ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
МАКОКС 150, МАКОКС 300
(MACOX 150, MACOX 300)
Склад:
діюча речовина: rifampicin;
1 капсула містить рифампіцину 150 мг або 300 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон К-30, крохмаль кукурудзяний, натрію лаурилсульфат, тальк, магнію стеарат;
оболонка капсула по 150 мг містить: желатин, кармоїзин (Е 122), понсо 4R (Е 124), жовтий захід FCF (Е 110), титану діоксид (Е 171), натрію лаурилсульфат, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216);
оболонка капсула по 300 мг містить: желатин, метилпарагідроксибензоат (Е 218), пропілпарагідроксибензоат (Е 216), кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію лаурилсульфат, гліцерин, титану діоксид (Е 171), понсо 4R (Е 124), кармоїзин (Е 122).
Лікарська форма. Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули по 150 мг: тверді желатинові капсули № 2 з кришечкою і корпусом яскраво-червоного кольору, що містять порошок цегляно-червоного кольору;
капсули по 300 мг: тверді желатинові капсули № 0 з кришечкою і корпусом яскраво-червоного кольору, що містять порошок цегляно-червоного кольору.
Фармакотерапевтична група.
Протитуберкульозні засоби. Антибіотики. Код АТХ J04А B02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Рифампіцин є напівсинтетичним антибіотиком групи рифаміцину, протитуберкульозним препаратом I ряду. Чинить бактерицидну дію, механізм якої обумовлений інгібуванням активності ДНК-залежної РНК-полімерази шляхом утворення з нею комплексів, що призводить до зниження синтезу РНК мікроорганізмів.
Рифампіцин – антибіотик широкого спектра дії з найбільш вираженою активністю відносно мікобактерій туберкульозу.
Препарат активний відносно атипових мікобактерій різних видів (за винятком M. fortuitum), грампозитивних коків (стафілококів, стрептококів), паличок сибірської виразки, клостридій тощо. Грамнегативні коки – N. meningitidis і N. gonorrhoeae (у тому числі β-лактамазотвірні) чутливі, однак швидко набувають стійкості. Активний відносно H. influenzae (у тому числі стійких до ампіциліну та хлорамфеніколу), H. ducreyi, B. pertussis, B. antracis, L. monocytogenes, F. tularensis, Legionella pneumophila, Rickettsia prowazekii, Mycobacterium leprae. Рифампіцин має віруліцидну дію відносно вірусу сказу, пригнічує розвиток рабічного енцефаліту.
Представники сімейства Enterobacteriaceae та неферментуючі грамнегативні бактерії (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenothrophomonas spp. тощо) − нечутливі. Не діє на анаеробні мікроорганізми та гриби.
Стійкість до рифампіцину розвивається швидко. Перехресної стійкості до інших протитуберкульозних засобів (за винятком інших рифаміцинів) не виявлено.
Фармакокінетика.
Рифампіцин добре всмоктується у травному тракті, біодоступність при прийомі натще становить 95 %. При прийомі під час їжі біодоступність знижується. Створює ефективні концентрації у мокротинні, слині, назальному секреті, легенях, плевральному та перитонеальному ексудатах, нирках, печінці. Добре проникає всередину клітин. Проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, при туберкульозному менінгіті виявляється у спинномозковій рідині в ефективних концентраціях. Проникає крізь плаценту та грудне молоко. Зв’язується з білками плазми на 60-90 %, розчиняється в ліпідах. Максимальна концентрація в крові спостерігається через 2 години після прийому натще, через 4 години – після їжі. Терапевтична концентрація препарату в організмі підтримується 8-12 годин (для високочутливих мікроорганізмів – 24 години). Рифампіцин здатний накопичуватися у легеневій тканині та тривалий час зберігати концентрацію в кавернах. Метаболізується у печінці з утворенням активного метаболіту. Період напіввиведення – 3-5 годин. З організму виводиться переважно з жовчю та сечею, у незначній кількості – з фекаліями.
Клінічні характеристики.
Показання.
У комплексній терапії:
· туберкульозу різної локалізації, туберкульозного менінгіту, а також атипових мікобактеріозів;
· інфекційно-запальних захворювань нетуберкульозної природи, спричинених чутливими до препарату збудниками (у тому числі тяжких форм стафілококової інфекції, лепри, легіонельозу, бруцельозу);
· безсимптомного носійства N. meningitidis для елімінації менінгококів з носоглотки і профілактики менінгококового менінгіту.
Протипоказання.
Гіперчутливість до рифампіцину, інших рифаміцинів або до інших компонентів препарату; тяжкі порушення функцій печінки та нирок; жовтяниця (у тому числі механічна); нещодавно перенесений (менше 1 року) інфекційний гепатит; тяжка легенево-серцева недостатність; одночасне застосування саквінавіру/ритонавіру.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Рифампіцин є потужним індуктором мікросомальних ферментів печінки (цитохрому Р450) та може спричинити потенційно небезпечні лікарські взаємодії. Сумісне застосування рифампіцину з препаратами, які також метаболізуються цією ферментною системою, може прискорити метаболізм і зменшити активність цих препаратів, тому підтримка їх оптимальної терапевтичної концентрації в крові потребує зміни дозування цих лікарських засобів на початку застосування рифампіцину та після його відміни.
Рифампіцин прискорює метаболізм:
· антиаритмічних препаратів (наприклад дизопірамід, мексилетин, хінідин, пропафенон, токаїнід);
· бета-блокаторів (наприклад бісопролол, пропранолол);
· блокаторів кальцієвих каналів (наприклад дилтіазем, ніфедипін, верапаміл, німодипін, ісрадипін, нікардипін, нисолпідин);
· серцевих глікозидів (дигітоксин, дигоксин);
· протиепілептичних, протисудомних препаратів (наприклад фенітоїн, карбамазепін);
· психотропних препаратів − антипсихотичних засобів (наприклад галоперидол, арипіпразол), трициклічних антидепресантів (наприклад амітриптилін, нортриптилін), анксіолітиків і снодійних засобів (наприклад діазепам, бензодіазепіни, зопіклон, золпідем), барбітуратів;
· антитромботичних засобів (антагоністів вітаміну К), непрямих антикоагулянтів; рекомендується контролювати протромбіновий час щодня або так часто, як це необхідно для визначення необхідної дози антикоагулянта.
· протигрибкових препаратів (наприклад тербінафін, флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, вориконазол);
· противірусних препаратів (наприклад саквінавір, індинавір, ефавіренц, ампренавір, нелфінавір, атазанавір, лопінавір, невірапін);
· антибактеріальних препаратів (наприклад хлорамфенікол, кларитроміцин, дапсон, доксициклін, фторхінолони, телітроміцин);
· глюкокортикостероїдів (для системного застосування);
· антиестрогенів (наприклад тамоксифен, тореміфен, гестринон), системних гормональних контрацептивів, естрогенів, гестагенів; пацієнткам, які застосовують пероральні контрацептиви, слід рекомендувати альтернативні негормональні методи контрацепції під час терапії рифампіцином;
· тиреоїдних гормонів (наприклад левотироксин);
· клофібрату;
· пероральних протидіабетичних засобів (сульфонілсечовина та її похідні, наприклад хлорпропамід, толбутамід, тіазолідиндіони);
· імуносупресивних препаратів (наприклад циклоспорин, сиролімус, такролімус);
· цитостатиків (наприклад іматиніб, ерлотиніб, іринотекан);
· лозартану;
· метадону, наркотичних аналгетиків;
· празиквантелу;
· хініну;
· рилузолу;
· селективних антагоністів 5-НТ3 рецепторів (наприклад ондансетрон);
· статинів, що метаболізуються CYP 3A4 (наприклад симвастатин);
· теофіліну;
· сечогінних засобів (наприклад еплеренон).
Інші взаємодії.
При сумісному застосуванні рифампіцину з:
· атоваквоном − знижується концентрація атоваквону та підвищується концентрація рифампіцину в сироватці крові;
· кетоконазолом − знижуються концентрації в сироватці крові обох препаратів;
· еналаприлом − знижується концентрація в крові еналаприлату, активного метаболіту еналаприлу. Залежно від клінічного стану можлива корекція дози еналаприлу;
· антацидами − можливе зниження абсорбції рифампіцину. Рифампіцин слід приймати щонайменше за 1 годину до прийому антацидів;
· пробенецидом і ко-тримоксазолом − збільшення в крові рівня рифампіцину;
· саквінавіром/ритонавіром − збільшується ризик гепатотоксичності. Така комбінація протипоказана;
· сульфасалазином − знижується плазмова концентрація сульфапіридину, що може бути результатом порушення бактеріальної флори кишечнику, відповідальної за перетворення сульфасалазину в сульфапіридин та мезаламін;
· галотаном, ізоніазидом − збільшується ризик гепатотоксичності. Одночасного застосування рифампіцину і галотану слід уникати. У пацієнтів, які отримують рифампіцин та ізоніазид, слід ретельно стежити за функцією печінки;
· піразинамідом − повідомлялося про тяжкі ушкодження печінки, у тому числі з летальними наслідками, у пацієнтів, які отримували протягом 2 місяців щоденно рифампіцин і піразинамід; така комбінація можлива тільки при ретельному моніторингу та якщо потенційна користь переважає ризик гепатотоксичності і летальності;
· клозапіном, флекаїнідом − збільшується токсична дія на кістковий мозок;
· препаратами парааміносаліцилової кислоти, що містять бентоніт (алюмінію гідросилікат) − для забезпечення задовільних концентрацій цих препаратів у крові інтервал між їх прийомом має бути не менше 4 годин;
· ципрофлоксацином, кларитроміцином − можливе підвищення концентрації рифампіцину в крові; повідомлялося про випадки люпусподібного синдрому при одночасному прийомі з рифампіцином.
Лабораторні та діагностичні тести.
У період лікування рифампіцином не слід застосовувати бромсульфалеїновий тест, оскільки рифампіцин змінює параметри виведення бромсульфалеїну, що може призвести до помилкових уявлень про порушення цього показника. Не слід також застосовувати мікробіологічні методи визначення концентрації фолієвої кислоти і вітаміну B12 у сироватці крові.
Можлива перехресна реактивність та хибнопозитивні результати при проведенні скринінг-тестів на опіати, які проводять з використанням KIMS-методу, методом кількісного імунологічного аналізу; рекомендується застосування контрольних тестів (наприклад газова хроматографія/мас-спектрометрія).
Особливості застосування.
Монотерапія туберкульозу рифампіцином часто супроводжується розвитком стійкості збудника до антибіотика, тому його слід поєднувати з іншими протитуберкульозними засобами. При лікуванні нетуберкульозних інфекцій можливий швидкий розвиток резистентності мікроорганізмів; цей процес можна попередити, якщо комбінувати рифампіцин з іншими хіміотерапевтичними засобами.
У випадку рецидиву не рекомендується призначати препарат без попередніх бактеріологічних тестів.
При лікуванні неспецифічних легеневих уражень з підозрою на туберкульоз не слід призначати препарат до встановлення остаточного діагнозу.
При гонореї рифампіцин, на відміну від пеніциліну, не маскує сифіліс у разі змішаної інфекції, сироваткові тести на сифіліс залишаються позитивними.
При тривалому застосуваннi показаний систематичний щомісячний контроль функцій печiнки i показників периферичної кровi.
Слiд з обережнiстю застосувати препарат пацієнтам літнього віку через можливiсть вiкових змiн функцiй печiнки.
Пацієнтам з порушеннями функцій печінки помірного та середнього ступеня тяжкості можна приймати рифампіцин тільки у крайньому випадку і під постійним медичним контролем. У таких пацієнтів проводити контроль необхідно щотижня протягом перших двох тижнів і потім кожні 2 тижні протягом ще 6 тижнів. У разі проявів гепатотоксичності препарат слід відмінити.
При вживанні алкоголю у період лікування також зростає ризик гепатотоксичностi.
У деяких пацієнтів можливе підвищення білірубіну у перші дні лікування рифампіцином. Рифампіцин спричиняє індукцію ферментів, які прискорюють метаболізм ендогенних субстратів, таких як гормони надниркових залоз, тиреоїдних гормонів і вітаміну D.
Пiд час лiкування рифампiцином жiнкам репродуктивного вiку слiд застосувати надiйнi методи контрацепцiї (пероральнi гормональнi контрацептиви i додатковi негормональнi методи контрацепцiї).
З обережністю призначати виснаженим хворим; пацієнтам, які зловживають алкоголем; при порфірії.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Застосування в період вагітності можливе у виняткових випадках за життєвими показаннями, якщо очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода. Прийом рифампіцину в останні тижні вагітності підвищує ризик розвитку кровотеч у новонароджених та матерів у післяпологовому періоді.
Рифампіцин проникає в грудне молоко. При необхідності застосування препарату годування груддю слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.
Під час лікування рифампіцином можливе виникнення порушення координації рухів, порушення зору, тому у разі виникнення таких реакцій слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Рифампіцин застосовувати внутрішньо за 30 хвилин до або через 2 години після прийому їжі, запиваючи достатньою кількістю води.
Туберкульоз: дорослим призначати у дозі 8–12 мг/кг маси тіла на добу. Пацієнтам з масою тіла менше 50 кг – 450 мг/добу,
Тривалість протитуберкульозної терапії індивідуальна, обумовлена терапевтичним ефектом та може становити 1 рік і більше. Щоб уникнути розвитку стійкості мікобактерій до рифампіцину, препарат слід призначати, як правило, разом з іншими протитуберкульозними препаратами І та II ряду у їхній звичайних дозах.
Інфекційно-запальні захворювання нетуберкульозної природи, спричинені чутливими до препарату збудниками − бруцельоз, легіонельоз, тяжкі форми стафілококової інфекції (разом з іншим відповідним антибіотиком для запобігання появи резистентних штамів): дорослим призначати у дозі 900–1200 мг на добу за 2–3 прийоми, максимальна добова доза – 1200 мг. Після зникнення симптомів захворювання препарат слід приймати ще протягом 2–3 днів.
Лепра: препарат (у комплексі з імуностимулюючими засобами) призначати внутрішньо у дозі 600 мг на добу за 1–2 прийоми протягом 3–6 місяців (можливі повторні курси з інтервалом в 1 місяць). За іншою схемою (на тлі комбінованої протилепрозної терапії) препарат призначати у добовій дозі 450 мг, розподіленій на 3 прийоми протягом 2–3 тижнів з інтервалом 2–3 місяці протягом 1–2 років.
Носійство N. meningitidis: рифампіцин призначати протягом 4 діб. Добова доза для дорослих – 600 мг; для дітей – 10–12 мг/кг маси тіла.
Порушення функції печінки: добова доза не має перевищувати 8 мг/кг для пацієнтів із порушеннями функції печінки.
Застосування пацієнтам літнього віку: у пацієнтів літнього віку ниркова екскреція рифампіцину зменшується пропорційно до зменшення фізіологічної функції нирок, у зв’язку з чим компенсаторно збільшується печінкова екскреція препарату. Слід проявляти обережність при призначенні рифампіцину пацієнтам цього віку, особливо якщо є ознаки порушення функції печінки.
Діти.
Препарат у даній лікарській формі дітям віком до 6 років не застосовувати.
Передозування.
Симптоми: нудота, блювання, діарея, біль у ділянці живота, пiдвищена стомлюванiсть, сонливість, збільшення печінки, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну і печінкових трансаміназ у плазмі крові; забарвлення у коричнево-червоний або оранжевий колір шкіри, слизової оболонки порожнини рота, склери, сечі, слини, поту, слизу і фекалій пропорційно до прийнятої дози препарату, алергiчнi реакцiї, пiдвищення температури тiла, задишка, гарячка, лейкопенiя, тромбоцитопенiя, гостра гемолітична анемія, ниркова недостатність, набряк у ділянці очей або обличчя, свербіж, сплутаність свідомості, набряк легень, судоми.
Лікування: вiдмiна препарату. Симптоматична терапія. У тяжких випадках – форсований діурез. Специфічного антидоту немає.
Побічні реакції.
З боку травного тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, зниження апетиту, анорексiя, ерозивний гастрит, псевдомембранозний коліт, відчуття дискомфорту.
З боку гепатобіліарної системи: підвищення активності печінкових трансаміназ у сироватці крові, гіпербілірубінемія, гепатит, дискомфорт у правому підребер’ї.
З боку шкіри: припливи, свербіж, висипання, кропив’янка, екзантема, ексфоліативний дерматит, пемфігоїдна (пухирчаста) реакція, мультиформна еритема, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла і васкуліт.
З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілактичний шок, анафілаксію.
Інші: артралгія, гарячка, герпес, сльозотеча.
З боку системи крові: лейкопенія, нейтропенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенія з/без пурпури (частіше при інтермітуючій терапії), еозинофілія; дуже рідко – агранулоцитоз, синдром внутрішньосудинної коагуляції. При перших проявах пурпури терапію рифампіцином слід припинити, оскільки були повідомлення про церебральні крововиливи та летальні наслідки при продовженні або поновленні терапії рифампіцином після розвитку пурпури.
З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, зниження гостроти зору, атаксія, дезорієнтація, психози.
З боку ендокринної системи: порушення менструального циклу, недостатнiсть надниркових залоз у хворих із порушенням функцiї надниркових залоз.
З боку сечовидільної системи: нефронекроз, інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатнiсть (оборотна), гiперурикемiя.
Інші: забарвлення в оранжево-червоний колір сечі, калу, слини, мокротиння, слізної рідини, поту, слизу, індукція порфірії, міастенія, міопатія, загострення подагри, задишка i свистяче дихання, крововиливи у мозок, зниження артерiального тиску.
При нерегулярному прийомі або при відновленні лікування після перерви можливі грипоподібні симптоми (головний біль, запаморочення, епізоди гарячки, озноб, артралгія).
За рахунок вмісту допоміжних речовин можливий розвиток алергічних реакцій, у тому числі відстрочених.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 капсул у блістері; по 10 блістерів у картонній коробці.
По 10 капсул у стрипі; по 10 стрипів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛC ЛІМІТЕД.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Фаза ІІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 і 30, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт, Качигам, Даман, 396210, Індія