МАКТРИВІР

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МАКТРИВІР

(MACTRIVIR)

 

Склад:

діючі речовини: тенофовіру дизопроксилу фумарат, емтрицитабін, ефавіренц;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, емтрицитабіну 200 мг, ефавіренцу 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 101); целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 102); натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; крохмаль прежелатинізований; Opadry II 85F94172 Pink: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 4000,  тальк,  заліза  оксид   червоний  (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, капсулоподібної форми, з написом «СL 81» з одного боку і гладенькі - з іншого.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ J05A R06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Ефавіренц – це ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини 1 (ВІЛ-1). Ефавіренц неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою зворотну транскриптазу вірусу імунодефіциту людини 2 (ВІЛ-2) або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) – α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється іn vіvo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату й тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження іn vіtro показали, що й емтрицитабін, і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися, коли об’єднуються разом у клітинах. Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків вірусної ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК у ссавців, крім того, не було свідчень мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і іn vіvo.

Cерцева електрофізіологія.

Вплив ефавіренцу на інтервал QTc оцінювали у відкритому позитивному та плацебо-контрольованому фіксованому одноразовому, перехресному 3-періодному, потрійному дослідженні інтервалу QT у 58 здорових добровольців із поліморфізмом CYP2B6.

Середнє значення максимальної концентрації (C_max) ефавіренцу у пацієнтів із генотипом CYP2B6 *6/*6 після застосування добової дози 600 мг протягом 14 днів було в 2,25 раза більшим від  середнього значення C_max, яке спостерігалося в осіб із генотипом CYP2B6 *1/*1. Було виявлено позитивний зв’язок між концентрацією ефавіренцу та пролонгацією QTc. На основі співвідношення концентрація-QTc середня тривалість QTc та її верхня межа 90 %-го довірчого інтервалу (ДІ) становить 8,7 мсек і 11,3 мсек відповідно у пацієнтів із генотипом CYP2B6 *6/* 6 після прийому добової дози 600 мг протягом 14 днів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антивірусна активність іn vіtro.

Ефавіренц виявив антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C, D, F, G, J і N), але його антивірусна активність знижена щодо групи О вірусів. Емтрицитабін виявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F і G ВІЛ-1. Тенофовір виявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F, G і O ВІЛ-1. Емтрицитабін і тенофовір виявили специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 і антивірусну активність проти вірусу гепатиту В (ВГВ).

У комбінованих дослідженнях іn vіtro антивірусної активності при одночасному застосуванні ефавіренцу та емтрицитабіну, ефавіренцу і тенофовіру, а також емтрицитабіну і тенофовіру спостерігалися додаткові синергічні антивірусні ефекти.

Резистентність.

Резистентність до ефавіренцу може визначатися іn vіtro і проявлятися як заміщення однієї або декількох амінокислот у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, у тому числі L100І, V108І, V179D і Y181C. K103N – найчастіше заміщення зворотної транскриптази у вірусних ізолятах пацієнтів із рецидивом вірусного навантаження під час клінічних досліджень ефавіренцу. Заміщення також спостерігали у положеннях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225 зворотної транскриптази, проте з меншою частотою і часто тільки у комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності для ефавіренцу, нефірапіну і делавірдину іn vіtro показали, що заміщення К103N призводить до втрати чутливості до всіх трьох ННІЗТ.

Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом і нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (НІЗТ) низька, оскільки в них різні зв’язуючі позиції на цільовому ензимі, а також різні механізми дії. Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася іn vіtro, а також у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку із заміщеннями M184V, М184І у зворотній транскриптазі при застосуванні емтрицитабіну або із заміщенням К65R у зворотній транскриптазі при застосуванні тенофовіру. Інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру не виявлено. Емтрицитабінрезистентні віруси з мутаціями M184V/І мали перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру і зидовудину. Мутація K65R могла також бути селективною для абакавіру або диданозину й призводити до зниження чутливості до цих препаратів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Тенофовіру дизопроксилу фумарат не можна призначати пацієнтам, у яких є мутації К65R вірусу ВІЛ-1. Обидві мутації К65R і М184V/І зберігали повну чутливість до ефавіренцу. Крім того, відомо про заміщення K70E у ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, що призводить до зниження чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.

У пацієнтів з ВІЛ-1 із мутаціями, асоційованими з трьома або більше аналогами тимідину (ТАМ), що включають M41L або L210W амінокислотні заміщення у зворотній транскриптазі, спостерігалося зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність іn vіvo (у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати).

Дотепер дуже мало даних про резистентність у пацієнтів, які отримували лікування комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Однак у 144-тижневому відкритому рандомізованому дослідженні (GS-01-934) з участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування противірусними препаратами, при застосуванні ефавіренцу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату в індивідуальних формах випуску (або ефавіренц + фіксована комбінація емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату з 96-го до 144-го тижня) проводилося генотипування ізолятів ВІЛ-1 (із плазми крові) у всіх пацієнтів із підтвердженим рівнем РНК ВІЛ > 400 копій/мл на 144-му тижні або при ранньому припиненні участі у дослідженні. На 144-му тижні:

·      Мутація M184V/I виникла у 2 із 19 (10,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих від пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у 10 з 29 (34,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих у групі ефавіренц + ламівудин/зидовудин (p-показник < 0,05, точний критерій Фішера для порівняння серед усіх пацієнтів груп емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та ламівудин/зидовудин).

·      Жоден із проаналізованих вірусів не мав мутації K65R або K70E.

Генотипна резистентність до ефавіренцу, переважно мутація К103N, виникала у 13 з 19 (68 %) пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у 21 з 29 (72 %) пацієнтів групи ефавіренц + ламівудин/зидовудин.

Узагальнені дані щодо розвитку мутацій резистентності надано у таблиці 1.

Таблиця 1

Розвиток резистентності у дослідженні GS-01-934 на 144-му тижні

	Ефавіренц+емтрицитабін+тенофовіру дизопроксилу фумарат (N=244)		Ефавіренц+ламівудин/зидовудин (N=243)
Аналіз резистентності до 144-го тижня		19		31
Генотипи, що підлягали лікуванню	19	(100 %)	29	(100 %)
Резистентність до ефавіренцу1	13	(68 %)	21	(72 %)
K103N	8	(42 %)	18*	(62 %)
K101E	3	(16 %)	3	(10 %)
G190A/S	2	(10,5 %)	4	(14 %)
Y188C/H	1	(5 %)	2	(7 %)
V1081	1	(5 %)	1	(3 %)
P225H	0		2	(7 %)
M184V/1	2	(10,5 %)	10*	(34,5 %)
K65R	0		0
K70E	0		0
TAMs2	0		2	(7 %)

*р-значення <0,05, точний аналіз Фішера, при порівнянні групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат із групою ефавіренц + ламівудин/зидовудин у всіх пацієнтів;

¹ інші мутації резистентності до ефавіренцу включали A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) та M230L (n=1);

² тимідинові аналог-асоційовані мутації включали D67N (n=1) і  K70R (n=1).

У відкритій розширеній фазі дослідження GS-01-934, де пацієнти отримували фіксовану комбінацію ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату натщесерце, було виявлено ще 3 випадки резистентності. Всі 3 пацієнти отримували фіксовану комбінацію ламівудину, зидовудину та ефавіренцу протягом 144 тижнів, а потім перейшли на прийом комбінації. У двох досліджуваних із підтвердженим вірусологічним відхиленням спостерігався розвиток ННІЗТ резистентно-асоційованих замін до ефавіренцу, включаючи заміни зворотної транскриптази K103N, V106V/I/M та Y188Y/C на 240-му тижні (96 тижнів прийому комбінації) та на 204-му тижні (60 тижнів прийому комбінації). Третій пацієнт мав наявні раніше заміщення, пов’язані з резистентністю до NNRTI, до ефавіренцу та M184V, що пов’язано з резистентною транскриптазою резистентності, до заміни емтрицитабіну при введенні у фазу розширеної терапії; отримали субоптимальну вірусологічну відповідь, а також розробляли K65K/R, S68N і K70K/E NRTI резистентно-асоційовані заміни на тиждень 180 (36 тижнів із фіксованої дози комбінації).

Слід ознайомитися з інструкціями на препарати щодо інформації про in vivo резистентність.

Клінічна ефективність та безпека.

У 144-тижневому відкритому рандомізованому клінічному дослідженні (GS-01-934) пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, отримували одноразово схему ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату або фіксовану комбінацію ламівудину та зидовудину 2 рази на добу і ефавіренцу 1 раз на добу. Пацієнтам, які закінчили 144 тижні лікування у будь-якій групі, у дослідженні GS-01-934, було надано можливість продовжувати на відкритій фазі дослідження прийому ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату натщесерце. Дані доступні щодо 286 пацієнтів, які перейшли на комбінацію: 160 пацієнтів раніше отримували ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат, а 126 раніше отримували ламівудин, зидовудин і ефавіренц. Високі показники вірусологічної супресії підтримувалися у пацієнтів обох початкових груп лікування, які потім отримували фіксовану комбінацію на відкритій фазі подовження дослідження. Після 96 тижнів лікування у 82 % хворих концентрація у плазмі крові РНК ВІЛ-1 на ВІЛ-1 залишалася менше 50 копій/мл та у 85 % пацієнтів - <400 копій/мл (намір проводити аналіз, відсутність = провал).

У 48-тижневому відкритому рандомізованому клінічному дослідженні AI266073 у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівнюють ефективність ефавіренцу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату до антиретровірусної терапії, що складалася щонайменше з двох нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази з інгібітором протеази або ННІЗТ; але жодна зі схем не включала всі компоненти препарату (ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат). Комбінації застосовували натщесерце (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти, які не мали вірусологічної неефективності протягом попередньої антиретровірусної терапії, не мали відомих ВІЛ-1 мутацій, які б могли викликати резистентність до будь-якого з трьох компонентів (ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат), показали вірусологічну супресію протягом принаймні трьох місяців на початковому рівні лікування. Пацієнтам було замінено лікування на ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат (N=203) або продовжено початкову антиретровірусну схему лікування (N=97). Дані на 48-му тижні дослідження показали, що високі рівні вірусологічної супресії, які можна порівняти з початковою схемою лікування, були збережені у пацієнтів, які були рандомізовані,  для заміни на ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат (див. таблицю 2).

Дані 48-тижневого дослідження ефективності AI266073, у якому ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат призначали пацієнтам із пригніченням вірусологічної відповіді на комбіновану антиретровірусну терапію.

Таблиця 2

Кінцеві точки	Групи пацієнтів
	Комбінація ефавіренцу, емтрицитабіну, тенофовіру дизопроксилу фумарату (N=203) n/N (%)	Пацієнти на первинному режимі лікування (N=97) n/N (%)	Відмінність між комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну, тенофовіру дизопроксилу фумарату та первинного режиму лікування (95 % СІ)
	Пацієнти з ВІЛ-1 РНК <50 копій/мл
PVR (KM)	94,5 %	85,5 %	8,9 % (-7,7 % до 25,6 %)
M=виключено	179/181 (98,9 %)	85/87 (97,7 %)	1,2 % (-2,3 % до 6,7 %)
M=неефективність	179/203 (88,2 %)	85/97 (87,6 %)	0,5 % (-7,0 % до 9,3 %)
Модифікований LOCF	190/203 (93,6 %)	94/97 (96,9 %)	-3,3 (-8,3 % до 2,7 %)
	Пацієнти з ВІЛ-1 РНК <200 копій/мл
PVR (KM)	PVR (KM)	98,9 %	-0,5 % (-3,2 % до 2,2 %)
M=виключено	M=виключено	87/87(100 %)	0 % (-2,4 % до 4,2 %)
M= неефективність	M=відсутність	87/97(89,7 %)	-0,5 % (-7,6 % до 7,9 %)

 

PVR (KM): «чиста» вірологічна відповідь з використанням методу Каплана-Мейєра

M: Відсутність.

Модифікований LOCF: post-hoc аналіз був застосований для пацієнтів, у яких була відсутня вірусологічна відповідь або виникнення побічних реакцій, які були розцінені як неефективність лікування. Для інших пацієнтів, які були виключені з дослідження, застосовувався метод LOCF.

Коли два стани були проаналізовані окремо, частота відповіді у випадку з попередньою терапією інгібіторами протеази була кількісно нижчою для пацієнтів, які перейшли на ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат [92,4 % проти 94,0 % за даними аналізу чутливості PVR для ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та SBR пацієнтів  відповідно; різниця (95 % ДІ) -1,6 % (-10,0 %, 6,7 %). У попередньому NNRTI-стані рівень відповіді становив 98,9 % проти 97,4 % для ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та пацієнтів SBR відповідно; різниця (95 % СІ) становить 1,4 % (-4,0 %, 6,9 %)].

Подібна тенденція спостерігалась в аналізі підгрупи пацієнтів, які вже лікувалися раніше, з вихідною РНК ВІЛ-1 <75 копій/мл із ретроспективного когортного дослідження (дані, зібрані протягом 20 місяців, див. таблицю 3).

Підтримання чистої вірусологічної відповіді Каплан-Мейєр % (стандартна похибка) [95 % СІ]) на 48-му тижні для пацієнтів, які раніше отримували лікування, з вихідною РНК ВІЛ-1 <75 копій/мл, які пройшли  курс лікування ефавіренцом, емтрицитабіном та тенофовіром дизопроксилом фумаратом відповідно до типу попереднього антиретровірусного режиму (база даних пацієнтів Kaiser Permanente).

Таблиця 3

Попереднє лікування комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату  (N=299)	Попереднє лікування ННІЗТ (N=104)	Попереднє лікування ІП (N=34)
98,9 % (0,6 %) [96,8 %, 99,7 %]	98,0 % (1,4 %) [92,3 %, 99,5 %]	93,4 % (4,5 %) [76,2 %, 98,3 %]

 

На даний час відсутні дані клінічних досліджень з ефавіренцом, емтрицитабіном та тенофовіром дизопроксилом фумаратом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, та у пацієнтів, які отримували інтенсивне лікування. Відсутні дані клінічного досвіду щодо ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які мали недостатню вірусологічну відповідь при антиретровірусній терапії першої лінії або у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та ВГВ. Дуже малий клінічний досвід щодо пацієнтів із коінфекцією ВІЛ та ВГВ вказує на те, що лікування емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксилу фумаратом при проведенні комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) для контролю ВІЛ-інфекції також призводить до зниження рівня ДНК ВГВ (3 log₁₀ зниження або зниження на 4–5 log₁₀ відповідно).

 

Фармакокінетика.

Окремі фармацевтичні форми ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату використовувалися для визначення фармакокінетичних властивостей ефавіренцу, емтрицитабіну й тенофовіру дизопроксилу фумарату, які окремо призначалися ВІЛ-інфікованим пацієнтам. Біоеквівалентність комбінації ефавіренцу, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 600 мг + 1 твердої капсули емтрицитабіну 200 мг + 1 таблетки, вкритої плівковою оболонкою, тенофовіру дизопроксилу 245 мг (еквівалентно 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату), прийнятих одночасно, визначалася для одноразової дози, прийнятої натще здоровими добровольцями у дослідженні GS-US-177-0105 (див. таблицю 4).

Таблиця 4

Показники	Ефавіренц  (n=45)			Емтрицитабін (n=45)			Тенофовіру дизопроксилу фумарат (n=45)
	Дослід-жуваний	Рефе-рентний	GMR (%) (90%CI)	Дослі- джу- ваний	Рефе- рен- тний	GMR (%) (90 %CI)	Дослі- джу- ваний	Референ- тний	GMR (%) (90 % CI)
Cmax(нг/мл)	2; 264,3 (26,8)	2; 308,6 (30,3)	98,79 (92,28; 105,76)	2; 130,6 (25,3)	2; 384,4 (20,4)	88,84 (84,02; 93,94)	325,1 (34,2)	352,9 (29,6)	91,46 (84,64; 98,83)
AUC0- last(нг∙год/мл)	125; 623,6 (25,7)	132,795,7 (27,0)	95,84 (90,73; 101,23)	10; 682,6 (18,1)	10; 874,4 (14,9)	97,98 (94,90; 101,16)	1; 948,8 (32,9)	1;969,0 (32,8)	99,29 (91,02; 108,32)
AUCinf (нг∙год/мл)	146; 074,9 (33,1)	155; 518,6 (34,6)	95,87 (89,63; 102,55)	10; 854,9 (17,9)	11; 054,3 (14,9)	97,96 (94,86; 101,16)	2; 314,0 (29,2)	2; 319,4 (30,3)	100,45 (93,22; 108,23)
T1/2	180,6	182,5		14,5	14,6		18,9	17,8
(години)	(45,3)	(38,3)		(53,8)	(47,8)		(20,8)	(22,6)

 

Досліджуваний  лікарський засіб: одноразова доза  фіксованої комбінації натщесерце.

Референтний лікарський засіб: одноразова доза ефавіренцу, таблеток по 600 мг, емтрицитабіну 200 мг, капсули, тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг (еквівалентно 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Значення показників досліджуваного та референтного лікарських засобів є середнім значенням (% коефіцієнт варіації).

Всмоктування.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів C_max ефавіренцу у плазмі крові досягається через 5 годин, а концентрації рівноважного стану досягаються через 6-7 днів. У 35 пацієнтів, які одержували ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на добу, рівноважна C_max становила 12,9±3,7 мкмоль (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (SD) (коефіцієнт варіабельності (% CV)], а мінімальна концентрація у плазмі крові (C_mіn) у рівноважному стані становила 5,6±3,2 мкмоль (57 %), площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) досягала 184±73 мкмоль•годину (40 %).

Емтрицитабін швидко всмоктується з досягненням C_max через 1–2 години після прийому препарату. Після багаторазового перорального застосування емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів показник C_max рівноважного стану становив 1,8±0,7 мкг/мл (середнє ± SD) (39 % CV), показник C_mіn рівноважного стану становив 0,09±0,07 мкг/мл (80 %) і значення AUC становило 10,0±3,1 мкг•год/мл (31 %) протягом 24-годинного інтервалу між прийомом препарату.

Після прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату в одноразовій дозі 300 мг ВІЛ-інфікованими пацієнтами натще максимальні концентрації тенофовіру досягалися протягом 1 години, а значення C_max і AUC (середнє ± SD) (% CV) становили 296±90 нг/мл (30 %) і        2 287±685 нг•год/мл (30 %) відповідно. Пероральна біодоступність тенофовіру із тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні натще становила приблизно 25 %.

Вплив вживання їжі.

Комбінація ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не була оцінена при наявності їжі.

Застосування капсул ефавіренцу з їжею з високим вмістом жиру підвищило середнє AUC і C_max ефавіренцу відповідно на 28 % та 79 %, порівняно із застосуванням натще. Порівняно із застосуванням натще, дозування тенофовіру дизопроксилу фумарату та емтрицитабіну в комбінації з їжею з високим вмістом жиру або легкої їжі збільшило середнє AUC тенофовіру на 43,6 і 40,5 %, а С_max на 16 та 13,5 % відповідно, не впливаючи на експозицію емтрицитабіну.

Препарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти розвитку побічних реакцій. Очікується, що AUC тенофовіру буде приблизно на 30 % нижче після прийому препарату Мактривір на порожній шлунок, ніж при прийомі окремо тенофовіру дизопроксилу фумарату під час їди.

Розподіл.

Ефавіренц активно зв’язується (> 99 %) з білками плазми крові, переважно з альбумінами. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові становить < 4 % і не залежить від концентрації в діапазоні 0,02–200 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. Після перорального застосування емтрицитабін широко розподіляється в усіх тканинах тіла. Середнє співвідношення концентрації у плазмі крові та крові становить приблизно 1,0, а середнє співвідношення концентрації у спермі та плазмової концентрації становить приблизно 4,0. Іn vіtro зв’язування тенофовіру з білками плазми крові та сироватки крові людини становить відповідно < 0,7 % і 7,2 % при діапазоні концентрацій тенофовіру 0,01–25 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу тенофовіру становить приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовір активно розподіляється в усіх тканинах організму.

Метаболізм.

Дослідження у людини та дослідження in vitro з використанням людських мікросом печінки показали, що ефавіренц переважно метаболізується системою цитохрому Р450 до гідроксильованих метаболітів з наступною глюкуронізацією цих гідроксильних метаболітів. Ці метаболіти майже неактивні проти ВІЛ-1. Дослідження in vitro показують, що CYP3A4 та CYP2B6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавіренцу, і що він пригнічує ізоферменти P450 2С9, 2С19 та 3А4. У дослідженнях in vitro ефавіренц не пригнічував CYP2E1 і пригнічував CYP2D6 та CYP1A2, але тільки у концентраціях, значно вищих за клінічні.

Ефавіренц плазми може бути підвищений у пацієнтів із гомозиготним генетичним варіантом ізоферменту CYP2B6 G516T. Клінічні наслідки такої асоціації невідомі, проте потенціал збільшення частоти та тяжкості побічних реакцій, пов’язаних з ефавіренцом, не може бути виключено.

Відомо, що ефавіренц індукує CYP3A4 та CYP2B6, що призводить до індукції власного обміну речовин, що може бути клінічно значимим у деяких пацієнтів. У неінфікованих добровольців багаторазові дози від 200 до 400 мг на добу протягом 10 днів призводили до меншого, ніж передбачалося, рівня накопичення (на 22–42 % нижче) та коротшого термінального періоду напіввиведення від 40 до 55 годин (одноразовий період напіврозпаду від 52 до 76 годин).

Ефавіренц також продемонстрував індукцію UGT1A1. Експозиція ралтегравіру (субстрату UGT1A1) зменшується при наявності ефавіренцу. Хоча дані in vitro свідчать про те, що ефавіренц пригнічує CYP2C9 і CYP2C19, існують суперечливі повідомлення про збільшення та зменшення експозиції на субстрати цих ферментів при одночасному застосуванні з ефавіренцом in vivo. «Чистий» ефект від одночасного введення невідомий.

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолової фракції з утворенням 3’-сульфоксидних діастереомерів (приблизно 9 % дози) та кон’югації глюкуронової кислоти з утворенням 2’-O-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не є субстратами CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують метаболізм лікарського засобу in vitro, опосередкований будь-яким із основних ізоформ CYP450 людини, які беруть участь у біотрансформації препарату. Також емтрицитабін не інгібує 5’-дифосфоглюкуронілтрансферазу уридин-ферменту, відповідального за глюкуронування.

Виведення.

Ефавіренц має відносно довгий період напіввиведення – мінімально 52 години після прийому разової дози і 40–55 годин після багаторазового застосування. Приблизно 14–34 % дози радіоактивно міченого ефавіренцу виводиться із сечею і менше 1 % дози виводиться разом із сечею як незмінений ефавіренц.

Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Емтрицитабін виводиться переважно нирками з майже повним виведенням дози із сечею (приблизно 86 %) і калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться із сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну становить приблизно 307 мл/хв.

Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12–18  годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками, як фільтраційною, так і активною тубулярною транспортною системою, причому приблизно 70–80 % дози виводиться із сечею у незміненому вигляді після внутрішньовенного введення. Видимий кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це свідчить про важливість активної тубулярної секреції для виведення тенофовіру.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Мактривір – це фіксована комбінація ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Препарат показаний для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у пацієнтів віком від 18 років з рівнем вірусологічної супресії РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл при поточній антиретровірусній терапії тривалістю більше 3 місяців.

В анамнезі пацієнта не повинно бути вірусологічної неефективності при проведенні попередньої антиретровірусної терапії. Також перед початком першого курсу антиретровірусного лікування має бути підтверджена відсутність штамів вірусів з мутаціями, що характеризуються вираженою резистентністю до будь-якого компонента препарату.

Демонстрація користі комбінації ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру насамперед базується на даних 48-тижневого клінічного дослідження, коли пацієнтів зі стабільною вірусологічною супресією з комбінованої антиретровірусної терапії перевели на ефавіренц, емтрицитабін або тенофовір (див. розділ «Фармакодинаміка»). Дотепер відсутні дані клінічних досліджень, що базуються на застосуванні комбінації ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру пацієнтам без попереднього лікування або тим, хто отримував інтенсивну попередню терапію.

Немає даних для підтримки комбінації ефавіренцу, емтрицитабіну, тенофовіру та інших антиретровірусних агентів.

 

 

 

Протипоказання.

·           Гіперчутливість до будь-якої діючої або допоміжної речовини, що входить до складу препарату.

·           Порушення функції печінки тяжкого ступеня (ступінь С за шкалою Чайлда–П’ю).

·           Одночасне застосування з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном). Конкуренція ефавіренцу за цитохром P450 (CYP) 3A4 може призвести до інгібування метаболізму та потенціювати розвиток серйозних побічних реакцій, що загрожують життю (наприклад, серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).

·           Одночасне застосування з вориконазолом. Ефавіренц значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол значно підвищує концентрацію ефавіренцу у плазмі крові. Оскільки Мактривір є комбінованим препаратом із фіксованою дозою компонентів, коригування дози ефавіренцу неможливе.

·           Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hyperіcum perforatum), оскільки існує ризик зниження концентрації у плазмі крові та ослаблення клінічних ефектів ефавіренцу.

Протипоказано пацієнтам із :

– наявністю в сімейному анамнезі раптової смерті або вродженої тривалості інтервалу QTc на електрокардіограмі або будь-яким іншим клінічним станом, який, як відомо, продовжує інтервал QTc;

– наявністю в анамнезі симптомів серцевої аритмії або з клінічно значимою брадикардією або із застійною серцевою недостатністю, що супроводжується зменшенням фракції викиду лівого шлуночка;

– тяжкими порушеннями електролітного балансу, наприклад гіпокаліємія або гіпомагніємія.

Одночасне застосування препаратів, що, як відомо, подовжують інтервал QTc (проаритмічний).

До таких препаратів належать:

– протиаритмічні препарати класів IA та III;

– нейролептики, антидепресанти;

– деякі антибіотики, включаючи деякі агенти наступних класів: макроліди, фторхінолони,

імідазол та триазол, протигрибкові агенти;

– певні неснодійні антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол);

– цизаприд;

– флекаїнід;

– деякі протимікробні препарати;

– метадон.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки до складу препарату входять ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксилу фумарат, можуть виникати взаємодії, що спостерігалися при застосуванні цих лікарських засобів окремо. Дослідження взаємодій для цих компонентів проводилися з участю дорослих пацієнтів.

Оскільки препарат Мактривір є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Мактривір не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). Через аналогічність емтрицитабіну препарат Мактривір не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, із ламівудином). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Ефавіренц in vivo індукує CYP3A4, CYP2B6 і UGT1A1. Препарати, що є субстратами цих ферментів, можуть мати нижчі концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Ефавіренц може бути індуктором CYP2C19 і CYP2C9, також спостерігалась інгібіція in vitro, а сукупний вплив при одночасному застосуванні субстратів цих ферментів не з’ясований.

AUC ефавіренцу може посилюватися при одночасному застосуванні з препаратами (наприклад, із ритонавіром) або з їжею (наприклад, із грейпфрутовим соком), що інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. Препарати, що інгібують такі ферменти, можуть призводити до зниження концентрації ефавіренцу у плазмі крові.

Одночасне застосування з трав’яними сумішами або препаратами (наприклад, екстракт гінкго білоба або звіробою), які індукують ці ензими, можуть призвести до зниження концентрації ефавіренцу у плазмі крові. Одночасне застосування звіробою протипоказане. Одночасне застосування екстракту гінкго білоба не рекомендоване.

In vitro та клінічні дослідження фармакокінетичних взаємодій продемонстрували низький потенціал CYP450-опосередкованих взаємодій з участю емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату та інших лікарських засобів.

Взаємодія з тестом на канабіноїди. Ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. У здорових добровольців, не інфікованих ВІЛ, які застосовували ефавіренц, були отримані псевдопозитивні результати тесту на визначення канабіноїдів у сечі. Псевдопозитивні результати спостерігалися лише при використанні тесту Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC у скринінговому дослідженні та не спостерігалися в інших тестах на канабіноїди, включаючи тести для підтвердження позитивних результатів.

Протипоказання одночасного застосування.

Мактривір не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), оскільки інгібування їх метаболізму може призводити до розвитку серйозних реакцій, що загрожують життю         (див. розділ «Протипоказання»).

Вориконазол. Одночасне застосування стандартної дози ефавіренцу та вориконазолу протипоказане. Оскільки Мактривір є комбінованим препаратом із фіксованою дозою, дозу ефавіренцу змінити неможливо, тому не можна застосовувати одночасно вориконазол і Мактривір (див. розділ «Протипоказання»).

Звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування препарату Мактривір і рослинних препаратів, що містять звіробій, протипоказане. Рівень ефавіренцу у плазмі крові може знижуватися при одночасному застосуванні звіробою внаслідок індукції останніх метаболізуючих препарат ферментів та/або транспортних білків. Якщо пацієнт уже застосовує препарат звіробою, його слід відмінити, перевірити рівень вірусу і, якщо можливо, рівень ефавіренцу, оскільки можливе їх підвищення після відміни препарату звіробою. Індукуюча дія звіробою може зберігатися принаймні 2 тижні після припинення лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування не рекомендовано.

Атазанавір/ритонавір. Недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо дозування атазанавіру/ритонавіру в комбінації з препаратом Мактривір. Тому одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру і препарату Мактривір не рекомендовано (див. таблицю 5).

Диданозин. Одночасне застосування диданозину і препарату Мактривір не рекомендовано      (див. таблицю 1).

Софосбувір/велпатасвір. Одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру і препарату Мактривір не рекомендоване (див. таблицю 5).

Препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосування Мактривіру з препаратами, що ослаблюють функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад, із цидофовіром), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, які застосовують одночасно.

Слід уникати призначення препарату Мактривір під час або незадовго після застосування нефротоксичних препаратів (наприклад (але не тільки!), аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну-2).

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами препарату Мактривір та інгібіторами протеази, антиретровірусними засобами (відмінними від інгібіторів протеази) та іншими препаратами, що не належать до антиретровірусних, наведено нижче у таблиці 5 (підвищення позначається як «↑», зниження як «↓», відсутність змін – «↔», 2 рази на добу – «2 р/д», 1 раз на добу –      «1 р/д» та 1 раз на 8 годин – «1 р/8 годин».

Таблиця 5

Лікарський засіб за сферою застосування			Вплив на рівні лікарського засобу. Середня відсоткова зміна AUC, Cmax, Cmin з 90 % ДІ, якщо така є (механізм)		Рекомендації щодо сумісного застосування з Мактривіром (ефіваренц – 600 мг, емтрицитабін – 200 мг, тенофовіру дизопроксилу фумарат -  300 мг)
ПРОТИІНФЕКЦІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Антиретровірусні препарати
Інгібітори протеази
Атазанавір/ритонавір/тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 1 р/д/100 мг 1р/д/300 мг 1 р/д)			Атазанавір: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3); Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 до ↑ 5); Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 до ↑ 10). Одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру з тенофовіром призводить до підвищення AUC тенофовіру. Вищі концентрації тенофовіру можуть спровокувати тенофовір-асоційовані побічні реакції, включаючи порушення з боку нирок.		Одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру та Мактривіру не рекомендоване.
Атазанавір/ритонавір/ефавіренц (400 мг 1 р/д/100 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д, приймати під час вживання їжі)			Атазанавір (pm): AUC: ↔* (↓ 9 % до ↑ 10 %); Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 до ↑ 27); Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 до ↓ 51).
Атазанавір/ритонавір/ефавіренц (400 мг 1 р/д/200 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д, приймати під час вживання їжі)			Атазанавір (pm): AUC: ↔*/** (↓ 10 % до ↑ 26 %); Cmax: ↔*/** (↓ 5 % до ↑ 26 %); Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 до ↑ 49) (індукція CYP3A4). *Вимірювання проводили при застосуванні атазанавіру           300 мг/ритонавіру 100 мг 1 р/д увечері без ефіваренцу; таке зниження Cmax атазанавіру може негативно вплинути на ефективність атазанавіру; **базуючись на гістологічних порівняннях. Сумісне застосування ефавіренцу з атазанавіром/ритонавіром не рекомендоване.
Атазанавір/ритонавір/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Дарунавір/ритонавір/ефавіренц (300 мг 2 р/д*/100 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д)   *нижче рекомендованої дози; схожі результати очікуються і при застосуванні рекомендованої дози.			Дарунавір: AUC: ↓ 13 %; Cmin: ↓ 31 %; Cmax: ↓ 15 % (індукція CYP3A4). Ефавіренц: AUC: ↑ 21 %; Cmin: ↑ 17 %; Cmax: ↑ 15 % (CYP3A4 пригнічення).		Мактривір у комбінації з дарунавіром/ритонавіром 800/  100 мг 1 р/д може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. При застосуванні Мактривіру у комбінації з дарунавіром/ ритонавіром слід застосовувати дарунавір/ритонавір 600/100 мг 2 р/д. Дарунавір/ ритонавір слід застосовувати з обережністю у комбінації з Мактривіром. Дивись інформацію про ритонавір, наведену нижче: може бути необхідний контроль функції нирок, особливо у пацієнтів із супутніми системними або нирковими хворобами, або у пацієнтів, які застосовують нефротоксичні лікарські засоби.
Дарунавір/ритонавір/ефавіренц (300 мг 2 р/д*/100 мг 2 р/д/300 мг 1 р/д)   *нижче рекомендованої дози.			Дарунавір: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 22 %; Cmin: ↑ 37 %.
Дарунавір/ритонавір/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась. Базуючись на різних шляхах виведення, не очікується жодної взаємодії.
Фосампренавір/ритонавір/ефавіренц (700 мг 2 р/д /100 мг 2 р/д /600 мг 1 р/д)			Немає жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій.		Мактривір та фосампренавір/ ритонавір можна сумісно застосовувати без корекції дози.
Фосампренавір/ритонавір/ емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Фосампренавір/ритонавір/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Індинавір/ефавіренц (800 мг 1 р/8 годин/200 мг 1 р/д)			Ефавіренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Індинавір: AUC: ↓ 31 % (↓ 8 до ↓ 47); Cmin: ↓ 40 %. Подібне зменшення AUC індинавіру спостерігалося при застосуванні індинавіру 1000 мг 1 р/8 годин з ефавіренцом 600 мг              1 р/д (індуктор CYP3A4). Для одночасного застосування ефавіренцу з низькою дозою ритонавіру в поєднанні з інгібітором протеази див. розділ про ритонавір нижче.		Недостатньо даних для введення рекомендацій щодо дозування індинавіру при застосуванні з препаратом Мактривір. Хоча клінічне значення зменшених концентрацій індинавіру не встановлено, слід враховувати величину спостережуваної фармакокінетичної взаємодії при виборі схеми, що містить ефавіренц як компонент Мактривіру та індинавір.
Індинавір/емтрицитабін (800 мг 1 р/8 годин/200 мг 1 р/д )			Індинавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔
Індинавір/тенофовіру дизопроксилу фумарат (800 мг 1 р/8 годин/300 мг 1 р/д )			Індинавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔
Лопінавір/ритонавір/тенофовіру дизопроксилу фумарат (400 мг 2 р/д/100 мг 2 р/д/300 мг 1 р/д)			Лопінавір/ритонавір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 до ↑ 38); Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 до ↑ 66). Вищі концентрації тенофовіру можуть спровокувати тенофовір-асоційовані побічні реакції, включаючи порушення функції нирок.		Недостатньо даних для рекомендації щодо дозування лопінавіру/ритонавіру при застосуванні з Мактривіром, тому сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру та Мактривіру не рекомендується.
Лопінавір/ритонавір, м’які капсули або розчин для перорального застосування/ ефавіренц			Значне зменшення AUC лопінавіру, що вимагає корегування доз лопінавіру/ритонавіру. При застосуванні в комбінації з ефавіренцом та двома НІЗТ, 533/133 мг лопінавіру/ритонавіру (м’які капсули) 2 р/д одержували аналогічні концентрації лопінавіру в плазмі порівняно з лопінавіром/ритонавіром (м’які капсули) 400/100 мг 2 р/д без ефавіренцу (згідно з науковими даними).
Лопінавір/ритонавір/ефавіренц (400/100 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д); (500/125 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д)			Концентрації лопінавіру:                   ↓ 30–40 % подібні до лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг 2 р/д без застосування ефавіренцу. При застосуванні ефавіренцу необхідне корегування дози лопінавіру/ритонавіру. Для одночасного застосування ефавіренцу з низькою дозою ритонавіру в поєднанні з інгібітором протеази див. розділ про ритонавір нижче.
Лопінавір/ритонавір/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Ритонавір/ефавіренц (500 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д)			Ритонавір: ранок: AUC: ↑ 18 % (↑ 6 до ↑ 33) вечір: AUC: ↔ ранок: Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 до ↑ 38) вечір: Cmax: ↔ ранок: Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 до ↑ 86) вечір: Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 до ↑ 50). Ефавіренц: AUC: ↑ 21 % (↑ 10 до ↑ 34); Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 до ↑ 26); Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 до ↑ 46) (пригнічення                                      CYP-опосередкованого окиснювального метаболізму). Комбінація ефавіренцу з ритонавіром (500 або 600 мг 2 р/д) переносилась не дуже добре (виникали запаморочення, нудота, парестезія, підвищення рівнів печінкових ензимів). Даних щодо переносимості ефавіренцу з низькими дозами ритонавіру  (100 мг 1–2 р/д) недостатньо.		Одночасне застосування ритонавіру в дозі 600 мг і препарату Мактривір не рекомендовано. При застосуванні препарату Мактривір з низькими дозами ритонавіру слід пам’ятати про можливе зростання частоти ефавіренц-асоційованих побічних реакцій (внаслідок можливої фармакодинамічної взаємодії).
Ритонавір/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Ритонавір/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Саквінавір/ритонавір/ефавіренц			Взаємодії з ефавіренцом не вивчались. Щодо одночасного застосування ефавіренцу з низькими дозами ритонавіру в комбінації з інгібітором протеази див. інформацію про ритонавір вище.		Недостатньо даних, щоб дати рекомендації щодо дозування саквінавіру/ритонавіру при застосуванні препарату Мактривір. Одночасне застосування саквінавіру/ритонавіру і препарату Мактривір не рекомендовано. Застосування препарату Мактривір у комбінації зі саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендовано.
Саквінавір/ритонавір/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Не спостерігалися клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії при одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з ритонавіром та саквінавіром.
Саквінавір/ритонавір/емтрицитабін			Взаємодії з емтрицитабіном не вивчались.
Антагоністи CCR5
Маравірок/ефавіренц (100 мг 2 р/д /600 мг 1 р /д) )			Маравірок: AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 до ↓ 51); Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 до ↓ 62). Концентрації ефавіренцу не визначали, жодного впливу не очікується.		Слід ознайомитися з інструкцією на препарат, що містить маравірок.
Маравірок/тенофовіру дизопроксилу фумарат (300 мг 2 р/д/300 мг 1 р/д)			Маравірок: AUC12h: ↔ Cmax: ↔ Концентрації тенофовіру не визначали, жодного впливу не очікується.
Маравірок/емтрицитабін			Взаємодії з емтрицитабіном не вивчались.
Інгібітори перенесення молекулярного ланцюжка інтегрази
Ралтегравір/ефавіренц (400 мг  - одноразова доза/-)			Ралтегравір: AUC: ↓ 36 %; C12h: ↓ 21 %; Cmax: ↓ 36 % (UGT1A1 індукція).		Мактривір та ралтегравір можна застосовувати одночасно без корекції дозування.
Ралтегравір/тенофовіру дизопроксилу фумарат (400 мг 2 р/д /-)			Ралтегравір: AUC: ↑ 49 %; C12h: ↑ 3 %; Cmax: ↑ 64 % (механізм взаємодії невідомий). Тенофовір: AUC: ↓ 10 %; C12h: ↓ 13 %; Cmax: ↓ 23 %.
Ралтегравір/емтрицитабін			Взаємодії з емтрицитабіном не вивчались.
НІЗТ (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази), ННІЗТ (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази)
НІЗТ/ефавіренц			Спеціальні дослідження взаємодій між ефавіренцом і НІЗТ (відмінними від ламівудину, зидовудину, тенофовіру дизопроксилу фумарату) не проводилися. Клінічно значущі взаємодії не спостерігалися і не очікуються. Оскільки НІЗТ та ефавіренц метаболізуються різними шляхами, малоймовірно, щоб вони конкурували за ті ж самі ферменти метаболізму та шляхи виведення.		Через схожість ламівудину та емтрицитабіну (компонента Мактривіру) їх не слід застосовувати одночасно         (див. розділ «Особливості застосування»).
ННІЗТ/ефавіренц			Взаємодії не вивчались.		Оскільки підтверджено, що застосування двох ННІЗТ не є сприятливим щодо ефективності та безпеки, одночасне застосування препарату Мактривір та іншого ННІЗТ не рекомендовано.
Диданозин/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призводить до 40–60 % зростання AUC диданозину, що може підвищувати ризик виникнення побічних реакцій, асоційованих із диданозином. Рідко повідомляли про панкреатит та лактоцидоз (іноді - з летальним наслідком). Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину в дозі 400 мг на добу асоційоване зі значущим зниженням кількості CD4 клітин, можливо, через внутрішньоклітинну взаємодію, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зниження дози диданозину до 250 мг при одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату асоціювалося з повідомленнями про високі показники вірусологічної неефективності (у процесі тестування декількох комбінацій).		Одночасне застосування препарату Мактривір та диданозину не рекомендовано (див. розділ «Особливості застосування»).
Диданозин/ефавіренц			Взаємодії з ефавіренцом не вивчались.
Диданозин/емтрицитабін			Взаємодії з емтрицитабіном не вивчались.
Засоби проти вірусу гепатиту С
Боцепревір/ефавіренц (800 мг 1 р/8 годин/600 мг 1 р/д)			Боцепревір: AUC: ↔ 19 %*; Cmax: ↔ 8 %; Cmin: ↓ 44 %. Ефавіренц: AUC: ↔ 20 %; Cmax: ↔ 11 % (індукція CYP3A – вплив на боцепревір). *0–8 годин Відсутність впливу (↔) відповідає зменшенню середньої оцінки співвідношення ≤20 % або збільшенню середньої оцінки співвідношення ≤ 25 %.		Концетрації боцепревіру в плазмі знижувались при одночасному введенні з ефавіренцом, компонентом препарату Мактривір. Клінічну відповідь на таке зниження концентрації боцепревіру не було визначено безпосередньо.
Ледіпасвір/софосбувір (90 мг/400 мг    1 р/д) + ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/         200 мг/300 мг 1 р/д)			Ледіпасвір: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 до ↓ 25); Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 до ↑ 25); Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 до ↑ 24). Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ефавіренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 до ↑ 123); Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 до ↑ 104); Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 до ↑ 197).		Коригування дози не потрібне. Проте вища AUC тенофовіру може призвести до побічних реакцій, асоційованих із тенофовіром, включаючи розлад з боку нирок. Ниркову функцію слід ретельно контролювати (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір/велпатасвір (400 мг/100 мг 1 р/д) + ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/         200 мг/300 мг 1 р/д)			Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 до ↑ 67) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Велпатасвір: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 до ↓ 43); Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 до ↓ 36); Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 до ↓ 48). Ефавіренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 до ↑ 94); Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 до ↑ 104); Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 до ↑ 143).		Очікується, що одночасне застосування препарату Мактривір та комбінації софосбувір/велпатасвір або софосбувір/велпатасвір/ воксилапревір можуть зменшувати концентрацію велпатасвіру або/та воксилапревіру. Сумісне застосування препарату Мактривір та комбінації софосбувір/велпатасвір або софосбувір/ велпатасвір/воксилапревір не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (400 мг/100 мг/100 мг 1 р/д) + ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/         200 мг/245 мг 1 р/д)			Взаємодія вивчалася лише з софосбувіром/велпатасвіром. Очікується: воксилапревір: ↓
Софосбувір (400 мг 1 р/д)/ ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 мг/         200 мг/300 мг 1 р/д)			Софосбувір: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 до ↑ 10). GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 до ↑ 16). Ефавіренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 до ↑ 45) Cmin: ↔		Мактривір та софосбувір можна одночасно застосовувати без корекції дози (див. розділ «Особливості застосування»).
Симепревір/ефавіренц (150 мг 1 р/д/  600 мг 1 р/д)			Симепревір: AUC: ↓ 71 % (↓ 67 до ↓ 74); Cmax: ↓ 51 % (↓ 46 до ↓ 56); Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 до ↓ 92). Ефавіренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Відсутність впливу (↔) відповідає зменшенню середньої оцінки співвідношення ≤20 % або збільшенню середньої оцінки співвідношення ≤25 % (індукція CYP3A4).		Супутнє застосування симепревіру та ефавіренцу, що є компонентом препарату Мактривір, призвело до суттєвого зниження концентрації плазми симепревіру через індукцію CYP3A ефавіренцом, що може зі свого боку призвести до втрати терапевтичного ефекту симепревіру. Спільне введення симепревіру з Мактривіром не рекомендується.
Симепревір/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась. Клінічно значущих взаємодій не очікується, оскільки симепревір та емтрицитабін мають різні шляхи виведення.
Симепревір/тенофовіру дизопроксилу фумарат (150 мг 1 р/д/300 мг 1 р/д)			Симепревір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Відсутність впливу (↔) відповідає зменшенню середньої оцінки співвідношення ≤20 % або збільшенню середньої оцінки співвідношення ≤ 25 %.
Антибіотики
Кларитроміцин/ефавіренц (500 мг 2 р/д/ 400 мг 1 р/д)			Кларитроміцин: AUC: ↓ 39 % (↓ 30 до ↓ 46); Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 до ↓ 35). Кларитроміцин 14-гідроксиметаболіт: AUC: ↑ 34 % (↑ 18 до ↑ 53); Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 до ↑ 69). Ефавіренц: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 до ↑ 19) (CYP3A4 індукція). У 46 % неінфікованих добровольців, які отримували ефавіренц і кларитроміцин, виникало висипання.		Клінічне значення змін рівнів кларитроміцину у плазмі крові невідоме. Можна розглянути питання про застосування альтернативного кларитроміцину препарату (наприклад, азитроміцину). Інші макролідні антибіотики, такі як еритроміцин, у комбінації з препаратом Мактривір не вивчалися.
Кларитроміцин/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Кларитроміцин/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Антимікобактеріальні
Рифабутин/ефавіренц (300 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)			Рифабутин: AUC: ↓ 38 % (↓ 28 до ↓ 47); Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 до ↓ 46); Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 до ↓ 56). Ефавіренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 до ↑ 1) (CYP3A4 індукція).		Добову дозу рифабутину слід підвищити на 50 % при застосуванні з Мактривіром. Слід розглянути питання про збільшення дози рифабутину в 2 рази при застосуванні у схемах лікування, коли рифабутин застосовують 2-3 рази на тиждень у комбінації з препаратом Мактривір. Клінічний ефект такого коригування дози належно не оцінювався. При корекції дози слід враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну відповідь (див. розділ «Фармакокінетика»).
Рифабутин/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Рифабутин/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Рифампіцин/ефавіренц (600 мг 1 р/д/600 мг   1 р/д)			Ефавіренц: AUC: ↓ 26 % (↓ 15 до ↓ 36); Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 до ↓ 28); Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 до ↓ 46) (CYP3A4 та CYP2B6 індукція).		При застосуванні препарату Мактривір із рифампіцином пацієнтам із масою тіла ≥50 кг додаткова доза ефавіренцу 200 мг/добу (загалом 800 мг) може забезпечити AUC, що досягається при дозі ефавіренцу 600 мг без рифампіцину. Клінічний ефект такого коригування дози належно не оцінювався. При корекції дози слід враховувати індивідуальну переносимість та вірусологічну відповідь (див. розділ «Фармакокінетика»). Не рекомендовано коригувати дозу рифампіцину при застосуванні з препаратом Мактривір.
Рифампіцин /тенофовіру дизопроксилу фумарат (600 мг 1 р/д/300 мг 1 р/д)			Рифампіцин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔
Рифампіцин/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Протигрибкові
Ітраконазол/ефавіренц (200 мг 2 р/д/600 мг 1 р/д)			Ітраконазол: AUC: ↓ 39 % (↓ 21 до ↓ 53); Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 до ↓ 51); Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 до ↓ 58) (зниження концентрації ітраконазолу: Індукція CYP3A4). Гідрокси-ітраконазол: AUC: ↓ 37 % (↓ 14 до ↓ 55); Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 до ↓ 52); Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 до ↓ 60). Ефавіренц: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Оскільки немає рекомендацій щодо застосування дози ітраконазолу при застосуванні з препаратом Мактривір, слід розглянути питання про альтернативне протигрибкове лікування.
Ітраконазол/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Ітраконазол/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Позаконазол/ефавіренц (-/400 мг 1 р/д)			Позаконазол: AUC: ↓ 50 %; Cmax: ↓ 45 % (UDP-G індукція).		Одночасного застосування позаконазолу та препарату Мактривір слід уникати, за винятком випадків, коли користь перевищує ризик.
Позаконазол/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Позаконазол/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Вориконазол/ефавіренц (200 мг 2 р/д/400 мг 1 р/д)			Вориконазол: AUC: ↓ 77 % Cmax: ↓ 61 %. Ефавіренц: AUC: ↑ 44 %; Cmax: ↑ 38 % (конкурентне гальмування окиснювального метаболізму). Одночасне застосування стандартних доз ефавіренцу та вориконазолу протипоказане.		Оскільки Мактривір є комбінованим препаратом із фіксованою дозою, дозу ефавіренцу змінити неможливо, тому не можна застосовувати одночасно Мактривір та вориконазол.
Вориконазол/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Вориконазол/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Протималярійні
Артеметер/лумефантрин/ефавіренц (таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки кожні 3 доби/600 мг 1 р/д)			Артеметер: AUC: ↓ 51 %; Cmax: ↓ 21 %. Дигідроартемізинін (активний метаболіт): AUC: ↓ 46 %; Cmax: ↓ 38 %. Лумефантрин: AUC: ↓ 21 %; Cmax: ↔ Ефавіренц: AUC: ↓ 17 %; Cmax: ↔ (індукція CYP3A4).		Зменшення концентрації артеметеру, дигідроартемізиніну або лумефантрину може вплинути на зниження антималярійного ефекту. Рекомендовано обережно застосовувати одночасно Мактривір та артеметер/лумефантрин.
Артеметер/лумефантрин/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Артеметер/лумефантрин/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид/ефавіренц (250/100 мг одноразово/600 мг 1 р/д)			Атоваквон: AUC: ↓ 75 % (↓ 62 до ↓ 84); Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 до ↓ 61). Прогуаніл: AUC: ↓ 43 % (↓ 7 до ↓ 65); Cmax: ↔		Одночасного застосування атоваквону/прогуанілу з препаратом Мактривір слід уникати у разі можливості.
Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Атоваквон і прогуанілу гідрохлорид/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
ПРОТИСУДОМНІ ПРЕПАРАТИ
Карбамазепін/ефавіренц (400 мг 1 р/д /     600 мг 1 р/д)			Карбамазепін: AUC: ↓ 27 % (↓ 20 до ↓ 33); Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 до ↓ 24); Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 до ↓ 44). Ефавіренц: AUC: ↓ 36 % (↓ 32 до ↓ 40); Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 до ↓ 26); Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 до ↓ 53) (зниження концентрації карбамазепіну: CYP3A4 індукція; зниження концентрації ефавіренцу: CYP3A4 та CYP2B6 індукція). Одночасне застосування вищих доз ефавіренцу або карбамазепіну не вивчалось.		Немає рекомендацій щодо застосування карбамазепіну та препарату Мактривір. Слід розглянути питання про застосування альтернативного протисудомного препарату. Слід періодично перевіряти рівень карбамазепіну в плазмі крові.
Карбамазепін/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Карбамазепін/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Фенітоїн, фенобарбітал та інші протисудомні препарати, що є субстратами ізоферментів CYP450			Взаємодія з ефавіренцом, емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксилу фумаратом не вивчалась. Існує можливість зниження або підвищення плазмових концентрацій фенітоїну, фенобарбіталу та інших протисудомних засобів, що є субстратами ізоферментів CYP450, при застосуванні з ефавіренцом.		При застосуванні препарату Мактривір із протисудомним препаратом, що є субстратом ізоферментів CYP450, слід періодично визначати рівень протисудомного препарату.
Вальпроєва кислота/ефавіренц (250 мг            2 р/д/600 мг 1 р/д)			Немає клінічно значущого впливу на фармакокінетику ефавіренцу. Обмежені дані вказують на відсутність клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроєвої кислоти.		Мактривір та вальпроєву кислоту можна застосовувати одночасно без коригування дози. За станом пацієнтів необхідно спостерігати щодо контролю судом.
Вальпроєва кислота/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Вальпроєва кислота/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Вігабатрин/ефавіренц. Габапентин/ефавіренц			Взаємодії не вивчалися. Клінічно значущі взаємодії не очікуються, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться лише у незміненому вигляді із сечею, тому малоймовірна конкуренція з ефавіренцом за ті ж самі метаболічні ферменти та шляхи виведення.		Мактривір та вігабатрин або габапентин можна застосовувати одночасно без коригування дози.
Вігабатрин/емтрицитабін. Габапентин/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Вігабатрин/тенофовіру дизопроксилу фумарат. Габапентин/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Варфарин/ефавіренц. Аценокумарол/ефавіренц			Взаємодії не вивчалися. Плазмові концентрації та ефекти варфарину або аценокумаролу потенційно підвищуються або знижуються ефавіренцом.		При одночасному застосуванні з Мактривіром може бути потрібна корекція дози варфарину або аценокумаролу.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)
Серталін/ефавіренц (50 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)			Серталін: AUC: ↓ 39 % (↓ 27 до ↓ 50); Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 до ↓ 40); Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 до ↓ 58). Ефавіренц: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 до ↑ 16); Cmin: ↔ (індукція CYP3A4).		При одночасному застосуванні з Мактривіром дозу серталіну  слід підвищувати залежно від клінічної відповіді.
Серталін/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Серталін/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Пароксетин/ефавіренц (20 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)			Пароксетин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ефавіренц: AUC:↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔		Мактривір та пароксетин можна застосовувати одночасно без коригування дози.
Пароксетин/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Пароксетин/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Флуоксетин/ефавіренц			Взаємодії не вивчались. Оскільки флуоксетин та пароксетин мають схожі профілі метаболізму, тобто  сильний інгібуючий вплив на CYP2D6, очікується подібна відсутність взаємодії з флуоксетином.		Мактривір та флуоксетин можна застосовувати одночасно без коригування дози.
Флуоксетин/емтрицитабін			Взаємодія не вивчалась.
Флуоксетин/тенофовіру дизопроксилу фумарат			Взаємодія не вивчалась.
Інгібітори зворотного захоплення норепінефрину та допаміну
Бупропіон/ефавіренц [150 мг одноразової дози (тривалого вивільнення)/    600 мг 1 р/д]		Бупропіон: AUC: ↓ 55 % (↓ 48 до ↓ 62); Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 до ↓ 47). Гідроксибупропіон: AUC: ↔ Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 до ↑ 80) (індукція CYP2B6).			Збільшення дози бупропіону повинно залежати від клінічної відповіді, але не слід перевищувати максимальну рекомендовану дозу. Немає необхідності в корекції дози ефавіренцу.
Бупропіон/емтрицитабін		Взаємодія не вивчалась.
Бупропіон/тенофовіру дизопроксилу фумарат		Взаємодія не вивчалась.
СЕРЦЕВО-СУДИННІ ПРЕПАРАТИ
Блокатори кальцієвих каналів
Дилтіазем/ефавіренц (240 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)		Дилтіазем AUC: ↓ 69 % (↓ 55 до ↓ 79); Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 до ↓ 68); Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 до ↓ 75). Дезацетилдилтіазем: AUC: ↓ 75 % (↓ 59 до ↓ 84); Cmax: ↓ 64% (↓ 57 до ↓ 69); Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 до ↓ 75). N-монодезацетилдилтіазем: AUC: ↓ 37% (↓ 17 до ↓ 52); Cmax: ↓ 28% (↓ 7 до ↓ 44); Cmin: ↓ 37% (↓ 17 до ↓ 52). Ефавіренц: AUC: ↑ 11% (↑ 5 до ↑ 18); Cmax: ↑ 16% (↑ 6 до ↑ 26); Cmin: ↑ 13% (↑ 1 до ↑ 26) (індукція CYP3A4). Підвищення фармакокінетичних показників ефавіренцу не вважається клінічно значущим.				При одночасному застосуванні з Мактривіром дозу дилтіазему слід коригувати залежно від клінічної відповіді (див. інструкцію для медичного застосування на дилтіазем).
Дилтіазем/емтрицитабін		Взаємодія не вивчалась.
Дилтіазем/тенофовіру дизопроксилу фумарат		Взаємодія не вивчалась.
Верапаміл, фелодипін, ніфедипін, нікардипін.		Взаємодії з ефавіренцом, емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилу фумаратом не вивчали. При одночасному застосуванні ефавіренцу з блокаторами кальцієвих каналів, що є субстратами ферменту CYP3A4, можливе зниження плазмової концентрації блокатора кальцієвих каналів.				При одночасному застосуванні з Мактривіром дозу блокатора кальцієвих каналів слід коригувати залежно від клінічної відповіді.
ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ РІВЕНЬ ЛІПІДІВ
Інгібітори ГМГ- КоА- редуктази
Аторвастатин/ефавіренц (10 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)	Аторвастатин: AUC: ↓ 43 % (↓ 34 до ↓ 50); Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 до ↓ 26). 2-гідрокси аторвастатин: AUC: ↓ 35 % (↓ 13 до ↓ 40); Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 до ↓ 23). 4-гідрокси аторвастатин: AUC: ↓ 4 % (↓ 0 до ↓ 31); Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 до ↓ 51). Всього активних інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази: AUC: ↓ 34 % (↓ 21 до ↓ 41); Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 до ↓ 26).					Слід періодично перевіряти рівень холестерину. При одночасному застосуванні з Мактривіром може бути необхідне коригування дози аторвастатину (див. інструкцію для медичного застосування на аторвастатин).
Аторвастатин/емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.
Аторвастатин/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не вивчалась.
Правастатин/ефавіренц (40 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)	Правастатин AUC: ↓ 40 % (↓ 26 до ↓ 57); Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 до ↑ 12).					При одночасному застосуванні з Мактривіром може бути необхідне коригування дози правастатину (див. інструкцію для медичного застосування на правастатин).
Правастатин/емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.
Правастатин/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не вивчалась.
Симвастатин/ефавіренц	Симвастатин AUC: ↓ 69 % (↓ 62 до ↓ 73); Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 до ↓ 79). Симвастатинова кислота AUC: ↓ 58 % (↓ 39 до ↓ 68); Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 до ↓ 58). Всього активних інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази: AUC: ↓ 60 % (↓ 52 до ↓ 68); Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 до ↓ 78) (індукція CYP3A4). Одночасне застосування ефавіренцу з аторвастатином, правастатином або симвастатином не впливало на показники AUC та Cmax ефавіренцу.					Слід періодично перевіряти рівень холестерину. При одночасному застосуванні з Мактривіром може бути необхідним коригування дози симвастатину (див. інструкцію для медичного застосування на симвастатин).
Симвастатин/емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.
Симвастатин/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не вивчалась.
Розувастатин/ефавіренц	Взаємодія не вивчалась. Розувастатин виводиться переважно у незміненому вигляді з калом, тому взаємодія з ефавіренцом не очікується.					Мактривір та розувастатин можна застосовувати одночасно без коригування дози.
Розувастатин/емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.
Розувастатин/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не вивчалась.
ГОРМОНАЛЬНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Перорально: Етинілестрадіол + норгестамін/ефавіренц (0,035 мг + 0,25 мг 1 р/д/  600 мг 1 р/д)	Етинілестрадіол: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 до ↓ 25). Норелгестромін (активний метаболіт): AUC: ↓ 64 % (↓ 62 до ↓ 67); Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 до ↓ 52); Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 до ↓ 85). Левоноргестрел (активний метаболіт): AUC: ↓ 83 % (↓ 79 до ↓ 87); Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 до ↓ 83); Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 до ↓ 90) (індукційний метаболізм). Ефавіренц: відсутність клінічно значущої взаємодії. Клінічне значення таких ефектів невідоме.				Додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Етинілестрадіол/тенофовіру дизопроксилу фумарат (-/300 мг 1 р/д)	Етинілестрадіол: AUC: ↔ Cmax: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔
Норгестамін/етинілестрадіол/ емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.
Ін’єкції: депомедроксипрогестерону ацетат (ДМПА)/ефавіренц (150 мг ДМПА одноразово внутрішньом’язово)	У тримісячному дослідженні взаємодій не спостерігалося суттєвих відмінностей показників фармакокінетики ДМПА у пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію з ефавіренцом, і які не отримували антиретровірусне лікування. Подібні результати спостерігали інші дослідники, хоча плазмові рівні ДМПА були більше варіабельними у другому дослідженні. В обох дослідженнях рівні прогестерону у плазмі крові у пацієнтів, які отримували ефавіренц та ДМПА, залишалися низькими, що свідчить про пригнічення овуляції.				Оскільки даних дуже мало, додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
ДМПА/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не вивчалась.
ДМПА/емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.
Імплант: етоногестрел/ефавіренц	Взаємодія не вивчалась. Можливе зниження AUC етоногестрелу (індукція CYP3A4). У постмаркетинговий період були поодинокі випадки неефективності контрацепції у пацієнтів, які застосовували етоногестрел з ефавіренцом.				Додатково до гормональних контрацептивів слід використовувати надійний бар’єрний метод контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Етоногестрел/тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не вивчалась.
Етоногестрел/емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.
ІМУНОСУПРЕСОРИ
Імуносупресори, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, циклоспорин, такролімус, сіролімус)/ефавіренц	Взаємодія не вивчалась. Можливе зниження AUC імуносупресора (індукція CYP3A4). Впливу імуносупресорів на AUC ефавіренцу не передбачається.			Може бути необхідним коригування дози імуносупресора. На початку та в кінці лікування Мактривіром рекомендовано проводити ретельний моніторинг концентрації імуносупресора протягом принаймні 2 тижнів (до досягнення стабільних концентрацій).
Такролімус/емтрицитабін/  тенофовіру дизопроксилу фумарат (0,1 мг/кг 1 р/д/   200 мг/300мг 1 р/д)	Такролімус: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Емтрицитабін: AUC: ↔ Cmax:↔ C24h: ↔ Тенофовіру дизопроксилу фумарат: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔
ОПІОЇДИ
Метадон/ефавіренц (35-100 мг 1 р/д/600 мг 1 р/д)	Метадон: AUC: ↓ 52 % (↓ 33 до ↓ 66); Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 до ↓ 59) (індукція CYP3A4). У дослідженні з участю ВІЛ-інфікованих ін’єкційних наркозалежних пацієнтів одночасне застосування ефавіренцу та метадону призводило до зниження плазмового рівня метадону та до появи ознак відміни опіатів. Для полегшення симптомів відміни дозу метадону підвищували в середньому на 22 %.			За пацієнтами, які отримують одночасно метадон і Мактривір, слід спостерігати щодо появи симптомів відміни, а дозу метадону збільшити з метою полегшення симптомів.
Метадон/тенофовіру дизопроксилу фумарат (40–110 мг 1 р/д/300 мг           1 р/д)	Метадон: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовір: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Метадон/емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.
Бупренорфін/налоксон/ ефавіренц	Бупренорфін: AUC: ↓ 50 % Норбупренорфін: AUC: ↓ 71 %. Ефавіренц: немає клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з ефавіренцом.			Хоча AUC бупренорфіну знижується, симптомів відміни не спостерігалося. При одночасному застосуванні з Мактривіром коригування дози бупренорфіну може бути не потрібне.
Бупренорфін/налоксон/ емтрицитабін	Взаємодія не вивчалась.
Бупренорфін/налоксон/ тенофовіру дизопроксилу фумарат	Взаємодія не вивчалась.

¹ Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

 

Дослідження, що проводилися з іншими препаратами.

Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій при застосуванні ефавіренцу разом з азитроміцином, цетиризином, фозампренавіром/ритонавіром, лоразепамом, нелфінавіром, зидовудином, антацидами, що містять гідроксид магнію/алюмінію, фамотидином або флуконазолом. Можливість взаємодії з ефавіренцом або іншими азольними протигрибковими засобами, такими як кетоконазол, не вивчалася.

Не виявлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні емтрицитабіну зі ставудином, зидовудином або фамцикловіром, а також клінічно значущої взаємодії при одночасному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату з емтрицитабіном, нелфінавіром або рибавірином.

 

Особливості застосування.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Оскільки Мактривір є комбінованим лікарським засобом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксилу фумарат. Препарат Мактривір не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). З причини аналогічності емтрицитабіну препарат Мактривір не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, із ламівудином). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом. Одночасне застосування препарату Мактривір і диданозину не рекомендовано, оскільки AUC диданозину значно посилюється після застосування з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, що може підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, асоційованих із диданозином. Рідко повідомляли про розвиток панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком.

Одночасне застосування препарату Мактривір та софосбувіру/велпатасвіру не рекомендується, оскільки, як очікується, плазмова концентрація велпатасвіру знизиться після одночасного введення ефавіренцу, що призводить до зниження терапевтичного ефекту софосбувіру/ велпатасвіру.

Немає даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату Мактривір у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Одночасне застосування з екстрактом гінкго білоба не рекомендоване.

Перехід від схеми противірусного лікування, що включає інгібітор протеази.

Наявні дані вказують на те, що у пацієнтів при переході від схеми противірусного лікування, яка включає інгібітор протеази, до застосування препарату Мактривір може знижуватися відповідь на терапію. За станом таких пацієнтів слід уважно спостерігати щодо підвищення вірусного навантаження (оскільки профіль безпеки застосування ефавіренцу та інгібіторів протеази відрізняється) і побічних реакцій.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують препарат Мактривір або будь-яку іншу противірусну терапію, можуть розвиватися опортуністичні інфекції або інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому лікар повинен проводити ретельне клінічне спостереження стану пацієнтів з ВІЛ-асоційованими захворюваннями.

Передача ВІЛ.

Пацієнту слід пояснити, що противірусні препарати, у тому числі Мактривір, не захищають від ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевому контакті або через кров. Слід продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Вплив вживання їжі.

Застосування препарату Мактривір під час вживання їжі може посилювати AUC ефавіренцу та призводити до зростання частоти виникнення побічних реакцій. Препарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, бажано перед сном.

Захворювання печінки.

Фармакокінетика, безпека та ефективніcть застосування препарату Мактривір пацієнтам із серйозними захворюваннями печінки не встановлені. Мактривір протипоказаний пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня і не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості. Оскільки ефавіренц метаболізується головним чином системою цитохрому P450 (CYP450), слід з обережністю застосовувати препарат Мактривір пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня. За станом таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати щодо появи побічних ефектів ефавіренцу, особливо симптомів з боку нервової системи. З періодичними інтервалами слід проводити лабораторні аналізи для оцінки перебігу захворювання печінки.

У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, у процесі комбінованої противірусної терапії підвищується частота патологічних змін функції печінки, за станом таких пацієнтів слід спостерігати відповідно до стандартної практики. При ознаках погіршання перебігу захворювання печінки або стійкого підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові (у >5 разів за верхню межу норми) слід зіставити переваги продовження лікування препаратом Мактривір та потенційні ризики вираженої печінкової токсичності. Стосовно таких пацієнтів слід розглянути питання про тимчасове припинення або відміну лікування.

У пацієнтів, які отримують лікування іншими препаратами, що асоційовані з розвитком печінкової токсичності, рекомендовано контролювати рівень печінкових ферментів.

Реакції з боку печінки.

У постмаркетинговому періоді повідомляли про печінкову недостатність у пацієнтів з відсутністю в анамнезі захворювань печінки або відомих факторів ризику. У всіх пацієнтів (незалежно від наявності порушень функції печінки або факторів ризику) слід розглянути питання про моніторинг рівня печінкових ферментів.

Пацієнти з ВІЛ і коінфекцією ВГВ або ВГС.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану противірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікар повинен керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для проведення оптимальної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з коінфекцією ВГВ.

У разі одночасної противірусної терапії гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідною Короткою характеристикою на лікарський засіб, що застосовується.

Безпека та ефективність застосування препарату Мактривір для лікування хронічної інфекції ВГВ не досліджувалися. У дослідженнях фармакодинаміки емтрицитабін та тенофовір окремо і в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ.

Невеликий клінічний досвід свідчить про активність проти ВГВ у емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату при їх застосуванні у комбінованій противірусній терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Відміна препарату Мактривір у пацієнтів з ВІЛ та ВГВ може призводити до раптового тяжкого загострення гепатиту. Пацієнти з ВІЛ та ВГВ, які припинили лікування препаратом Мактривір, повинні перебувати під ретельним клінічним та лабораторним спостереженням протягом принаймні чотирьох місяців після закінчення терапії. У разі необхідності лікування гепатиту В може бути відновлено. Для пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки посттерапевтичне загострення гепатиту може призводити до декомпенсації функції печінки.

Подовження QT-інтервалу.

Подовження QT-інтервалу спостерігали під час застосування ефавіренцу. Для пацієнтів із підвищеним ризиком tоrsade de pointes («танець серця») або тих, які приймають лікарські засоби, що мають ризик виникнення tоrsade de pointes, слід розглядати альтернативи лікування замість Мактривіру.

Симптоми з боку психіки.

Про побічні реакції з боку психіки повідомляли у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом. Пацієнти з психічними розладами в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку психіки. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі. У постмаркетинговому періоді повідомляли про тяжку депресію, летальний наслідок через суїцид, марення та психозоподібну поведінку. Необхідно інформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб установити, чи пов’язані ці симптоми з прийомом ефавіренцу, і якщо це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком.

Симптоми з боку нервової системи.

Симптоми, включаючи (але не обмежуючись) запаморочення, безсоння, підвищену сонливість, погіршення концентрації уваги та патологічні сни, часто спостерігали у пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг у клінічних дослідженнях. Запаморочення часто виникало у клінічних дослідженнях застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Про головний біль повідомляли у процесі досліджень емтрицитабіну. Симптоми з боку нервової системи, що асоційовані із застосуванням ефавіренцу, зазвичай виникали у перші 1–2 дні і зникали зазвичай через 2–4 тижні лікування. Пацієнтів необхідно поінформувати, що вищезазначені симптоми, що часто виникають, імовірно, зникнуть при продовженні лікування і не передбачають подальшого розвитку будь-яких симптомів з боку психіки, що виникають рідше.

Судоми.

При застосуванні ефавіренцу судоми спостерігали у пацієнтів із судомами в анамнезі. Пацієнти, які отримують одночасно антиконвульсанти, що метаболізуються переважно печінкою (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівня у плазмі крові. При дослідженні взаємодії лікарських засобів плазмові концентрації карбамазепіну знижувалися при одночасному застосуванні карбамазепіну з ефавіренцом. Запобіжних заходів потрібно вжити для всіх пацієнтів із судомами в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Препарат Мактривір не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції нирок помірного та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <50 мл/хв). У пацієнтів із такими станами при застосуванні комбінованих препаратів неможливо відкоригувати дозу емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату. Слід уникати застосування препарату Мактривір, якщо одночасно призначено або нещодавно проводилось лікування нефротоксичним препаратом. Якщо застосування нефротоксичних лікарських засобів (таких як аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір, інтерлейкін-2) неможливо уникнути, функцію нирок слід контролювати щотижня.

Зафіксовано випадки гострої ниркової недостатності внаслідок застосування високих доз або багаторазового застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у пацієнтів, які застосовували тенофовіру дизопроксилу фумарат та із факторами ризику розвитку ниркової дисфункції. Слід регулярно контролювати функції нирок при одночасному застосуванні Мактривіру з НПЗП.

У клінічній практиці при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату повідомляли про ниркову недостатність, порушення функції нирок, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі).

Перед початком лікування препаратом Мактривір у всіх пацієнтів рекомендовано визначати кліренс креатиніну, а функцію нирок (кліренс креатиніну і фосфат сироватки крові) перевіряти раз на 2–4 тижні лікування та після 3 місяців лікування раз на 3–6 місяців у пацієнтів без ризику для ниркових функцій. У пацієнтів з наявністю в анамнезі порушень функції нирок або тих, хто знаходиться у ризику порушень функції нирок, необхідно частіше контролювати функції нирок.

Якщо фосфат сироватки крові становить <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшився до <50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує Мактривір, функції нирок потрібно перевіряти через тиждень, включаючи дослідження рівня глюкози в крові, натрію та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Оскільки Мактривір є фіксованою комбінацією та інтервали дозування окремих компонентів не можуть бути змінені, лікування Мактривіром слід припинити у пацієнтів із підтвердженим кліренсом креатиніну <50 мл/хв або зниженим фосфатом сироватки крові до <1,0 мг/дл      (0,32 ммоль/л). Якщо показане припинення застосування Мактривіру або необхідна зміна дозування, можливе застосування ефіваренцу, емтрицитабіну, тенофовіру окремо.

Вплив на кістки.

У 144-тижневому контрольованому клінічному дослідженні, у якому порівнювали тенофовіру дизопроксилу фумарат зі ставудином у комбінації з ламівудином та ефіваренцом у пацієнтів, які знаходяться на антиретровірусному лікуванні, спостерігали слабке зниження мінеральної щільності кісток (МЩК) стегна та хребта в обох групах пацієнтів. На 144-й тиждень зниження МЩК хребта та зміни біомаркерів кісток порівняно з початковими значеннями були більш значущими у групі тенофовіру. Зменшення МЩК стегна було більш значущим у цієї ж групи на 96-й тиждень. Проте протягом 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику розвитку переломів або доказів щодо клінічно значущих патологій кісткової тканини.

У інших дослідженнях (проспективних та перехресних) найбільш помітне зменшення МЩК спостерігали у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми, що містила посилений інгібітор протеази. Необхідно враховувати альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.

Патологічні зміни кісткової тканини (нечасто призводять до переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо є підозра на патологічні зміни кісток, слід провести відповідні консультації.

Реакції з боку шкіри.

При окремому застосуванні компонентів препарату Мактривір повідомляли про висипання від легкого до помірного ступеня. Висипання, пов’язані із застосуванням ефавіренцу, зазвичай зникали при продовженні лікування. Застосування відповідних антигістамінів та/або кортикостероїдів може покращувати переносимість і прискорювати зникнення висипань. Тяжка форма висипань, асоційована з утворенням пухирів, вологої десквамації або виразок, спостерігалась у понад 1 % пацієнтів при лікуванні ефавіренцом. Мультиформна еритема або синдром Стівенса–Джонсона спостерігали з частотою 0,1 %. Препарат Мактривір слід відмінити пацієнтам із тяжкою формою висипань, що характеризується пухирями, десквамацією, враженням слизових оболонок або гарячкою. Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, яким було відмінено інший препарат класу ННІЗТ, обмежений. Мактривір не рекомендовано застосовувати пацієнтам з небезпечними для життя реакціями з боку шкіри (такими як синдром Стівенса–Джонсона), що виникали у період застосування ННІЗТ.

Маса тіла та метаболічні параметри.

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла та рівня ліпідів крові та глюкози.

Такі зміни можуть бути частково пов'язані з контролем хвороби та стилем життя. Для ліпідів у деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає суттєвих доказів, чи стосується це будь-якого конкретного лікування. Для контролю ліпідів крові та глюкози слід враховувати встановлені правила лікування ВІЛ. Ліпідні розлади необхідно відповідно клінічно контролювати.

Мітохондріальна дисфункція.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів іn vіtro та іn vіvo були причиною різних мітохондріальних ушкоджень. Зафіксовано порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги іn utero та/або у постнатальному періоді. Спостерігалися такі основні побічні реакції: гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Повідомляли про деякі пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, патологічна поведінка). Дотепер точно невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Стосовно кожної дитини (навіть ВІЛ-негативної), на яку впливали in utero нуклеотидні та нуклеозидні аналоги, слід проводити подальше клінічне та лабораторне спостереження, а у разі появи відповідних ознак або симптомів необхідно провести повне обстеження щодо можливої мітохондріальної дисфункції. Ці дані не впливають на діючі національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним жінкам для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент призначення КАРТ запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні патогени можуть виникати частіше і бути причиною виникнення серйозних клінічних станів або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються протягом перших кількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які симптоми запалення потрібно у разі необхідності оцінити і призначити відповідне лікування.

Також повідомляли про аутоімунні порушення, такі як базедова хвороба, при імунній             реактивації, однак період часу до виникнення порушення був різним. Такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз.

Хоча і вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід повідомити про необхідність звернутися до лікаря при виникненні ломоти та болю в суглобах, відчуття скутості або у разі утруднення руху в суглобах.

Пацієнти з мутаціями ВІЛ-1.

Слід уникати застосування препарату Мактривір пацієнтам із мутаціями K65R, M184V/I або K103N ВІЛ-1.

Пацієнти літнього віку.

Застосування препарату Мактривір не вивчали у пацієнтів віком від 65 років. Більш імовірно, що у людей літнього віку функція печінки або нирок ослаблена, тому слід з обережністю проводити лікування препаратом Мактривір таких пацієнтів.

Допоміжні речовини.

Даний препарат містить 1 ммоль (23,6 мг) натрію в одній дозі, що слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку.

Жінки, які приймають препарат Мактривір, повинні уникати  вагітності. Жінкам репродуктивного віку перед початком лікування препаратом слід зробити тест на вагітність.

Контрацепція у чоловіків і жінок. Завжди слід застосовувати бар’єрний метод у комбінації з іншими засобами контрацепції (наприклад, із пероральними або іншими гормональними контрацептивами під час лікування препаратом Мактривір; оскільки ефавіренц має тривалий період напіввиведення, рекомендовано застосовувати відповідні методи контрацепції протягом 12 тижнів після припинення застосування препарату).

Вагітність.

Ефавіренц. У ретроспективних повідомленнях були  випадки дефекту нервової трубки, включаючи менінгомієлоцеле. Всі ці випадки стосувалися жінок, які у І триместрі вагітності отримували лікування, що включало ефавіренц. Були зафіксовані додаткові випадки (перспективний та ретроспективний), що відповідають дефектам нервової трубки, у комбінації з фіксованою дозою таблеток, що містить ефавіренц, емтрицитабін та фумарату тенофовіру дизопроксил.

Оскільки дефект нервової трубки виникає протягом перших чотирьох тижнів фетального розвитку (до закриття нервової трубки), потенційний ризик стосується жінок, які застосовують ефавіренц протягом І триместру вагітності.

За станом на липень 2013 р. до Реєстру вагітностей з експозицією антиретровірусних препаратів надійшло 904 повідомлення про експозицію ефавіренцу (компонент у схемі лікування) у І триместрі вагітності з подальшим народженням 766 новонароджених. У однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених патологій були подібними до таких показників у дітей з експозицією схем лікування, до яких не входив ефавіренц, а також у ВІЛ-негативних дітей групи контролю. Частота дефекту нервової трубки у загальній популяції становить 0,5–1 випадок на 1000 новонароджених.

При введенні ефавіренцу мавпам спостерігалися мальформації у плода.

Емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат. Наявні дані щодо вагітних жінок (300–1000 результатів вагітності) вказують на відсутність мальформацій або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилом фумаратом. Дослідження на тваринах із застосуванням цих препаратів не виявили репродуктивної токсичності.

Препарат  не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування ефавіренцом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилом фумаратом.

Період годування груддю. Емтрицитабін та тенофовір проникають у грудне молоко людини. Недостатньо інформації щодо ефектів емтрицитабіну та тенофовіру у новонароджених/дітей. Дослідження на щурах продемонстрували, що ефавіренц проникає у грудне молоко; концентрації ефавіренцу були набагато вищими, ніж рівні у материнській плазмі крові. Ризик для новонародженої дитини виключити не можна, тому препарат  не слід застосовувати у період годування груддю.

Згідно із загальноприйнятим правилом, ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендовано годувати дітей груддю для виключення передачі ВІЛ дитині.

Фертильність. Немає даних щодо впливу препарату на людину. Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем і при виконанні роботи з іншими механізмами не проводилися. Однак повідомляли про випадки запаморочення під час прийому ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренц може також спричиняти погіршення концентрації уваги та/або сонливість. Пацієнти повинні знати, що у разі виникнення цих симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних дій, наприклад керування автомобілем або роботи з різними механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар із досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату Мактривір становить 1 таблетку (перорально) 1 раз на добу. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Мактривір і з моменту належного часу прийому пройшло не більше 12 годин, він повинен якомога швидше прийняти препарат та надалі продовжувати дотримуватися звичайного режиму його застосування. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату і з моменту належного часу прийому пройшло більше 12 годин, він не повинен приймати пропущену дозу, але надалі повинен продовжити прийом препарату у звичайному встановленому режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Мактривір у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще одну таблетку немає потреби.

Мактривір рекомендовано приймати на порожній шлунок, оскільки їда може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти побічних реакцій (див. розділи  «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Для покращання переносимості ефавіренцу (враховуючи побічні реакції з боку нервової системи) препарат рекомендовано приймати перед сном.

Ймовірно, що AUC тенофовіру буде приблизно на 30 % менше внаслідок введення Мактривіру натще порівняно із введенням тенофовіру дизопроксилу фумарату з їдою. Дані з клінічного застосування щодо зниження фармакокінетичної AUC відсутні. Очікується, що у пацієнтів з вірусологічною супресією значення цього зменшення обмежені. Якщо показано припинити застосування одного із компонентів препарату Мактривір або необхідно модифікувати дозу, слід перейти на лікування формами випуску ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату окремо. Слід ознайомитися з інструкціями на ці препарати.

При відміні препарату Мактривір слід пам’ятати про тривалий період напіввиведення ефавіренцу і тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення емтрицитабіну та тенофовіру. Через індивідуальні варіації таких показників і проблеми розвитку резистентності слід керуватися вказівками з лікування ВІЛ, враховуючи також причини відміни препарату.

Корекція дози. Якщо препарат Мактривір застосовувати одночасно з рифампіцином пацієнтам із масою тіла ≥50 кг, слід розглянути питання про додаткову дозу ефавіренцу 200 мг/добу (загалом – 800 мг).

 

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Препарат Мактривір слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Пацієнти із порушеннями функції нирок. Мактривір не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції нирок середнього або тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну <50 мл/хв). Для пацієнтів з такими станами необхідно коригувати дозу емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, що є неможливим при застосуванні комбінованих таблеток.

Пацієнти із порушеннями функції печінки. Пацієнти із порушеннями функції печінки легкого ступеня (клас А за шкалою Чайлда–П’ю) можуть застосовувати препарат Мактривір у звичайній рекомендованій дозі (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Протипоказання», «Особливості застосування»). Стан пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, особливо симптомів з боку нервової системи, пов’язаних із застосуванням ефавіренцу.

Після відміни препарату Мактривір слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ щодо симптомів загострення гепатиту.

Спосіб застосування.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Мактривір дітям (віком до 18 років) не встановлені, тому його застосування не рекомендоване цій групі пацієнтів.

 

Передозування.

У пацієнтів, які ненавмисно застосовували ефавіренц у дозі 600 мг 2 рази на добу, посилювалися симптоми з боку нервової системи. У одного пацієнта спостерігалося мимовільне скорочення м’язів.

У разі передозування слід спостерігати за станом пацієнта щодо ознак токсичності та у разі необхідності провести стандартне підтримуюче лікування.

Може бути доцільним призначення активованого вугілля для виведення неабсорбованого ефавіренцу. Специфічного антидоту ефавіренцу немає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками крові, малоймовірно, що при діалізі значна кількість препарату буде виведена з крові.

При проведенні гемодіалізу з організму може бути виведено до 30 % емтрицитабіну та приблизно 10 % тенофовіру. Невідомо про можливість виведення емтрицитабіну або тенофовіру при проведенні перитонеального діалізу.

 

Побічні реакції.

Коротка характеристика профілю безпеки.

Комбінація ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчалася у пацієнтів, які застосовували або таблетки комбінованого препарату з фіксованою дозою (дослідження AI266073), або компоненти препарату (дослідження GS-01-934). Побічні реакції були зазвичай подібними до таких, що спостерігалися у попередніх дослідженнях із застосуванням окремих компонентів. Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані із застосуванням комбінованого препарату з фіксованою дозою протягом 48 тижнів дослідження AI266073: психічні порушення (16 %), порушення з боку нервової системи (13 %) та порушення з боку травного тракту (7 %).

Зафіксовано тяжкі реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса–Джонсона та мультиформна еритема; нейропсихічні побічні реакції (включаючи тяжку депресію, летальний наслідок внаслідок суїциду, психозоподібну поведінку, судоми); тяжкі реакції з боку печінки; панкреатит та лактоацидоз (іноді летальний).

Також рідко повідомляли про порушення функції нирок, ниркову недостатність та ниркову проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі), що іноді супроводжувалося патологічними змінами кісткової тканини (нечасто – переломами). Рекомендовано проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Мактривір.

Припинення лікування препаратом Мактривір у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ може призводити до раптового тяжкого загострення гепатиту.

Застосування препарату Мактривір під час вживання їжі може підвищувати AUC ефавіренцу та частоту розвитку побічних реакцій.

Таблиця побічних реакцій.

Побічні реакції, що спостерігалися у процесі клінічних досліджень та постмаркетингового періоду застосування комбінованого препарату з фіксованою дозою ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату і окремих компонентів цього препарату, вказані у таблиці 6 (за класами систем органів, частотою та компонентами препарату, до яких виникали побічні реакції). У кожній групі частоти побічні реакції вказані у порядку зниження серйозності. Частота визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до < 1/1000).

Побічні реакції, асоційовані із застосуванням комбінованого препарату з фіксованою дозою.

Побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані із застосуванням комбінованого препарату з фіксованою дозою у дослідженні AI266073 (протягом 48 тижнів; n=203) і не асоційовані із застосуванням одного з окремих компонентів препарату, включають: часто – анорексію; нечасто – сухість у роті, незв’язне мовлення, посилення апетиту, послаблення лібідо, міалгію.

Таблиця 6

Побічні реакції, асоційовані з комбінованим препаратом із фіксованою дозою (за компонентом, що спричинив побічну реакцію)

¹ При застосуванні емтрицитабіну у дітей анемія виникала часто, зміна кольору шкіри (посилення пігментації) – дуже часто.

² Ця побічна реакція може виникати внаслідок ниркової проксимальної тубулопатії. При відсутності такого стану не розглядається як причинно пов’язана із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату.

³ Див. нижче підрозділ «Описання окремих побічних реакцій».

⁴ Ця побічна реакція ідентифікована у процесі постмаркетингового спостереження при застосуванні ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату. Частота встановлена методом статистичного підрахування з огляду на загальну кількість пацієнтів, які отримували ефавіренц у клінічних дослідженнях (n=3 969) або емтрицитабін у рандомізованих клінічних дослідженнях (n=1 563) або тенофовіру дизопроксилу фумарат у рандомізованих клінічних дослідженнях та розширеній програмі (n=7 319).

 

Описання окремих побічних реакцій.

Висипання. У клінічних дослідженнях застосування ефавіренцу висипання характеризувалося зазвичай макулопапулярним висипанням шкіри легкого та помірного ступеня та виникало протягом перших двох тижнів після початку лікування ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипання зникало протягом одного місяця при продовженні терапії ефавіренцом. Застосування препарату Мактривір можна відновити пацієнтам, які припинили терапію через виникнення висипань. При поновленні лікування препаратом Мактривір рекомендовано застосовувати відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди.

Психічні симптоми. У пацієнтів із порушеннями з боку психіки в анамнезі більш високий ризик розвитку серйозних психічних побічних реакцій (див. таблицю 6).

Симптоми з боку нервової системи. Симптоми з боку нервової системи спостерігаються часто при застосуванні ефавіренцу (компонент препарату Мактривір). У контрольованих клінічних дослідженнях ефавіренцу симптоми з боку нервової системи (помірного та тяжкого ступеня) виникали у 19 % пацієнтів (тяжкого ступеня – у 2 %), а 2 % пацієнтів припинили лікування через розвиток таких симптомів. Симптоми виникали зазвичай протягом перших 1-2 днів лікування ефавіренцом і зникали через 2–4 тижні лікування. Реакції можуть виникати частіше при прийомі препарату Мактривір одночасно з їжею, можливо, внаслідок зростання рівня ефавіренцу у плазмі крові. Прийом препарату перед сном покращує переносимість таких симптомів.

Печінкова недостатність при застосуванні препарату ефавіренц. Згідно з постмаркетинговим досвідом, печінкова недостатність, у тому числі у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших чинників ризику, іноді характеризувалася фульмінантним перебігом, у деяких випадках прогресуючи до необхідності трансплантації або летального наслідку.

Порушення функції нирок. Оскільки препарат Мактривір може призводити до враження нирок, рекомендовано проводити моніторинг функції нирок. Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай проходить або покращується стан після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких пацієнтів зниження рівня кліренсу креатиніну не повністю відновлюється, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком розвитку ниркової недостатності (наприклад, пацієнти з початковими факторами ризику для нирок, ВІЛ-інфекцією або пацієнти, які отримують супутні нефротоксичні препарати) мають підвищений ризик неповного відновлення функції нирок, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Взаємодія з диданозином. Одночасне застосування препарату Мактривір і диданозину не рекомендовано, оскільки це призводить до посилення на 40–60 % системної експозиції диданозину, що, зі свого боку, підвищує ризик розвитку побічних ефектів диданозину. Рідко повідомляли про панкреатит та лактоацидоз, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні порушення. Маса тіла, рівень ліпідів та глюкози у крові можуть збільшитися протягом антиретровірусної терапії.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом (на момент початку КАРТ) можуть розвиватися запальні реакції до безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій. Також повідомляли про аутоімунні порушення (наприклад, базедову хворобу), однак період часу до виникнення порушення був різним, і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосуванні КАРТ. Частота такого порушення невідома.

Педіатрична популяція. Недостатньо даних щодо безпеки застосування препарату дітям віком до 18 років. Мактривір не рекомендується застосовувати дітям.

Інші особливі групи пацієнтів.

Люди літнього віку. Комбінацію ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру не вивчали у пацієнтів віком від 65 років. Більш вірогідним є те, що у людей літнього віку знижується функція печінки та нирок, тому слід з обережністю застосовувати Мактривір при лікуванні людей літнього віку.

Пацієнти із порушеннями функції нирок. Оскільки тенофовіру дизопроксилу фумарат може спричиняти нефротоксичність, рекомендується уважно стежити за функцією нирок у будь-якого пацієнта з легкими порушеннями функції нирок, який застосовує препарат Мактривір.

ВІЛ/ВГВ або ВГС-інфіковані пацієнти. У дослідженні GS-01-934 лише обмежену кількість хворих було коінфіковано ВГВ (n=13) або ВГС (n=26). Профілактика несприятливих реакцій ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, коінфікованих з ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, була подібною до тих, що спостерігалися у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без коінфекції. Однак, як і слід було очікувати в коінфікованих пацієнтів, підвищення рівнів АСТ і АЛТ відбувалося частіше, ніж у ВІЛ-інфікованих без коінфекції.

Загострення гепатиту після припинення лікування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, котрі інфіковані ВГВ, після закінчення лікування можуть спостерігатися клінічні та лабораторні ознаки гепатиту.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Фаза ІІ, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 і 30, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт, Качигам, Даман 396210, Індія.