ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Марукса®

(Maruxa®)

Склад:

діюча речовина: мемантин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг або 20 мг мемантину гідрохлориду;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат, метакрилатного сополімеру (1:1) дисперсія 30 % (метакрилова кислота, етакрилату сополімер, вода очищена, натрію лаурилсульфат, полісорбат 80), триацетин, емульсія симетикону (диметикон, кремнію діоксид колоїдний водний, макроголу стеариловий ефір, перекис водню, кислота сорбінова, вода очищена).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

10 мг: білі овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з рискою з одного боку;

20 мг: білі овальні двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Психоаналептики. Засоби, що застосовуються при деменції.

Код АТХ N06D X01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

У проявах симптомів і прогресуванні нейродегенеративної деменції важливу роль відіграє порушення глутаматергічної нейротрансмісії, особливо за участю NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторів.

Мемантин являє собою потенціалзалежний, середньої афінності, неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів. Мемантин модулює ефекти патологічно підвищених рівнів глутамату, що може призвести до дисфункції нейронів.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність мемантину становить приблизно 100 %, час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (T_max) – від 3 до 8 годин. Ознак впливу вживання їжі на всмоктування немає.

Розподіл

Добова доза 20 мг обумовлює стабільну концентрацію мемантину у плазмі крові у межах від 70 до 150 нг/мл (0,5-1 мкмоль) зі значними індивідуальними варіаціями. При застосуванні добових доз від 5 до 30 мг відношення вмісту препарату у цереброспінальній рідині та сироватці крові дорівнює 0,52. Об’єм розподілу – приблизно 10 л/кг. Приблизно 45 % мемантину зв’язується з протеїнами плазми крові.

Біотрансформація

В організмі людини приблизно 80 % мемантину циркулює у вигляді початкової речовини. Жоден із основних метаболітів мемантину (N-3,5-диметил-глудантан, суміш ізомерів 4- та 6-гідроксимемантину та 1-нітрозо-3,5-диметил-адамантану) не мають властивостей NMDA-антагоністів. Участі цитохрому Р450 у метаболізмі in vitro не виявлено. У дослідженні, проведеному із пероральним застосуванням ¹⁴С-мемантину, в середньому 84 % дози було відновлено протягом 20 днів, більш ніж 99 % виводиться з організму нирками.

Виведення

Мемантин елімінується моноекспоненціальним чином з періодом напіввиведення (t_1/2) від 60 до 100 годин. У дорослих добровольців з нормальною функцією нирок загальний кліренс (Cl_tot) дорівнює 170 мл/хв/1,73м². Ниркова стадія фармакокінетики мемантину включає також канальцеву реабсорбцію.

Швидкість ниркової елімінації мемантину в умовах лужної реакції сечі може знижуватися у  7-9 разів. Підлужування сечі можливе у результаті суттєвих змін дієти, наприклад зміни багатого м’ясними стравами раціону на вегетаріанський чи внаслідок інтенсивного прийому антацидних шлункових засобів.

Лінійність

Фармакокінетика має лінійний характер у діапазоні доз 10-40 мг.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний зв’язок

При дозі мемантину 20 мг на добу вміст у цереброспінальній рідині відповідає величині k_i (константа гальмування) мемантину, що становить 0,5 мкмоль у ділянці фронтальної кори головного мозку людини.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хвороба Альцгеймера від середнього ступеня до тяжких форм.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакологічні ефекти і механізм дії мемантину зумовлює такі взаємодії:

-                     Механізм дії передбачає можливе посилення ефектів L-допи, допамінергічних агоністів та антихолінергічних засобів при одночасному застосуванні таких NMDA-антагоністів, як мемантин. Можливим є послаблення ефектів барбітуратів та нейролептичних засобів. Сумісне застосування мемантину та спазмолітичних засобів, дантролену або баклофену може модифікувати їх ефекти, що може обумовити необхідність корекції доз.

-                     Слід уникати одночасного застосування мемантину й амантадину через ризик виникнення фармакотоксичного психозу. Обидві сполуки є хімічно пов’язаними NMDA-антагоністами. Те ж саме стосується кетаміну і декстрометорфану (див. розділ «Особливості застосування»). В одному опублікованому звіті зазначалося також про можливий ризик комбінації мемантину й фенітоїну.

-                     Інші лікарські засоби, такі як циметидин, ранітидин, прокаїнамід, хінідин, хінін та нікотин, які використовують ту ж катіонну транспортну систему нирок, що й амантадин, можливо, також здатні взаємодіяти з мемантином, обумовлюючи потенційний ризик підвищення його вмісту у плазмі крові.

-                     При сумісному застосуванні мемантину з гідрохлоротіазидом (ГХТ) або з будь-якою комбінацією з ГХТ можливе зниження рівня ГХТ у сироватці крові.

-                     Були повідомлення про окремі випадки підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) при застосуванні мемантину пацієнтам, які приймали варфарин. Хоча причинний зв’язок не встановлений, необхідний ретельний моніторинг протромбінового часу або МНС у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні антикоагулянти.

У процесі фармакокінетичних досліджень серед здорових добровольців суттєвих ефектів взаємодії мемантину з глібуридом/метформіном, донепезилом не виявлено. У здорових добровольців ефектів фармакокінетичної взаємодії з галантаміном не спостерігалось.

Мемантин in vitro не є інгібітором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавіновмісної монооксигенази, епоксидгідролази або сульфатіону.

Особливості застосування.

Слід дотримуватися обережності при призначенні препарату хворим на епілепсію, пацієнтам з епізодами судом в анамнезі, а також пацієнтам із факторами ризику розвитку епілепсії.

Необхідно уникати одночасного застосування даного лікарського засобу з N-метил-D-аспартат(NMDA)-антагоністами, такими як амантадин, кетамін або декстрометорфан. Ці сполуки впливають на одну й ту ж саму систему рецепторів, що й мемантин, тому побічні реакції (переважно пов’язані з центральною нервовою системою) можуть виникати частіше або бути більш вираженими (див. розділ «Побічні реакції»).

Деякі фактори, що спричиняють підвищення рН сечі (див. розділ «Фармакодинаміка»), можуть обумовити необхідність ретельного нагляду за пацієнтом. Вказані фактори включають суттєві зміни дієти, наприклад заміну багатого м’ясними стравами раціону на вегетаріанський або ж інтенсивний прийом антацидних шлункових засобів. Крім того, рН сечі може підвищуватися через стани тубулярного ниркового ацидозу або тяжкі інфекції сечового тракту, спричинені Proteus bacteria.

Під час більшості клінічних досліджень пацієнти, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, та пацієнти з декомпенсованою застійною серцевою недостатністю (III-IV ступеня згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), а також хворі на неконтрольовану артеріальну гіпертензію виключалися з числа учасників. Внаслідок цього наявні лише обмежені відповідні дані, а за пацієнтами з такими захворюваннями необхідний ретельний нагляд.

Особливі застереження щодо допоміжних речовин.

Препарат містить лактозу, тому його не слід приймати пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозним порушенням всмоктування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Даних щодо впливу мемантину при застосуванні його у період вагітності немає. Експериментальні дослідження на тваринах вказують на можливість уповільнення внутрішньоутробного росту при впливі концентрацій, ідентичних чи дещо більших від тих, що застосовуються людині. Потенційний ризик для людини невідомий. Мемантин не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, обумовлених нагальною потребою.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає мемантин у грудне молоко, що, однак, можливо, враховуючи ліпофільність субстанції. Жінкам, які застосовують мемантин, слід утриматися від годування груддю.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях побічних реакцій щодо фертильності чоловіків та жінок не спостерігалося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Хвороба Альцгеймера від середнього ступеня до тяжких форм зазвичай обумовлює погіршення можливості керувати автомобілем та порушення здатності працювати з іншими механізмами. Також мемантин має незначний або помірний вплив на швидкість реакції людини, тому амбулаторних пацієнтів слід попередити про необхідність дотримання особливої обережності при керуванні автотранспортом чи роботі  з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід у діагностуванні та лікуванні хвороби Альцгеймера. Терапію потрібно розпочинати тільки за умови наявності опікуна, який буде регулярно контролювати прийом препарату пацієнтом. Діагноз має бути встановлений відповідно до діючих настанов. Слід регулярно оцінювати переносимість та дозування мемантину, найкраще протягом трьох місяців від початку лікування. В подальшому клінічний ефект мемантину і реакцію пацієнта на лікування слід оцінювати регулярно відповідно до діючих клінічних рекомендацій. Підтримуюче лікування можна продовжувати, доки терапевтичний ефект залишається сприятливим та пацієнт добре переносить застосування мемантину. Слід розглянути можливість припинення лікування мемантином, якщо зникають ознаки терапевтичного ефекту або погіршується переносимість лікування пацієнтом.

Дорослі.

Підбір дози.

Максимальна добова доза становить 20 мг. З метою зниження ризику появи побічних реакцій підтримуючу дозу визначають шляхом поступового збільшення дозування на 5 мг на тиждень протягом перших 3 тижнів таким чином:

1-й тиждень (1-7 день):

приймати половину таблетки (5 мг) на добу протягом 7 днів;

2-й тиждень (8-14 день):

приймати 1 таблетку (10 мг) на добу протягом 7 днів;

3-й тиждень (15-21 день):

приймати 1½ таблетки (15 мг) на добу протягом 7 днів;

розпочинаючи з 4-го тижня:

приймати 2 таблетки по 10 мг (20 мг) або 1 таблетку по 20 мг на добу кожного дня.

Рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг на добу.

Пацієнти літнього віку.

Рекомендована доза для пацієнтів віком від 65 років становить 20 мг на добу (2 таблетки по 10 мг або 1 таблетка по 20 мг 1 раз на добу), як зазначено вище.

Порушення функції нирок.

Для пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) зниження дози препарату не потрібне. Пацієнтам із порушеннями функції нирок середнього ступеня (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) добову дозу слід зменшити до 10 мг. Дозу можна збільшити до 20 мг на добу за стандартною схемою, якщо побічних реакцій немає принаймні після 7 днів лікування. Пацієнтам із порушеннями функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 5-29 мл/хв) добову дозу слід зменшити до 10 мг.

Порушення функції печінки.

Для пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня (Child Pugh А, B) корекція дози не потрібна. Немає доступних даних щодо застосування мемантину пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки. Застосування препарату Марукса® пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не рекомендується.

Спосіб застосування

Таблетки Марукса® слід приймати 1 раз на добу кожного дня в один і той самий час. Таблетки можна застосовувати разом з їжею чи незалежно від вживання їжі.

Таблетка по 10 мг може бути поділена на рівні частини.

Діти.

Не застосовувати дітям (віком до 18 років) у зв’язку з недостатністю даних щодо безпеки та ефективності.

Передозування.

Досвід обмежений.

Симптоми

Відносно значні передозування (200 мг і 105 мг на добу протягом 3 днів відповідно) були або пов’язані зі симптомами стомлення, слабкості та/або діареєю, або мали безсимптомний перебіг. При передозуванні до 140 мг або невстановленою дозою спостерігали симптоми порушення центральної нервової системи (сплутаність свідомості, в’ялість, сонливість, запаморочення, збудження, агресія, галюцинації, розлади ходи) та/або шлунково-кишкові порушення (блювання та діарея).

У більш серйозних випадках після прийому 2000 мг мемантину у пацієнта розвинулася кома упродовж 10 днів, пізніше – диплопія та збудження. Після симптоматичного лікування та плазмаферезу пацієнт одужав без наслідків. Після перорального застосування 4000 мг мемантину спостерігались симптоми порушення ЦНС, такі як занепокоєння, психоз, зорові галюцинації, схильність до судом, сонливість, ступор і втрата свідомості. У даному випадку пацієнт вижив та одужав.

Лікування

Лікування симптоматичне, специфічного антидоту не існує. Слід застосувати стандартні клінічні процедури для видалення діючої речовини з організму, наприклад, промивання шлунка, прийом активованого вугілля, підкислення реакції сечі, форсований діурез.

У разі надмірної загальної стимуляції центральної нервової системи симптоматичні лікувальні заходи слід застосовувати з обережністю.

Побічні реакції.

Наведені нижче у таблиці побічні реакції спостерігалися під час клінічних досліджень і медичного застосування. Побічні реакції представлені у групах за частотою у порядку зменшення серйозності.

Ці реакції представлені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки; частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних).

¹ Галюцинації переважно спостерігали у пацієнтів з тяжкою формою хвороби Альцгеймера.

² Окремі повідомлення при медичному застосуванні.

Хвороба Альцгеймера пов’язана з депресією, суїцидальними ідеями та суїцидом. Такі випадки відомі при медичному застосуванні мемантину.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 2 або по 6 блістерів у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

ТАД Фарма ГмбХ/TAD Pharma GmbH.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Німеччина/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.