у хворих на ВГС без цирозу.

Лінійність/нелінійність

Площа AUC глекапревіру збільшувалася більше ніж дозопропорційно (застосування 1200 мг один раз на добу призводило до 516-разового підвищення експозиції порівняно з застосуванням дози 200 мг один раз на добу), що може бути пов’язаним з насиченням транспортерів захоплення та ефлюксних транспортерів.

Площа AUC пібрентасвіру збільшувалася більше ніж дозопропорційно при застосуванні доз до 120 мг (понад 10-разове підвищення експозиції після застосуванні дози 120 мг один раз на добу порівняно з 30 мг один раз на добу), однак при цьому спостерігалася лінійна фармакокінетика в дозах ≥ 120 мг. Нелінійне збільшення експозиції при застосуванні дози < 120 мг може бути пов’язане з насиченням ефлюксних транспортерів.

Біодоступність пібрентасвіру при одночасному застосуванні з глекапревіром у 3 рази вища, ніж при його застосуванні як моноагента. Глікапревір зазнає меншого впливу при застосуванні разом з пібрентасвіром.

Фармакокінетика в особливих популяціях пацієнтів

Раса/ етнічне походження

Не потрібно корегувати дозу лікарського засобу Мавірет з огляду на расу чи етнічне походження пацієнта.

Стать/ маса тіла

Не потрібно корегувати дозу лікарського засобу Мавірет з огляду на стать або масу тіла пацієнта.

Пацієнти літнього віку

Не потрібно корегувати дозу лікарського засобу Мавірет пацієнтам літнього віку. Популяційний фармакокінетичний аналіз у пацієнтів з ВГС продемонстрував, що у вивченому віковому діапазоні (від 12 до 88 років) вік не мав клінічно значущого впливу на експозицію глекапревіру чи пібрентасвіру.

Діти

Не потрібно корегувати дозу лікарського засобу Мавірет підліткам віком від 12 років. Експозиція глекапревіру та пібрентасвіру у підлітків віком від 12 до 18 років була порівнянна з показниками у дорослих під час досліджень фаз 2 та 3. Фармакокінетику глекапревіру та пібрентасвіру не було встановлено у дітей віком до 12 років.

Порушення функції нирок

У пацієнтів, не інфікованих ВГС, які мали порушення функції нирок легкого, середнього, тяжкого ступеня або термінальної стадії, але не перебували на діалізі, показники експозиції (AUC) глекапревіру та пібрентасвіру збільшувалися ≤ 56 % порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів, не інфікованих ВГС, які проходили діаліз, показники експозиції (AUC) глекапревіру та пібрентасвіру були подібними до показників у пацієнтів без діалізу (різниця ≤ 18 %). У популяційному фармакокінетичному аналізі за участю пацієнтів, інфікованих ВГС, у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (з діалізом або без нього) показники експозиції (AUC) глекапревіру та пібрентасвіру були вищими на 86 % та 54 % (відповідно), ніж у суб’єктів з нормальною функцією нирок. Вищі значення можна очікувати, якщо враховувати незв’язану фракцію препарату.

Загалом зміни експозиції лікарського засобу Мавірет у пацієнтів з ХВГС та порушеннями функції нирок (з діалізом або без нього) не були клінічно значущими.

Порушення функції печінки

Порівняно з пацієнтами, які не є інфікованими ВГС та мають нормальну функцію печінки, при застосуванні клінічних доз глекапревіру та пібрентасвіру у пацієнтів з порушенням функції печінки класу А, В або С за Чайлдом-П'ю показники експозиції (AUC) для глекапревіру були вищими на 33 %, на 100 % та в 11 разів (відповідно), а для пібрентасвіру були подібними, вищими на 26 % та на 114 % (відповідно). При врахуванні концентрацій незв’язаної форми препарату в плазмі можливі більш високі значення.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що після застосування лікарського засобу Мавірет у пацієнтів з ХВГС та компенсованим цирозом експозиція глекапревіру була приблизно вдвічі більша, а експозиція пібрентасвіру була аналогічна рівням, які спостерігалися у пацієнтів з ХВГС без ознак цирозу. Механізм відмінностей між експозицією глекапревіру у хворих на ХВГС з цирозом або без нього невідомий.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікарський засіб Мавірет показаний для лікування хронічного вірусного гепатиту C (ХВГС) генотипів 1, 2, 3, 4, 5 або 6 без цирозу або з компенсованим цирозом (клас A за Чайлдом – П’ю)  у дорослих і підлітків віком від 12 років або з масою тіла не менше 45 кг.

Лікарський засіб Мавірет показаний для лікування хронічного вірусного гепатиту C (ХВГС) генотипу 1 у дорослих і підлітків віком від 12 років або з масою тіла не менше 45 кг, які раніше отримували лікування схемами, що містили інгібітори NS5A-білка ВГС або інгібітори протеази NS3/4A, але не препарати обох класів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Тяжке порушення функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю).

Супутнє застосування з препаратами, що містять атазанавір, аторвастатин, симвастатин, дабігатрану етексилат, з препаратами, що містять етинілестрадіол, із сильними індукторами P-gp та CYP3A (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, препарати звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), фенобарбітал, фенітоїн та примідон). Більш детальну інформацію наведено у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Потенційна здатність лікарського засобу Мавірет впливати на інші лікарські засоби

Глекапревір і пібрентасвір є інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp), білка резистентності раку молочної залози (BCRP), а також поліпептиду, що транспортує органічні аніони (OATP) 1B1/3. Одночасне застосування з лікарським засобом Мавірет може збільшувати плазмові концентрації лікарських препаратів, які є субстратами P-gp (наприклад, дабігатрану етексилат, дигоксин), BCRP (наприклад, розувастатин) або OATP1B1/3 (наприклад, аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). Нижче наведено детальні рекомендації стосовно взаємодії з чутливими субстратами P-gp, BCRP та OATP1B1/3. Для інших субстратів P-gp, BCRP або OATP1B1/3 може бути потрібне коригування дози.

Глекапревір і пібрентасвір є слабкими інгібіторами цитохрому P450 (CYP) 3A й уридин-глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 в умовах in vivo. Клінічно значущого збільшення експозиції чутливих субстратів CYP3A (мідазоламу, фелодипіну) або UGT1A1 (ралтегравіру) при їх застосуванні разом з лікарським засобом Мавірет не спостерігали.

В умовах in vitro і глекапревір, і пібрентасвір інгібують помпу виведення солей жовчних кислот (BSEP).

Значного інгібування CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 або MATE2K не очікується.

Пацієнти, які проходять лікування антагоністами вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінюватися під час лікування лікарським засобом Мавірет, рекомендовано забезпечити ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Потенційна здатність інших лікарських засобів впливати на Мавірет

Застосування разом із сильними індукторами P-gp/CYP3A

Лікарські засоби, які є сильними індукторами P-gp та CYP3A (такі як рифампіцин, карбамазепін, препарати звіробою продірявленого (Hypericum perforatum), фенобарбітал, фенітоїн та примідон), можуть суттєво знижувати концентрації глекапревіру або пібрентасвіру в плазмі крові та призводити до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу Мавірет або до втрати вірусологічної відповіді. Супутнє застосування таких лікарських засобів з препаратом Мавірет протипоказане.

Супутнє застосування лікарського засобу Мавірет з препаратами, які є помірними індукторами P-gp/CYP3A, може знижувати плазмові концентрації глекапревіру та пібрентасвіру (наприклад, окскарбазепін, еслікарбазепін, лумакафтор, кризотиніб). Супутнє застосування помірних індукторів не рекомендовано.

Глекапревір і пібрентасвір є субстратами ефлюксних транспортерів P-gp та/або BCRP. Глекапревір також є субстратом транспортерів печінкового захоплення OATP1B1/3. Супутнє застосування лікарського засобу Мавірет з препаратами, які інгібують P-gp та BCRP (наприклад, циклоспорин, кобіцистат, дронедарон, ітраконазол, кетоконазол, ритонавір), може уповільнювати елімінацію глекапревіру та пібрентасвіру, а отже, збільшувати плазмову експозицію противірусних препаратів. Лікарські засоби, що інгібують OATP1B1/3 (такі як елвітегравір, циклоспорин, дарунавір, лопінавір), підвищують системну концентрацію глекапревіру.

Встановлені та потенційні взаємодії з лікарськими засобами.

Нижче наведено дані про середній (за методом найменших квадратів з 90 % довірчим інтервалом) вплив на концентрації Мавірету та деяких поширених лікарських препаратів у разі їх одночасного застосування. Напрямок стрілки відповідає напрямку зміни експозиції (C_max, AUC та C_min) глекапревіру, пібрентасвіру та супутнього лікарського засобу (↑ – збільшення  (понад 25 %),  ↓ – зменшення (понад 20 %), ↔ – без змін (дорівнює або менше 20-відсоткового зменшення або 25-відсоткового збільшення)). Перелік лікарських засобів не є вичерпним.

Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ

Лозартан 50 мг, однократна доза. ↑ Лозартан, ↑ лозартан карбонова кислота. Корегування дози не потрібне. 

Валсартан 80 мг, однократна доза (інгібування OATP1B1/3). ↑ Валсартан. Корегування дози не потрібне.

Протиаритмічні засоби

Дигоксин 0,5 мг, однократна доза (інгібування P-gp). ↑ Дигоксин. Рекомендовано призначати з обережністю та контролювати терапевтичні концентрації дигоксину.

Антикоагулянти

 Дабігатрану етексилат 150 мг, однократна доза (інгібування P-gp). ↑ Дабігатран.

Супутнє застосування протипоказане.

Протисудомні

Карбамазепін 200 мг, двічі на добу (індукція P-gp/CYP3A). ↓ Глекапревір, ↓пібрентасвір. Супутнє застосування може призводити до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу Мавірет і є протипоказаним.

Фенітоїн, фенобарбітал, примідон. Не вивчали. Очікується: ↓ глекапревір, ↓пібрентасвір. Супутнє застосування може призводити до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу Мавірет і є протипоказаним.

Протимікобактеріальні засоби.

Рифампіцин 600 мг, однократна доза (інгібування OATP1B1/3). ↑ Глекапревір,                              ↔ пібрентасвір. Супутнє застосування протипоказане.

Рифампіцин 600 мг, один раз на добу (вплив рифампіцину на глекапревір і пібрентасвір через 24 години після останньої дози рифампіцину,  індукція P-gp/BCRP/CYP3A). ↓ Глекапревір,                       ↓ пібрентасвір. Супутнє застосування протипоказане.

Засоби, що містять етинілестрадіол

Етинілестрадіол (EE)/норгестимат 35 мкг/250 мкг один раз на добу або EE/левоноргестрел

20 мкг/100 мкг один раз на добу. ↑ EE, ↑ норелгестромін, ↑ норгестрел. Супутнє застосування лікарського засобу Мавірет з препаратами, що містять етинілестрадіол, протипоказане через ризик підвищення АЛТ. Не потрібно коригувати дозу при супутньому застосуванні левоноргестрелу, норетидрону або норгестимату як контрацептивного прогестагену.

Рослинні препарати

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) (індукція P-gp/CYP3A). Не вивчали. Очікується: ↓ глекапревір, ↓ пібрентасвір. Супутнє застосування може призвести до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу Мавірет і є протипоказаним.

Противірусні препарати для лікування ВІЛ

Атазанавір + ритонавір 300/100 мг, один раз на добу (повідомлялося про вплив атазанавіру та ритонавіру на першу дозу глекапревіру та пібрентасвіру). ↑ Глекапревір, ↑ пібрентасвір. Супутнє застосування з атазанавіром протипоказане через ризик підвищення АЛТ.

Дарунавір + ритонавір 800/100 мг, один раз на добу. ↑ Глекапревір, ↔ пібрентасвір. Супутнє застосування з дарунавіром не рекомендовано.

Ефавіренц/ емтрицитабін/ тенофовіру дизопроксилу фумарат 600/200/300 мг, один раз на добу. ↑ тенофовір. Вплив ефавіренцу/ емтрицитабіну /тенофовіру дизопроксилу фумарату на глекапревір і пібрентасвір кількісно не визначали в цьому дослідженні напряму, проте експозиція глекапревіру та пібрентасвіру була значно нижчою, ніж в історичній контрольній групі. Супутнє застосування з ефавіренцем не рекомендується, оскільки може призвести до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу Мавірет Не очікується клінічно значущої взаємодії з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Елвітегравір / кобіцистат / емтрицитабін /тенофовіру алафенамід (інгібування P-gp, BCRP та OATP кобіцистатом, інгібування OATP елвітегравіром). ↔ Тенофовір, ↑ глекапревір,            ↑ пібрентасвір. Корегування дози не потрібне.

Лопінавір/ритонавір 400/100 мг, двічі на добу. ↑ Глекапревір, ↑ пібрентасвір. Супутнє застосування не рекомендовано.

Ралтегравір  400 мг, двічі на добу (інгібування UGT1A1). ↑ Ралтегравір. Корегування дози не потрібне.

Противірусні засоби, які застосовуються для лікування ВГС

Софосбувір 400 мг, однократна доза (інгібування P-gp/BCRP). ↑ Софосбувір, ↑ GS-331007,   ↔ глекапревір, ↔ пібрентасвір. Корегування дози не потрібне.

Інгібітори редуктази HMG-COA

Аторвастатин 10 мг, один раз на добу (інгібування OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A).              ↑ Аторвастатин. Супутнє застосування аторвастатину протипоказане.

Симвастатин 5 мг, один раз на добу (інгібування OATP1B1/3, P-gp, BCRP). ↑ Симвастатин, ↑симвастатинова кислота. Супутнє застосування симвастатину протипоказане.

Ловастатин 10 мг, один раз на добу (інгібування OATP1B1/3, P-gp, BCRP). ↑ Ловастатин, ↑ ловастатинова кислота. Супутнє застосування не рекомендоване. У разі застосування доза ловастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу, а пацієнти мають перебувати під наглядом.

Правастатин 10 мг, один раз на добу (інгібування OATP1B1/3). ↑ Правастатин. Рекомендовано  призначати  з  обережністю.  Доза правастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу.

Розувастатин 5 мг, один раз на добу (інгібування OATP1B1/3, BCRP). ↑ Розувастатин. Рекомендовано  призначати  з  обережністю. Доза розувастатину не повинна перевищувати 5 мг/добу.

Флувастатин, пітавастатин. Не вивчали. Очікується: ↑ флувастатин, ↑ пітавастатин. Взаємодія з флувастатином та пітавастатином ймовірна, а тому рекомендовано з обережністю призначати цю комбінацію. На початку лікування противірусними препаратами прямої дії статини рекомендовано застосовувати у низьких дозах.

Імунодепресанти

Циклоспорин 100 мг, однократна доза або циклоспорин 400 мг, однократна доза. ↑ Глекапревір (у пацієнтів з ВГС, яким проведено трансплантацію і які отримували середню дозу циклоспорину 100 мг на добу, спостерігали підвищення експозиції глекапревіру у 2,4 раза порівняно з рівнями експозиції, що спостерігалися у пацієнтів, які не отримували циклоспорин), ↑ пібрентасвір. Мавірет не рекомендовано застосовувати пацієнтам, яким потрібні стабільні дози циклоспорину > 100 мг на добу. Якщо неможливо уникнути такої комбінації, її застосування можна розглядати за умови, що користь переважає ризик і забезпечено ретельний клінічний контроль.

Такролімус 1 мг, однократна доза (інгібування CYP3A4 та P-gp). ↑ Такролімус, ↔ глекапревір, ↔ пібрентасвір. Мавірет з обережністю призначають з такролімусом. Очікується підвищення концентрації такролімусу. Тому рекомендовано контролювати концентрацію такролімусу і відповідно скорегувати його дозу.

Інгібітори протонної помпи

Омепразол 20 мг, один раз на добу (підвищення рівня pH у шлунку). ↓ Глекапревір, ↔ пібрентасвір. Корегування дози не потрібне.

Омепразол 40 мг, один раз на добу (1 година до сніданку). ↓ Глекапревір, ↔ пібрентасвір. Корегування дози не потрібне.

Омепразол 40 мг, один раз на добу (ввечері, окремо від прийому їжі). ↓ Глекапревір, ↔ пібрентасвір. Корегування дози не потрібне.

Антагоністи вітаміну К

Не вивчали. Рекомендовано забезпечити ретельний моніторинг МНВ у разі застосування будь-якого антагоніста вітаміну К. Це пов’язано зі зміною функціонування печінки під час терапії лікарським засобом Мавірет.

 

Додаткові дослідження взаємодії лікарських засобів було проведено із застосуванням таких засобів: абакавір, амлодипін, бупренорфін, кофеїн, декстрометорфан, долутегравір, емтрицитабін, фелодипін, ламівудин, ламотриджин, метадон, мідазолам, налоксон, норетиндрон або інші контрацептиви, які містять лише прогестин, рилпівірин, тенофовіру алафенамід та толбутамід. Клінічно значущої взаємодії цих препаратів з лікарським засобом Мавірет не виявлено.

 

Особливості застосування.

Реактивація вірусу гепатиту B

Під час або після лікування противірусними препаратами прямої дії повідомлялося про випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з них були летальними. Скринінгові тести на ВГВ слід проводити у всіх пацієнтів до початку лікування. Пацієнти з коінфекцією ВГВ/ВГС зазнають ризику реактивації ВГВ, а відтак мають перебувати під контролем і потребують лікування згідно з діючими клінічними протоколами.

Порушення функції печінки

Мавірет не рекомендовано призначати пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом – П’ю), препарат протипоказаний при тяжкому порушенні функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю).

Пацієнти  з невдачею попереднього лікування інгібіторами NS5A та/або NS3/4A

У дослідженні MAGELLAN-1 брали участь пацієнти, інфіковані ВГС генотипу 1, і дуже обмежена кількість пацієнтів, інфікованих  ВГС генотипу 4, які мали в анамнезі невдале лікування схемами,  що можуть викликати резистентність до глекапревіру/пібрентасвіру. Як і очікувалося, ризик невдачі лікування був вищим у тих пацієнтів, які вже проходили курс лікування  препаратами обох класів. Алгоритм, який дав би змогу спрогнозувати ризик невдачі лікування на основі даних про резистентність перед початком лікування, не був встановлений. Кумуляція резистентності до препаратів обох класів була загальною рисою для пацієнтів, які зазнали невдачі повторного лікування глекапревіром/пібрентасвіром у дослідженні MAGELLAN-1. Даних про повторне лікування пацієнтів, інфікованих ВГС генотипів 2, 3, 5 або 6, немає. Мавірет не рекомендовано призначати з метою повторного лікування пацієнтів, які раніше отримували інгібітори обох класів.

Взаємодія з лікарськими засобами

Не рекомендовано застосовувати одночасно з деякими лікарськими засобами, що докладно описано в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Застосування хворим на цукровий діабет

У діабетиків може спостерігатися покрашення контролю рівня глюкози, що потенційно може призвести до симптоматичної гіпоглікемії після початку лікування ХВГС противірусними препаратами прямої дії. Рівень глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом, які розпочинають терапію противірусними препаратами прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо у перші 3 місяці, а за потреби – переглянути призначені їм протидіабетичні засоби. Лікаря, який відповідає за лікування цукрового діабету у пацієнта, необхідно проінформувати про початок терапії противірусними препаратами прямої дії.

Лактоза

Мавірет містить лактозу. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних про застосування глекапревіру або пібрентасвіру вагітним немає або ці дані є обмеженими (менше 300 вагітних).

Дослідження глекапревіру або пібрентасвіру на щурах/мишах не вказують на пряму чи опосередковану репродуктивну токсичність. На тлі застосування глекапревіру у кролів спостерігали токсичність для материнського організму, зокрема внутрішньоутробну загибель потомства, що унеможливило оцінювання глекапревіру у цього виду тварин у концентраціях, призначених для застосування в клінічній практиці. Як запобіжний захід Мавірет не рекомендовано застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується глікапревір або пібрентасвір у грудне молоко людини. Наявні фармакокінетичні дані у тварин свідчать про екскрецію глекапревіру та пібрентасвіру в молоко. Не можна виключити ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Потрібно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення терапії лікарським засобом Мавірет, враховуючи переваги грудного вигодовування для дитини та переваги терапії для матері.

Фертильність

Немає даних про вплив глекапревіру та/або пібрентасвіру на фертильність. Під час дослідження на тваринах не було встановлено шкідливого впливу глекапревіру чи пібрентасвіру на фертильність при рівнях експозиції, які були вищими за експозицію, що  спостерігалася у людини при застосуванні рекомендованої дози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Мавірет не впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими автоматизованими системами або виявляє незначний вплив.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування лікарським засобом Мавірет має розпочинати та контролювати лікар з досвідом ведення пацієнтів з ХВГС.

Дози

Дорослі та підлітки віком від 12 до 18 років

Рекомендована доза лікарського засобу Мавірет становить 300 мг/120 мг, тобто три таблетки по 100 мг/40 мг, які приймають перорально один раз на день під час їди.

Дані про рекомендовану тривалість лікування лікарським засобом Мавірет у пацієнтів з ВГС генотипів 1, 2, 3, 4, 5 або 6 та компенсованою печінковою недостатністю (з цирозом або без нього) наведено в таблиці 4 та таблиці 5.

Таблиця 4

Рекомендована тривалість лікування лікарським засобом Мавірет для пацієнтів, які раніше не отримували терапії ХВГС

Генотип	Рекомендована тривалість лікування
	Без цирозу	З цирозом
Генотип 1, 2, 3, 4, 5, 6	8 тижнів	8 тижнів

 

Таблиця 5

Рекомендована тривалість лікування лікарським засобом Мавірет для пацієнтів, які раніше отримували лікування

Генотип	Пацієнти, які раніше отримували лікування:		Рекомендована тривалість лікування
			Без цирозу	З компенсованим цирозом  (клас A за Чайлдом – П’ю)
1		інгібіторами NS5A1, але не інгібіторами протеази NS3/4A	16 тижнів	16 тижнів
		інгібіторами протеази NS3/4A2, але не  інгібіторами NS5A	12 тижнів	12 тижнів
1, 2, 4, 5, або 6		ПРС3	8 тижнів	12 тижнів
3		ПРС3	16 тижнів	16 тижнів

     ¹Пацієнти в клінічних дослідженнях мали досвід лікування схемами, що містять ледіпасвір і софосбувір або даклатасвір з пегільованим інтерфероном та рибавірином.

    ²Пацієнти в клінічних дослідженнях мали досвід лікування схемами, що містять симепревір і софосбувір або симепревір, боцепревір або телапревір з пегільованим інтерфероном та рибавірином.

    ³ПРС – пегільований інтерферон (П), рибавірин (Р) та/або софосбувір (С), але без досвіду лікування інгібіторами NS3/4A або NS5A.

 

Пропущена доза

У разі пропуску дози призначену дозу лікарського засобу Мавірет можна прийняти протягом 18 годин після планового часу прийому. Якщо з моменту, коли пацієнт мав зазвичай прийняти Мавірет, минуло понад 18 годин, пацієнту не можна приймати пропущену дозу, а слід застосувати наступну дозу за звичайним графіком. Пацієнтів слід проінструктувати не приймати подвійну дозу препарату.

Якщо протягом 3-х годин після прийому препарату виникло блювання, слід прийняти додаткову дозу лікарського засобу Мавірет. Якщо блювання виникло через 3 години після застосування препарату, приймати додаткову дозу лікарського засобу Мавірет не потрібно.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку не потрібно коригувати дозу лікарського засобу Мавірет.

Порушення функції нирок

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу Мавірет пацієнтам з порушенням функції нирок будь-якого ступеня, у тому числі пацієнтам на діалізі.

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу Мавірет пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас A за Чайлдом – П’ю). Мавірет не рекомендований пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом – П’ю) і є протипоказаним при тяжкому порушенні функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю).

Пацієнти, яким трансплантовано печінку або нирку

Після проведення оцінки, курс лікування тривалістю 12 тижнів може бути рекомендований пацієнтам з цирозом чи без нього, яким трансплантовано печінку або нирку. Можливість призначення лікування курсом 16 тижнів слід розглянути для пацієнтів з ВГС генотипу 3, які отримували лікування режимом пегільований інтерферон + рибавірин ± софосбувір або режимом софосбувір + рибавірин.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ-1

При призначенні дози для цієї категорії пацієнтів дотримуйтесь рекомендацій, наведених в таблицях 4 та 5. Рекомендації щодо дозування при одночасному застосуванні з противірусними препаратами для лікування ВІЛ інфекції наведено в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність ковтати таблетки цілими під час їди. Таблетки не можна жувати, подрібнювати чи розламувати, оскільки це може змінити біодоступність лікарських речовин.

 

Діти.

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу Мавірет для підлітків віком від 12 до 18 років. Безпека й ефективність застосування лікарського засобу Мавірет дітям віком до 12 років ще не встановлені. Дані відсутні.

 

Передозування.

Найвищі  задокументовані  дози,  які  застосовували здоровим добровольцям, становлять 1200 мг глекапревіру один раз на добу протягом 7 днів та 600 мг пібрентасвіру один раз на добу протягом 10 днів. Безсимптомне підвищення рівнів АЛТ у сироватці крові (> 5 разів за ВМН) спостерігали в 1 з 70 здорових добровольців після застосування багатократних доз глекапревіру (700 мг або 800 мг) один раз на добу упродовж ≥ 7 днів. У разі передозування слід контролювати стан пацієнта щодо появи ознак і симптомів токсичності. Необхідно негайно розпочати відповідне симптоматичне лікування. Глекапревір і пібрентасвір у значному обсязі гемодіалізом не видаляються.

 

Побічні реакції.

Зведений профіль безпеки

Безпеку лікарського засобу Мавірет у пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки (з цирозом або без нього), які протягом 8, 12 або 16 тижнів отримували лікування цим препаратом, оцінювали за даними клінічних досліджень фаз 2 та 3, під час яких проведено оцінку приблизно 2300 пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями (частота ≥ 10 %) були головний біль та втомлюваність. Менше 0,1 % осіб, які отримували Мавірет, мали серйозні побічні реакції (транзиторна ішемічна атака). Частка пацієнтів, які отримували Мавірет і остаточно припинили лікування через побічні реакції, становила 0,1 %. Тип і тяжкість побічних реакцій у пацієнтів із цирозом були загалом порівнювані з побічними реакціями, які спостерігали у пацієнтів без цирозу.

Зведені побічні реакції у формі таблиці

Нижчезазначені побічні реакції були виявлені у пацієнтів, які отримували Мавірет. Ці побічні реакції представлені за класами систем органів та частотою їх виникнення. Частота проявів  побічних  реакцій  встановлена  за  такими  критеріями:  дуже  часті (≥ 1/10); часті (≥ 1/100, < 1/10); нечасті (≥ 1/1000, < 1/100); рідкісні (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10 000) або частота невідома (не можна визначити на підставі наявних даних).

Таблиця 6

Побічні реакції, виявлені при застосуванні лікарського засобу Мавірет

Частота		Побічні реакції
Порушення з боку імунної системи
Нечасті	ангіоневротичний набряк
Порушення з боку нервової системи
Дуже часті		головний біль
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Часті		діарея, нудота
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин
Частота невідома		свербіж
Загальні розлади і порушення в місці введення препарату
Дуже часті		втомлюваність
Часті		астенія

 

Опис деяких побічних реакцій

Побічні реакції у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок, у тому числі у пацієнтів на діалізі

Безпеку застосування лікарського засобу Мавірет пацієнтам із хронічною хворобою нирок (включаючи пацієнтів на діалізі) та ХВГС генотипів 1, 2, 3, 4, 5 або 6 з компенсованою функцією печінки (з цирозом або без нього) оцінювали у дослідженнях EXPEDITION-4 (n = 104) та EXPEDITION-5 (n = 101). Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок у дослідженні EXPEDITION-4 були свербіж (17 %) і втомлюваність (12 %), а у дослідженні EXPEDITION-5 – свербіж (14,9 %).

Побічні реакції у пацієнтів, яким трансплантовано печінку або нирку

Безпеку лікарського засобу Мавірет оцінювали у 100 реципієнтів печінки або нирки з  ХВГС генотипів 1, 2, 3, 4 або 6 без цирозу (дослідження MAGELLAN-2). Загальний профіль безпеки у реципієнтів трансплантатів був порівнюваним з профілем безпеки у дослідженнях фаз 2 та 3. Побічні реакції, які спостерігалися у більше 5 % пацієнтів, які отримували Мавірет протягом 12 тижнів, включали головний біль (17 %), втомлюваність (16 %), нудоту (8 %) та свербіж (7 %).

Безпека у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1

Загальний профіль безпеки у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1 (дослідження ENDURANCE-1 та EXPEDITION-2) був порівнюваним з профілем безпеки у пацієнтів з моноінфекцією ВГС.

Діти

Безпеку лікарського засобу Мавірет у підлітків з ВГС генотипів 1–6 оцінювали за даними відкритого дослідження фаз 2 та 3 за участю 47 пацієнтів віком від 12 до 18 років, які отримували Мавірет протягом 8–16 тижнів (частина 1 дослідження DORA). Побічні реакції, які спостерігалися у цьому дослідженні, були порівнюваними з реакціями, які спостерігали у клінічних дослідженнях лікарського засобу Мавірет за участю дорослих осіб.

Підвищення рівнів білірубіну у сироватці

Підвищення загального білірубіну щонайменше вдвічі від верхньої межі норми (ВМН) спостерігали у 1,3 % пацієнтів у зв’язку з глекапревіропосередкованим інгібуванням переносників білірубіну та його метаболізму. Підвищення рівнів білірубіну було безсимптомним, транзиторним і зазвичай спостерігалося на початку лікування. Підвищення білірубіну переважно  відбувалось за рахунок непрямої фракції не було пов’язане з підвищенням рівнів АЛТ. Підвищення прямого білірубіну відмічалося у 0,3 % пацієнтів.

 

Термін придатності.

5 років.

 

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

№ 84: по 3 таблетки у блістері, по 7 блістерів у картонній коробці; 4 картонні коробки у груповій упаковці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Випуск серії.

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина