ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МЕРІОФЕРТ 75 МО

МЕРІОФЕРТ 150 МО

 

Склад:

діюча речовина: human menopausal gonadotropin;

1 флакон порошку містить 75 МО чи 150 МО менотропіну (ЛМГ, людський менопаузальний гонадотропін), що відповідає 75 МО  чи 150 МО ФСГ (фолікулостимулюючий гормон) та 75 МО чи 150 МО ЛГ (лютеїнізуючий гормон);

допоміжна речовина: лактоза, моногідрат;

розчинник: натрію хлорид та вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Порошок та розчинник для приготування розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок – біла ліофілізована маса чи порошок;

розчинник – прозорий, безбарвний розчин без запаху.

 

Фармакотерапевтична група.

Гонадотропіни та інші стимулятори овуляції. Людський менопаузальний гонадотропін.

Код АТХ G03G A02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Активною речовиною лікарського засобу Меріоферт є високоочищений людський менопаузальний гонадотропін.

Активний ФСГ отримується із сечі жінок у постменопаузальному періоді; активний ЛГ отримують як із сечі жінок у постменопаузальному періоді, так і з сечі вагітних. Препарат стандартизований, щоб співвідношення активності ФСГ/ЛГ становило приблизно 1.

В яєчниках ФСГ  як компонент ЛМГ індукує збільшення кількості зростаючих фолікулів і стимулює їхній розвиток. ФСГ збільшує вироблення естрадіолу в клітинах гранульози за рахунок ароматизації андрогенів, що походять з клітин Теки під впливом лютеїнізуючого гормону.

Фармакокінетика.

Біологічна ефективність менотропіну в основному зумовлена ​​вмістом ФСГ. Фармакокінетика менотропіну після внутрішньом’язового або підшкірного введення демонструє велику мінливу варіабельність. За даними досліджень, проведених з менотропіном, після одноразової ін’єкції 300 МО максимальний рівень ФСГ у сироватці крові досягається приблизно через 19 годин після внутрішньом’язового введення та через 22 години після підшкірного введення. Пікові концентрації ФСГ становили 6,5 ± 2,1 МО/л з показником AUC_0-t 438,0 ± 124,0 МО × год/л після внутрішньом’язового застосування. Після підшкірного введення C_max досягала 7,5 ± 2,8 МО/л при AUC_0-t 485,0 ± 93,5 МО × год/л.

Показники AUC і C_max лютеїнізуючого гормону виявилися значно нижчими у групі підшкірного застосування порівняно з такими при внутрішньом’язовому застосуванні. Цей результат може бути обумовлений дуже низькими виявленими рівнями  ЛГ (близьким до або нижчим меж виявлення) в обох групах та великою внутрішньо- та міжіндивідуальною мінливістю.

Рівень ЛГ у сироватці знижується на період напіввиведення. Період напіввиведення становить приблизно 45 годин після внутрішньом’язового введення та 40 годин після підшкірного введення.

Виводиться менотропін переважно нирками.

Фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів з порушеннями функції печінки та нирок не проводилось.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для індукції овуляції: для індукції овуляції у жінок з аменореєю або ановуляцією, не чутливих до лікування кломіфену цитратом.

Для контрольованої гіперстимуляції яєчників в рамках проведення допоміжних репродуктивних технологій (АRТ): індукція множинного фолікулярного розвитку у жінок, які проходять методики допоміжної репродукції, такі як запліднення in vitro (IVF). 

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до менотропіну або допоміжної речовини.

Збільшення яєчників або кісти, не пов’язані з синдромом полікістозних яєчників.

Гінекологічна кровотеча з невідомої причини.

Рак яєчників, матки або молочної залози.

Пухлини гіпоталамуса або гіпофіза.

Стани, коли неможливо досягти ефективної відповіді, наприклад:

первинна недостатність яєчників;

вади розвитку статевих органів, несумісні з вагітністю;

міоматозні пухлини матки, несумісні з вагітністю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Жодних досліджень взаємодії Меріоферту з іншими лікарськими засобами за участю людей не проводилось. Хоча клінічного досвіду немає, очікується, що одночасне застосування Меріоферту 75 МО чи 150 МО та кломіфену цитрату може посилити фолікулярну відповідь.

При сумісному застосуванні з агоністами ГнРГ з метою гіпофізарної десенсибілізації можуть бути потрібні вищі дози Меріоферту 75 МО чи 150 МО.

 

Особливості застосування.

Можуть виникати анафілактичні реакції, особливо у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до гонадотропінів. Перша ін’єкція Меріоферту повинна завжди проводитися під безпосереднім наглядом лікаря та за наявності засобів для серцево-легеневої реанімації.

Самостійно робити ін’єкції Меріоферту повинні лише навчені та добре обізнані пацієнтки, яким показано, як робити підшкірну ін’єкцію, де можна робити ін’єкцію та як готувати розчин для ін’єкції.

Перед початком лікування слід оцінити безпліддя пари та визначити передбачувані протипоказання до вагітності. Зокрема, пацієнтів слід обстежити щодо гіпотиреозу, недостатності надниркових залоз, кортикальної недостатності, гіперпролактинемії та пухлин гіпофіза чи гіпоталамуса, для яких призначається відповідне специфічне лікування.

Синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ)

Перед лікуванням слід проводити ультрасонографічну оцінку розвитку фолікулів, визначення рівня естрадіолу та регулярно контролювати їх під час лікування.

Окрім розвитку великої кількості фолікулів, дуже швидко може зростати рівень естрадіолу, наприклад, більше, ніж щоденне подвоєння протягом двох або трьох днів поспіль, і, можливо, досягнення надмірно високих значень. Діагноз гіперстимуляції яєчників може бути підтверджений ультразвуковим дослідженням. Якщо виникає така небажана гіперстимуляція яєчників (тобто не є частиною контрольованої гіперстимуляції яєчників у програмах репродукції з медичною допомогою), прийом Меріоферту слід припинити. У цьому випадку слід уникати вагітності, а також не слід застосовувати ХГЛ, оскільки це може спричинити, крім множинної овуляції, синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ). Клінічними симптомами та ознаками легкого синдрому гіперстимуляції яєчників є біль у животі, нудота, діарея, легке та помірне збільшення яєчників та кісти яєчників. У рідкісних випадках виникає сильний синдром гіперстимуляції яєчників, який може загрожувати життю. Для цього характерні великі кісти яєчників (схильні до розриву), асцит, часто гідроторакс і збільшення маси тіла. У рідкісних випадках венозна або артеріальна тромбоемболія може виникати у зв’язку із СГСЯ.

Багатоплідна вагітність.

У пацієнтів, які проходять процедуру ДРТ (допоміжні репродуктивні технології), ризик багатоплідної вагітності головним чином пов’язаний із кількістю перенесених ембріонів. У пацієнтів, які проходять лікування з метою індукції овуляції, частота багатоплідної вагітності та пологів збільшується порівняно з природним зачаттям. Більшість багатоплідних вагітностей – це двійнята. Щоб мінімізувати ризик багатоплідної вагітності, рекомендується ретельний контроль реакції яєчників.

Невиношена вагітність.

Частота спонтанного викидня у пацієнтів, які отримували ФСГ, вища, ніж у загальній популяції, але порівнянна з такою у жінок з іншими порушеннями фертильності.

Ектопічна вагітність.

Оскільки у безплідних жінок, які переживають допоміжну репродукцію, особливо ЕКО, часто спостерігаються аномалії труб, частота позаматкової вагітності може бути збільшена. Тому важливим є раннє підтвердження УЗД того, що вагітність є внутрішньоматковою.

Новоутворення репродуктивних органів.

Повідомлялося про новоутворення, як доброякісні, так і злоякісні, в яєчниках та інших органах репродуктивної системи, у жінок, які пройшли безліч режимів лікування безпліддя. Поки не встановлено, чи лікування гонадотропінами підвищує базовий ризик пухлин у безплідних жінок.

Вроджені вади розвитку.

Частота вроджених вад розвитку після ДРТ може бути дещо вищою, ніж після природного зачаття. Вважається, що це пов’язано з різницею в батьківських характеристиках (наприклад, вік матері, характеристики сперми) та з багатоплідною вагітністю.

Тромбоемболічні порушення.

У жінок із загальновизнаними факторами ризику тромбоемболічних подій, такими як особистий або сімейний анамнез, тяжке ожиріння (індекс маси тіла > 30 кг/м²) або тромбофілія, можливий підвищений ризик венозних або артеріальних тромбоемболічних подій під час або після лікування гонадотропінами. У цих жінок користь від прийому гонадотропіну повинна бути порівнянна з ризиками.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Меріоферт не слід застосовувати під час вагітності.

Не спостерігалось тератогенного ризику після контрольованої стимуляції яєчників при клінічному застосуванні із сечовими гонадотропінами. На сьогодні інших відповідних епідеміологічних даних немає.

Дослідження на тваринах не вказують на тератогенний ефект.

Меріоферт не слід застосовувати під час годування груддю.

Під час лактації секреція пролактину може спричинити негативну реакцію на стимуляцію яєчників.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає повідомлень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Меріофертом слід розпочинати під контролем лікаря, який має досвід лікування безпліддя.

У реакції яєчників на екзогенні гонадотропіни спостерігаються великі між- та внутрішньо-індивідуальні варіації. Це унеможливлює встановлення єдиної схеми дозування. Отже, дозування слід коригувати індивідуально, залежно від реакції яєчників. Це вимагає ультрасонографії та може також включати моніторинг рівня естрадіолу.

Жінки з ановуляцією

Метою лікування Меріофертом є дозрівання єдиного зрілого фолікула де Граафа, з якого яйцеклітина буде звільнена після введення хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ).

Ін’єкції Меріоферту можна проводити щоденно. У пацієнтів з менструацією лікування слід починати протягом перших 7 днів менструального циклу.

Загальноприйнятий режим починається з дози 75–150 МО ФСГ на добу, яку  у разі необхідності збільшують на 37,5 МО (до 75 МО), бажано з інтервалами 7 або 14 днів, до досягнення адекватної, але не надмірної відповіді.

Максимальна добова доза МГЛ Меріоферту, як правило, не повинна перевищувати 225 МО.

Лікування залежить від індивідуальної реакції пацієнта, що оцінюється шляхом вимірювання розміру фолікула за допомогою ультрасонографії та/або рівня естрогену.

Потім добова доза зберігається доти, доки не буде досягнуто стану преовуляції. Зазвичай для досягнення цього стану достатньо 7–14 днів лікування.

Потім застосування Меріоферту припиняється, а овуляція може бути спровокована введенням хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ).

Якщо кількість фолікулів, що реагують, занадто висока або рівень естрадіолу зростає занадто швидко, тобто більше ніж щоденне подвоєння показника естрадіолу протягом двох або трьох днів поспіль, добову дозу слід зменшити. Оскільки фолікули понад 14 мм можуть призвести до вагітності, множинні передовуляторні фолікули, що перевищують 14 мм, несуть ризик багатоплідної вагітності. У такому випадку слід припинити прийом ХГЛ і уникати вагітності, щоб запобігти багатоплідній вагітності. Пацієнтці слід використовувати бар’єрний метод контрацепції або утримуватися від статевого акту до початку наступної менструальної кровотечі. Наступний цикл лікування слід розпочати з дози, меншої, ніж у попередньому циклі.

Якщо через 4 тижні лікування не досягнуто адекватної відповіді, слід припинити застосування препарату у цьому циклі, а наступний цикл почати з більш високої початкової дози.

Отримавши ідеальну відповідь, слід вводити одноразову ін’єкцію від 5000 МО до 10000 МО ХГЛ через 24–48 годин після останньої ін’єкції Меріоферту.

Пацієнтці  рекомендується коїтус у день ін’єкції ХГЛ та наступний день.

Як варіант, може бути проведено внутрішньоутробне запліднення.

Жінки, які проходять стимуляцію яєчників для індукції розвитку множинних фолікулів як частину допоміжної репродуктивної технології

Регуляція гіпофіза для придушення ендогенного піка ЛГ та контролю базового рівня ЛГ зазвичай досягається введенням агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону (агоніст ГнРГ) або антагоніста гонадотропін-рилізинг-гормону (антагоніста ГнРГ).

За  загальноприйнятим протоколом введення Меріоферту починається приблизно через два тижні після початку лікування агоністами, обидва способи лікування продовжуються до досягнення адекватного розвитку фолікулів. Наприклад, після двох тижнів регуляції гіпофіза агоністом протягом перших п’яти-семи днів вводять від 150 до 225 МО Меріоферту. Потім дозу коригують відповідно до реакції яєчників пацієнта.

Альтернативний протокол контрольованої гіперстимуляції яєчників передбачає введення від 150 до 225 МО Меріоферту щодня, починаючи з 2-го або 3-го дня циклу. Лікування продовжують до досягнення достатнього фолікулярного розвитку (оцінюється шляхом моніторингу концентрації естрогену в сироватці крові та/або ультразвуком) дозою, скоригованою відповідно до реакції пацієнта (зазвичай не вище 450 МО на добу). Адекватний розвиток фолікулів зазвичай досягається в середньому приблизно на десятий день лікування (від 5 до 20 днів).

Коли досягається оптимальна відповідь, одноразове застосування від 5000 МО до 10 000 МО ХГЛ, що вводиться через 24–48 годин після останньої ін’єкції Меріоферту, викликає остаточне дозрівання фолікулів.

Виведення ооцитів проводиться через 34–35 годин.

Спосіб введення

Меріоферт призначений для підшкірного та внутрішньом’язового введення.

Порошок слід відновити наданим розчинником безпосередньо перед застосуванням.

Щоб запобігти болючих ін’єкцій та мінімізувати витікання з місця ін’єкції, Меріоферт слід вводити повільно підшкірно. Місце підшкірної ін’єкції слід чергувати, щоб запобігти ліпоатрофії. Будь-який невикористаний розчин слід викинути.

Підшкірні ін’єкції пацієнт може робити самостійно за умови чіткого дотримання вказівок та рекомендацій лікаря.

 

Діти.

Не застосовують дітям (віком до 18 років).

 

Передозування.

Немає даних про гостру токсичність менотропіну у людей, проте гостра токсичність препаратів гонадотропіну у дослідженнях на тваринах виявилась дуже низькою. Занадто висока доза менотропіну може призвести до гіперстимуляції яєчників.

 

Побічні реакції.

Найважливішою побічною реакцією на препарат в клінічних випробуваннях Меріоферту є (дозозалежна) гіперстимуляція яєчників (СГСЯ), як правило, легка, з невеликим збільшенням яєчників, дискомфортом у животі або болем. Лише один випадок СГСЯ був серйозним.

Найбільш частими побічними реакціями при застосуванні Меріоферту були головний біль та здуття живота, а також нудота, втома, запаморочення та біль у місці ін’єкції.

У таблиці нижче наведено основні побічні реакції (> 1 %) у жінок, які отримували Меріоферт у клінічних випробуваннях, відповідно до системи органів та частоти виникнення. У межах кожної групи за частотою побічні реакції подаються у порядку зменшення їхньої серйозності.

У межах кожного класу системи органів побічні реакції класифікуються за частотою, починаючи з найчастіших, за такими критеріями: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до ˂ 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до ˂ 1/100); рідко (≥ 1/10 000 до ˂ 1/1 000); дуже рідко (˂ 1 /10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

 

Система органів*	Частота	Побічна реакція
Порушення з боку нервової системи.	Дуже часто Часто	Головний біль. Запаморочення.
Шлунково-кишкові розлади.	Дуже часто Часто	Здуття живота. Дискомфорт у животі, біль у животі, нудота.
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.	Часто	Біль у спині, відчуття тяжкості.
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз.	Часто	Синдром гіперстимуляції яєчників, тазовий біль, болючість грудей.
Загальні розлади та розлади у місці застосування.	Часто	Біль у місці ін’єкції, реакція у місці ін’єкції, втома, нездужання, спрага.
Судинні розлади.	Часто	Приливи жару.

*Для опису певної реакції використано найбільш прийнятний термін MedDRA; синоніми або споріднені умови не перераховані, але їх також слід враховувати.

 

З опублікованих досліджень відомо, що у пацієнтів, які отримували лікування ХГЛ, спостерігались нижчезазначені побічні реакції.

Важка гіперстимуляція яєчників (СГСЯ) з помітним збільшенням яєчників та утворенням кісти, гострим болем у животі, асцитом, плевральним випотом, гіповолемією, шоком та тромбоемболічними розладами.

Перекрут яєчників, як правило, у поєднанні з тяжкими випадками СГСЯ.

Повідомляється про розрив кісти яєчника з внутрішньочеревною кровотечею, у т. ч. з  летальним результатом.

Повідомлялося про алергічні реакції, у т. ч. із генералізованими симптомами, після лікування препаратами, що містять гонадотропін.

Реакції в місці ін’єкції, такі як біль, почервоніння, синці, набряки та/або подразнення, очікуються після прийому гонадотропінів.

Очікується, що частота таких реакцій буде вищою при внутрішньом’язовому, ніж при підшкірному введенні.

 

Термін придатності. 2 роки.

Після розчинення слід використати негайно.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Несумісність.

Враховуючи відсутність досліджень щодо сумісності, не слід змішувати Меріоферт з іншими лікарськими засобами.

 

Упаковка.

По 1 скляному флакону з менотропіном, по 1 ампулі (1 мл) з розчинником у картонній коробці, по 10 коробок у картонній пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ІБСА Інститут Біохімік СА, Швейцарія.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа Піан Скаіроло 49, 6912 Паццало, Швейцарія