ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
МЕТАДОН-ЗН
(METHADONE-ZN)
Склад:
діюча речовина: methadone;
1 мл розчину містить метадону гідрохлориду 1 мг або 5 мг;
допоміжні речовини: натрію бензоат (Е 211); сахароза (цукроза); гліцерин; кислота лимонна, моногідрат (Е 330); ароматизатор «Суниця» (містить етилацетат, пропіленгліколь); вода очищена.
Лікарська форма. Розчин оральний.
Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або жовтувата чи жовтувато-коричнювата в’язка рідина з характерним запахом суниці.
Фармакотерапевтична група.
Засоби, що застосовуються при опіатній залежності. Код АТХ N07B C02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Метадон — синтетичний засіб із седативною та аналгетичною дією, подібною до дії морфіну. Метадон, зв’язуючись з опіатними рецепторами, конкурентно заміщає короткодіючі наркотичні засоби (морфін, героїн тощо). Метадон діє, головним чином, на центральну нервову систему та органи, що мають гладку мускулатуру. Метадон чинить аналгетичну та седативну дії, а також виявляє детоксикаційний або підтримувальний ефект при опіатній залежності. Ознаки аналгезії проявляються через 30–60 хвилин після прийому.
Метадон спричиняє синдром відміни, подібний до того, що виникає при застосуванні морфіну, при цьому він відрізняється більш поступовими нападами, помірно тривалішою дією та менш тяжкими симптомами.
Фармакокінетика.
Метадон швидко засвоюється у травному тракті протягом 30 хвилин після перорального застосування, досягаючи максимальної концентрації у крові через 3–4 години.
Приблизно 85 % метадону, присутнього в плазмі, знаходиться в сполуці з протеїнами, з яких 44 % сполучено з альбуміном, 17 % — із глобулінами.
Метадон метаболізується переважно в печінці за участю CYP3A4: початкові метаболіти виділяються із сечею та жовчю разом із невеликою кількістю початкового лікарського засобу. У хворих, які раніше не застосовували опіати, виражений середній період напіввиведення становить приблизно 15 годин після однієї дози, тоді як при постійному застосуванні виражений період напіввиведення становить 22 години. Індивідуальні коливання значні і можуть становити від 10 до 80 годин, що дає змогу застосовувати препарат 1 раз на добу. Рівноважна концентрація метадону може досягатися через 2–9 днів.
Клінічні характеристики.
Показання.
– Для детоксикації при лікуванні опіатної залежності (героїнова залежність та залежність від інших морфіноподібних наркотиків), а також для підтримувального лікування хворих на опіатну наркоманію;
– больовий синдром (від помірного до сильного, який не купірується ненаркотичними аналгетиками).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; наявність протипоказань до застосування опіоїдів, наприклад пригнічення дихання (при відсутності необхідного реанімаційного устаткування); період загострення бронхіальної астми, накопичення в крові надлишку СО2, обструктивні захворювання дихальних шляхів; наявність або підозра на кишкову непрохідність; виразковий коліт; діарея, асоційована із псевдомембранозним колітом, спричиненим цефалоспоринами, лінкоміцином, кліндаміцином, пеніцилінами; діарея, що розвинулася внаслідок отруєння (доки токсичні речовини не будуть виведені із травного тракту), внутрішньочерепна гіпертензія, черепно-мозкова травма; тяжка печінкова та ниркова недостатність, спазм жовчовивідних та сечовивідних шляхів, наркотична залежність слабких опіатів (петидин, кодеїн), залежність від неопіоїдних лікарських засобів; гострий алкоголізм; застосування одночасно з інгібіторами моноаміноксидази (включаючи моклобемід) та протягом 2 тижнів після їх відміни.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Фармакокінетичні види взаємодії
Метадон — це Р-глікопротеїновий субстрат, тому усі препарати, що стримують його дію (хінідин, верапаміл), можуть збільшувати концентрацію метадону.
Метадон метаболізується ізоензимом СYР3А4.
Стимулятори цього ізоензиму (барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, звіробій, невірапін, рифампіцин) можуть стимулювати метаболізм метадону у печінці. Сумісне застосування Метадону-ЗН з індукторами ізоензиму СYР3А4 може призвести до розвитку синдрому відміни. У зв’язку з тим, що були повідомлення про такі випадки взаємодії, при симптомах відміни необхідно збільшити дозу метадону. У разі припинення терапії із застосуванням індукторів ізоензиму СYР3А4 дозування метадону потрібно зменшувати.
Інгібітори СYР3А4 (канабіноїд (у т. ч. канабідіол), кларитроміцин, делавірдин, еритроміцин, флуконазол, грейпфрутовий сік, селективні інгібітори серотоніну (сертралін, флувоксамін), ітраконазол, кетоконазол, нефазодон) можуть спричинити зростання концентрації метадону в плазмі крові.
Екскреція метадону зменшується при паралельному призначенні інгібіторів СYР3А4, таких як деякі засоби проти ВІЛ-інфекції, макролідів, циметидину, протигрибкових препаратів (оскільки метадон метаболізується СYР3А4-ізоензимом).
Метадон знижує площу під кривою «концентрація — час» (АUС) і максимальну концентрацію (Сmax) диданозину і ставудину, зменшуючи біодоступність цих ліків. Крім того, метадон може уповільнювати всмоктування та підвищувати метаболізм після першого прийому вищезазначених ліків.
Метадон збільшує плазматичну концентрацію зидовудину як при пероральному, так і при внутрішньовенному застосуванні, а також підвищує AUC зидовудину при пероральному застосуванні більшою мірою, ніж у разі внутрішньовенного застосування. Такі ефекти спричинені гальмуванням процесу утворення зв’язку глюкуронової кислоти і зидовудину, що зменшило нирковий кліренс. Під час проведення лікування із застосуванням метадону слід проводити моніторинг можливої токсичності зидовудину при його прийомі пацієнтами, у разі якої слід зменшити дозу зидовудину. У пацієнтів, які одночасно приймають ці два препарати, можуть розвинутися типові симптоми синдрому відміни (сильний головний біль, біль у м’язах, стомлюваність та дратівливість). Антиретровірусний протеазний інгібітор може загальмувати метаболізм метадону. Найсуттєвіші реакції відбуваються при прийомі ритонавіру, при застосуванні ритонавіру/лопінавіру одночасно з метадоном відзначається зниження концентрації метадону у плазмі крові. Синдром відміни, однак, при цьому спостерігається не завжди. Проте застосування цих препаратів у поєднанні з метадоном вимагає обережності. У той же час можлива взаємодія з абакавіром, що, як правило, не вимагає коригування дози.
Невірапін може знижувати концентрацію метадону за рахунок підвищення метаболізму останнього в печінці. При одночасному застосуванні метадону і невірапіну описаний розвиток синдрому відміни. Якщо невірапін призначений хворим, які одержують Метадон-ЗН, необхідне ретельне спостереження для виявлення синдрому відміни, у разі потреби слід відкоригувати дозу метадону.
Ефавіренц стимулює метаболізм метадону через цитохром Р4503А4. Через три тижні лікування із застосуванням ефавіренцу середні показники максимальної концентрації метадону та AUC були знижені на 48 % та 57 % відповідно. Є припущення, що додавання ефавіренцу до терапії із застосуванням метадону може призвести до розвитку синдрому відміни, який зазвичай починається після двотижневої терапії із застосуванням ефавіренцу і може тривати до 28 днів. Через це може виникнути необхідність відкоригувати дозування.
Метадон – це слабка основа. Підкислювачі сечі (хлорид амонію) можуть підвищити нирковий кліренс метадону. У цих випадках слід збільшити дозу метадону.
Повторне пероральне застосування вориконазолу призводить до підвищення максимальної концентрації у плазмі крові і AUC для фармакологічно активного енантіомера метадону (R-метадон) у хворих, які одержують підтримувальні дози метадону (30–100 мг 1 раз на добу). Підвищення концентрації метадону у плазмі крові може призводити до розвитку токсичних явищ, пов’язаних зі збільшенням інтервалу QT. Може потребуватися зниження дози метадону.
Інші препарати. Застосування меперидину у терапевтичних дозах хворим, які приймають інгібітори моноаміноксидази, може призводити до тяжких побічних реакцій. Хоча після прийому метадону такі реакції не спостерігалися, при необхідності застосування метадону хворим, які приймають інгібітори моноаміноксидази, потрібно зробити пробу на чутливість, при якій протягом кількох годин хворим дають малі дози препарату, поступово їх підвищуючи та реєструючи при цьому стан хворого.
При одночасному застосуванні з метадоном підвищується вміст дезипраміну у плазмі крові.
Фармакодинамічні види взаємодії
Опіоїдні антагоністи (налоксон та налтрексон) чинять фармакологічну дію, протилежну дії метадону. Ці ліки можуть блокувати дії метадону та спричинити синдром відміни.
Агоністи/антагоністи (буторфанол, налбуфін, пентазоцин) можуть частково блокувати знеболювання, пригнічення дихання та розлади центральної нервової системи (ЦНС) у зв’язку із застосуванням метадону. Якщо його застосовувати одночасно, він може спричинити та підвищити неврологічний, респіраторний та гіпотензивний ефекти. Адитивний або антагоністичний ефекти залежать від дозування метадону і зустрічаються частіше у разі застосування низьких та середніх доз метадону. Ці ліки можуть спричинити синдром відміни у пацієнтів, які проходять курс тривалої терапії.
У хворих, які лікуються паралельно метадоном і ліками, що погіршують серцеву провідність або електролітний баланс, можуть виникнути розлади серцевої діяльності. За таких обставин необхідно проводити контроль електрокардіограми.
Паралельне застосування метадону і засобів від діареї (дифеноксилат та лоперамід) може спричинити сильний запор та підвищити депресивну дію на ЦНС. Опіоїдні знеболювальні ліки у поєднанні з антимускариновими ліками можуть стати причиною сильного запору або, у разі тривалого застосування, паралізувати роботу клубової кишки. Октреотид, синтетичний аналог соматостатину, може зменшити знеболювальний ефект метадону та морфіну, тому при зменшенні або повній втраті больового контролю необхідно брати до уваги дію октреотиду.
Домперидон і метоклопрамід можуть збільшувати швидкість виведення метадону, а не ступінь його всмоктування. Щодо впливу метадону на шлунково-кишковий тракт, то він може чинити антагоністичну дію стосовно домперидону/метоклопраміду.
Застосування Метадону-ЗН разом з агенеразою призводить до зниження максимальної концентрації в плазмі крові і AUC R-метадону відповідно на 25 % і 13 %. При одночасному застосуванні Метадону-ЗН та агенерази необхідне ретельне спостереження за хворими для того, щоб не допустити зниження фактичної дози Метадону-ЗН, особливо якщо при цьому ще застосовують і ритонавір. Застосування Метадону-ЗН і агенерази призводить до зниження показників AUC, максимальної та мінімальної концентрації агенерази на 30 %, 27 % та 25 % відповідно.
При одночасному застосуванні вірацепту з Метадоном-ЗН відзначені зміни вмісту метадону в плазмі крові. Може бути необхідним підвищення дози Метадону-ЗН.
При одночасному застосуванні Метадону-ЗН з ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази рескриптором може бути необхідним зниження дози Метадону-ЗН.
Особливу обережність варто виявляти при застосуванні агентів, що можуть збільшувати тривалість інтервалу QT, при сумісному застосуванні їх з метадоном. Такими агентами можуть бути антиаритмічні препарати класів I і III, деякі нейролептики і трициклічні антидепресанти, блокатори кальцієвих каналів. Обережність варто виявляти також при сумісному застосуванні з метадоном препаратів, що порушують електролітний баланс, що також може сприяти подовженню інтервалу QT (гіпомагніємія, гіпокаліємія). До таких агентів належать діуретики, проносні та деякі мінералокортикоїди.
Метадон зменшує всмоктування мекселетину.
Метадон-ЗН варто застосовувати з обережністю хворим, яким одночасно призначено інші наркотичні аналгетики, засоби загальної анестезії, фенотіазини, інші транквілізатори, седативні і снодійні препарати, трициклічні антидепресанти та інші препарати, які пригнічують діяльність ЦНС, а також при вживанні алкоголю, тому що таке поєднання може призвести до пригнічення дихання, артеріальної гіпотензії, глибокого седативного ефекту і навіть коми. Одночасне застосування опіоїдів та габапентиноїдів (габапентин та прегабалін) підвищує ризик передозування опіоїдів, пригнічення дихання та смерті.
При одночасному застосуванні ципрофлоксацину та метадону можливий розвиток седативного стану, сплутаності свідомості, пригнічення дихання.
Метадон може впливати на результати проведення тесту на вагітність.
Взаємодія з серотонінергічними препаратами. Серотонінергічний синдром може виникати при одночасному застосуванні метадону з петидином, інгібіторами моноаміноксидази (МАО) та серотонінергічними препаратами, такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (ІЗЗСіН) та трициклічні антидепресанти. Симптоми серотонінергічного синдрому можуть включати зміни психічного стану, вегетативну нестабільність, нервово-м’язові порушення та/або шлунково-кишкові симптоми.
Особливості застосування.
Якщо після припинення застосування препарату необхідно знову відновити його прийом, то початкова доза повинна бути низькою, а її підвищення слід проводити повільно, щоб уникнути серйозних токсичних явищ і пригнічення дихання.
Лікарський засіб призначений тільки для перорального застосування. Розчин оральний не можна застосовувати для ін’єкцій.
При різкому переході з інших опіатів на метадон існує значний ризик пригнічення дихання, тому перехід на застосування метадону потрібно проводити з обережністю.
При застосуванні метадону можливий розвиток залежності за морфіновим типом. Багаторазове застосування метадону може призвести до психологічної і фізичної залежності, а також до розвитку толерантності. Тому при призначенні та застосуванні метадону варто виявляти таку ж обережність, як і при призначенні та застосуванні морфіну.
Неповна перехресна толерантність між метадоном та іншими опіатами.
При толерантності до інших опіатів можлива часткова толерантність до метадону, особливо у хворих, не чутливих до інших агоністів m-опіатних рецепторів. У випадку такої толерантності складно визначити дозу метадону. Відомі летальні випадки при переході на метадон після тривалого застосування інших опіатних антагоністів.
Високий ступінь опіатної толерантності не виключає можливості токсичних явищ при застосуванні препарату.
Взаємодія з алкоголем і наркотиками. Метадон чинить адитивну дію при застосуванні разом з алкоголем, іншими опіатними наркотиками, що чинять депресивну дію на центральну нервову систему. Метадон слід застосовувати з обережністю в менших дозах пацієнтам, які одночасно отримують інші наркотичні знеболювальні ліки. Відомі летальні випадки при застосуванні метадону особам, які зловживають бензодіазепінами.
Взаємодія з іншими депресантами центральної нервової системи.
При одночасному застосуванні із загальними анестетиками, фенотіазинами, іншими гіпноседативними препаратами заспокійливої дії, трициклічними антидепресантами, а також іншими медикаментами, які пригнічують діяльність центральної нервової системи, у тому числі з алкоголем, можливі депресія, стан глибокого занепокоєння або кома.
Тривожні стани. Оскільки метадон, якщо його застосовують особи з толерантністю до нього, в постійних підтримувальних дозах не є транквілізатором, у хворих, які одержують підтримувальну терапію із застосуванням метадону, розвиваються тривожні стани у відповідь на стрес і життєві проблеми. Метадон не діє проти страху, тому симптоми неспокою, тривожності, які з’являються під час курсу лікування, не слід лікувати за рахунок збільшення дози метадону. Лікар не повинен плутати ці симптоми з абстинентними симптомами і не повинен намагатися лікувати такі стани шляхом підвищення дози метадону. Дія метадону при проведенні підтримувальної терапії обмежена контролем опіатних симптомів і не поширюється на зняття тривожних станів.
Травми голови і підвищений внутрішньочерепний тиск. При травмах голови, пригнічення дихання і підвищення тиску спинномозкової рідини, що можуть бути спричинені метадоном, виявляються набагато сильніше. Така ж небезпека існує і у випадку інших внутрішньочерепних патологій або при підвищенні внутрішньочерепного тиску, що спостерігався у хворих раніше. Побічні ефекти опіатів можуть маскувати неврологічні симптоми у пацієнтів з черепними ушкодженнями. Метадон протипоказаний пацієнтам з підвищеним внутрішньочерепним тиском та пацієнтам із черепно-мозковою травмою.
Бронхіальна астма та інші порушення дихання. Головна небезпека при застосуванні метадону полягає у можливому пригніченні дихання. Ця проблема має особливе значення для пацієнтів літнього віку, ослаблених осіб, а також при гіпоксії або гіперкапнії, коли навіть помірні терапевтичні дози препарату можуть значно зменшити легеневу вентиляцію. Тому метадон протипоказаний пацієнтам з гіперкапнією, при бронхіальній астмі у стадії загострення, обструктивних захворюваннях легень, пригніченні дихання (при відсутності необхідного реанімаційного устаткування). Призначати з надзвичайною обережністю при станах, що супроводжуються гіпоксією або зниженим дихальним резервом, при бронхіальній астмі в стадії ремісії, вираженій надлишковій масі тіла, синдромі апное уві сні, мікседемі, кіфосколіозі, пригніченні діяльності центральної нервової системи, комі. У цих хворих навіть звичайні терапевтичні дози метадону можуть спричинити пригнічення дихального центру при одночасному підвищенні опору дихальних шляхів, що може призвести до зупинки дихання. У таких випадках рекомендовано застосовувати неопіатні аналгетики, а в разі їх недостатньої ефективності — застосування метадону можливе лише при забезпеченні належного нагляду за хворим.
Дихальні розлади під час сну. Опіоїди можуть викликати розлади дихання під час сну, зокрема центральне апное сну (ЦАС) та гіпоксемію під час сну. Прийом опіоїдів підвищує ризик розвитку ЦАС, що є дозозалежним. Для пацієнтів із ЦАС слід розглянути можливість зменшення загальної дози опіоїдів.
Гострі черевні стани. Застосування метадону або інших наркотичних засобів може перешкодити встановленню правильного діагнозу або призначенню належного курсу лікування хворим із симптомами «гострого» живота.
Гіпотензивний ефект. Застосування метадону може призвести до вираженої артеріальної гіпотензії в осіб, у яких порушена здатність до підтримки артеріального тиску через зниження об’єму крові, або при одночасному застосуванні таких препаратів, як фенотіазини чи деякі анестетики. З особливою обережністю застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією.
Застосування в амбулаторних умовах. Застосування метадону може порушувати розумові і фізичні здібності, необхідні для діяльності, пов’язаної з джерелами підвищеної небезпеки (керування автомобілем, робота з устаткуванням). Метадон, як і інші опіоїди, може спричинити ортостатичну гіпотензію в амбулаторних хворих.
Застосування при гострому болю. У випадку фізичної травми, при післяопераційних болях або в інших випадках гострого болю у хворих, які одержують підтримувальні дози метадону, ці малі дози не будуть ефективними для аналгезії. У таких випадках необхідно призначити аналгетики, включаючи й опіати, показані для зняття аналогічного больового синдрому в інших хворих. Оскільки метадон індукує толерантність до опіатів, можуть бути потрібні більш високі дози цих препаратів.
Ризик рецидиву у наркозалежних, які одержують підтримувальну терапію метадоном. Різке припинення прийому опіатів може призвести до розвитку синдрому відміни. При цьому виникає ризик повернення до нелегального прийому наркотиків, що варто мати на увазі, оцінюючи співвідношення ризик/користь при призначенні підтримувальної метадонової терапії.
Розлади вживання опіоїдів (зловживання і залежність). Метадон є опіоїдним анальгетиком і сам по собі викликає сильну залежність. Він має тривалий період напіввиведення і тому може накопичуватися. Одноразова доза для полегшення симптомів, прийнята кілька разів на день, призводить до кумулятивного ефекту і можливого летального наслідку. Як і у разі застосування інших опіоїдів, при повторному прийомі метадону може розвинутися толерантність, фізична та/або психічна залежність. Толерантність виявляється у тому, що для підтримки певного ефекту, наприклад аналгетичного, потрібні дедалі більші дози опіатів. Фізична залежність проявляється у вигляді синдрому відміни після різкого припинення прийому препарату або при застосуванні його антагоніста. І толерантність, і фізична залежність можливі при тривалій терапії опіоїдними препаратами.
Повторний прийом лікарського засобу для зняття болю може призвести до розладів, пов’язаних із вживанням опіоїдів (РВО). Вища доза та довша тривалість лікування опіоїдами може збільшити ризик розвитку РВО.
Перед початком та під час лікування слід обговорити з пацієнтом цілі лікування та схему його припинення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Перед початком і під час лікування також слід інформувати пацієнта про ризики та ознаки РВО. Пацієнтам слід рекомендувати звернутися до лікаря у разі появи таких ознак.
Зловживання або навмисне неправильне застосування лікарського засобу може призвести до передозування та/або смерті.
Ризик розвитку РВО підвищений у пацієнтів з наявністю в особистому або сімейному анамнезі (батьків або братів і сестер) розладів, пов’язаних із прийомом психоактивних речовин (включаючи розлади, пов’язані із вживанням алкоголю), у тих, хто зараз вживає тютюнові вироби, та у пацієнтів з наявними іншими психічними розладами (такими як важка депресія, тривога та розлади особистості).
Пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення ознак наркозалежної поведінки (наприклад, прохання про більш раннє призначення), що передбачає перегляд супутнього лікування опіоїдами та психоактивними лікарськими засобами (зокрема бензодіазепінами). Пацієнтам з ознаками та симптомами РВО необхідна консультація нарколога.
При різкому припиненні терапії метадоном у фізично залежних пацієнтів може розвинутися абстинентний синдром. І абстинентний синдром, і синдром відміни характеризуються такими ознаками: занепокоєння, підвищене сльозовиділення, ринорея, пітливість, відчуття холоду, позіхання, міалгія, мідріаз. Можуть розвиватися й інші симптоми: дратівливість, біль у спині, біль у суглобах, слабкість, шлункові коліки, безсоння, нудота, анорексія, блювання, діарея, підвищення артеріального тиску, підвищення частоти серцевих скорочень, підвищення частоти дихання.
Як правило, при тривалому застосуванні метадону різке припинення прийому препарату не рекомендується.
Особливості застосування хворим окремих категорій.
З обережністю і з низькою початковою дозою застосовувати пацієнтам літнього віку, ослабленим хворим, пацієнтам із порушеннями функції печінки або нирок; при гіпотиреозі, аддісоновій хворобі, гіпертрофії передміхурової залози, стриктурі уретри, гіпопітуїтаризмі, шоці, з обережністю застосовувати пацієнтам із судомами; запальними або обструктивними захворюваннями кишечнику, пацієнтам із тривалим/тяжким запором, міастенією гравіс, пацієнтам із вродженими вадами серця, некомпенсованим діабетом, олігемією, гематопорфірією, частими астматичними нападами, порушеннями діяльності органів дихання, пацієнтам з легеневим серцем, з обережністю застосовувати препарат хворим з ішемічною хворобою серця; з наявністю миттєвої серцевої смерті у сімейному анамнезі. Особливої обережності слід дотримуватися щодо пацієнтів з феохромоцитомою; повідомлялося про посилення симптомів артеріальної гіпертензії внаслідок прийому з діаморфіном.
Варто також мати на увазі, що застосування метадону може призвести до пригнічення дихання.
Метадон варто призначати насамперед тим хворим, у яких переваги опіатної аналгезії переважують відомий потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням цього препарату (порушення серцевої провідності, пригнічення дихання, зміна психічного статусу, постуральна гіпотензія).
Застосування пацієнтам літнього віку. Потрібно ретельно підбирати дозу препарату, починаючи з порівняно низьких доз, із урахуванням того, що в багатьох осіб літнього віку можливі ті або інші порушення роботи печінки, нирок та серцево-судинної системи.
Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю. Даних про безпеку застосування метадону у разі наявності ниркової недостатності немає.
Застосування пацієнтам з порушеннями функції печінки. Даних про застосування метадону пацієнтам з порушеннями функції печінки недостатньо. Проте варто мати на увазі, що метадон метаболізується у печінці. Тому при порушеннях функції печінки з’являється ризик накопичення метадону.
Вплив на серцеву провідність. Метадон є інгібітором калієвих каналів серця і подовжує інтервал QT. При застосуванні метадону відзначали випадки тяжкої аритмії (мерехтіння і тріпотіння шлуночків). Найчастіше ці випадки відзначали при застосуванні високих доз метадону (понад 200 мг на добу). У більшості випадків такі ускладнення виникали при прийомі доз, що застосовуються для зняття болю, хоча відомі випадки, коли ускладнення розвивалися при застосуванні підтримувальної терапії опіатним наркоманам.
У випадках підвищеного ризику збільшення тривалості інтервалу QT метадон слід застосовувати з особливою обережністю (при гіпертрофії серця, при супутньому застосуванні діуретиків, при гіпокаліємії і гіпомагніємії). Застосування метадону хворим із порушеннями провідності в анамнезі або з ризиком порушення ритму можливе лише при ретельному моніторингу стану таких хворих. У деяких випадках збільшення тривалості інтервалу QT при застосуванні метадону спостерігалося і у хворих, у яких в анамнезі порушень функціонування серця не відзначено, особливо при застосуванні високих доз препарату. При збільшенні тривалості інтервалу QT у процесі застосування метадону необхідно спробувати усунути відомі фактори ризику, зокрема звернути увагу на супутні препарати, що можуть впливати на серцеву діяльність, на препарати, що можуть змінити електролітний баланс, а також препарати, що можуть інгібувати метаболізм метадону. Призначаючи метадон для зняття болю, необхідно враховувати ризик подовження інтервалу QT і порушення серцевого ритму. Такий ризик слід порівняти з можливими перевагами лікування для усунення больового синдрому, а також узяти до уваги наявність альтернативних засобів терапії. З обережністю застосовувати пацієнтам з факторами ризику розвитку подовженого інтервалу QT: наявність в анамнезі подовженого інтервалу QT, прогресуючі захворювання серця, ішемічна хвороба серця, захворювання печінки, одночасне застосування інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT.
Лікування метадоном з метою аналгезії при гострих або хронічних болях варто розпочинати тільки в тому випадку, якщо потенційний сприятливий аналгетичний або паліативний ефект переважає над ризиком небезпечних для життя ускладнень, можливих при застосуванні високих доз цього препарату.
При застосуванні метадону необхідний індивідуальний підхід у зіставленні можливої користі від лікування і ризику з урахуванням як анамнезу, так і даних клінічного обстеження хворого. У разі виявлення факторів ризику потрібен ретельний моніторинг статусу серцево-судинної системи, включаючи аналіз тривалості інтервалу QT і виникнення аритмій.
Недостатність надниркових залоз. Опіоїдні аналгетики можуть викликати оборотну недостатність надниркових залоз, що вимагає контролю та замісної терапії глюкокортикоїдами. Симптомами надниркової недостатності можуть бути, зокрема, нудота, блювання, втрата апетиту, втома, слабкість, запаморочення або низький артеріальний тиск.
Зниження рівня статевих гормонів та підвищення рівня пролактину. Тривале застосування опіоїдних аналгетиків може бути пов’язане зі зниженням рівня статевих гормонів та підвищенням рівня пролактину. Симптоми включають зниження лібідо, імпотенцію або аменорею.
Гіпоглікемія. Гіпоглікемія спостерігається при передозуванні або збільшенні дози метадону.
Рекомендується регулярний контроль рівня цукру в крові під час збільшення дози
(див. розділи «Передозування» та «Побічні реакції»).
Допоміжні речовини. Лікарський засіб містить 8 г сахарози на дозу 20 мл. З обережністю застосовують хворим на цукровий діабет. Може бути шкідливим для зубів. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Лікарський засіб містить 10 г гліцерину на дозу 100 мл. Може спричинити головний біль, подразнення ШКТ та діарею.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Метадон проникає у слину, грудне молоко, амніотичну рідину і плазму пуповинної крові.
Вагітність. Метадон можна застосовувати у період вагітності тільки у випадках, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.
У вагітних значно менша концентрація метадону у плазмі крові, знижений час напіввиведення і підвищений кліренс метадону порівняно зі станом після пологів, тому застосування препарату у період вагітності може призвести до синдрому відміни у деяких пацієнток. Може бути необхідним підвищення дози або скорочення часу між прийомами доз, або поділ дози на кілька прийомів.
При призначенні метадону вагітну потрібно проінформувати про можливі наслідки застосування препарату як для неї самої, так і для дитини. Застосування метадону вагітним слід проводити під медичним наглядом.
Немовлята, які народилися у жінок, що застосовували опіати за чотири тижні до пологів, потенційно можуть бути залежними від цих препаратів. Тому необхідно спостерігати за такими дітьми як мінімум два тижні для виявлення можливих симптомів синдрому відміни (дратівливість, судоми, відсутність апетиту, діарея, пронизливий плач).
Пологи і народження. Як і застосування будь-яких опіоїдів, застосування метадону незадовго до пологів, особливо у високих дозах, може призвести до пригнічення дихання немовляти, тому метадон не рекомендується для аналгезії в акушерстві. Наркотики зі змішаними властивостями агоністів і антагоністів не слід застосовувати для знеболювання при пологах пацієнткам, які тривалий час застосовують метадон, оскільки застосування цих препаратів може спровокувати гострий синдром відміни.
Годування груддю. Метадон проникає у грудне молоко, тому цей препарат не рекомендується призначати у період годування груддю. Враховуючи ризик серйозних несприятливих реакцій у немовлят і користь лікування препаратом для матері, рекомендується відмовитись або від грудного годування, або від прийому метадону.
Метадон виділяється у грудне молоко при низьких плазмових рівнях. Приймаючи рішення рекомендувати годування груддю, потрібно проконсультуватися з іншими лікарями і враховувати, чи застосовує жінка стабільну підтримуючу дозу метадону, а також враховувати будь-яке подальше вживання заборонених речовин.
Якщо було рекомендовано годування груддю, доза метадону повинна бути якомога меншою. Жінки, які годують груддю, повинні бути проінформовані і уважно стежити за немовлям щодо появи ознак седації та утруднення дихання і негайно звернутися за медичною допомогою, якщо ці ознаки проявляються. Хоча кількість метадону, що виділяється з грудним молоком, недостатня для повного пригнічення симптомів відміни у дітей, яких годують груддю, вона може послабити вираженість неонатального абстинентного синдрому. Матерям, які приймають метадон, рекомендується припиняти грудне годування поступово для запобігання розвитку абстинентного синдрому у немовлят.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Застосування метадону може порушувати розумові і фізичні здібності, необхідні для діяльності, пов’язаної з джерелами підвищеної небезпеки (керування автомобілем, робота з устаткуванням).
Спосіб застосування та дози.
Метадон-ЗН застосовувати перорально.
Метадон-ЗН слід застосовувати лише в спеціалізованих медичних закладах, його повинен призначати фахівець, який має досвід лікування наркозалежних пацієнтів. Хворі, яким призначено препарат, повинні перебувати під пильним наглядом лікаря.
Під час тривалого застосування лікарського засобу пацієнти потребують також належної психологічної та соціальної підтримки.
Безпосередньо перед застосуванням Метадон-ЗН розводять у 100 мл рідини, що виключає його ін’єкційне застосування.
Лікування наркотичної залежності.
Що стосується лікування опіатної залежності, то цей лікарський засіб призначений для щоденного прийому згідно з медичним висновком, викладеним у протоколі лікування. Тривалість одного лікувального циклу детоксикації не перевищує 21 день, наступний цикл не слід починати раніше ніж через 4 тижні після завершення попереднього. Нижчевказані схеми дозування рекомендовані, та все ж вони можуть змінюватися залежно від клінічної оцінки. На початковому етапі одноразової дози 20–30 мг метадону, частіше за все, буде достатньо для того, щоб зменшити дію симптомів відміни. Більшу дозу метадону можна призначати, якщо симптоми відміни не усунені або якщо вони виникають знову. Якщо пацієнти фізично залежні від великих доз, може виникнути потреба у збільшенні дози. Як правило, адекватна доза становить 40 мг щоденно одноразово або за декілька прийомів. Стабілізація може продовжуватись 2–3 дні, потім кількість метадону поступово зменшують. Частоту прийому метадону, при якій його кількість зменшується, визначають індивідуально для кожного пацієнта. Щоденне зменшення добової дози на 10 % зазвичай добре переноситься хворими, які лікуються у стаціонарі. Для амбулаторних пацієнтів може бути необхідним зменшення дози протягом тривалішого періоду. Якщо метадон призначають на період, що перевищує три тижні, то така процедура вже вважається не детоксикацією або лікуванням гострого синдрому відміни, а підтримувальним лікуванням, навіть якщо метою є остаточна повна відміна.
Що стосується хворих, у яких визначена стійка звичка до опіоїдних наркотиків, до них можна застосовувати підтримувальне лікування, якщо попередні багатопланові різнобічні втручання не дали позитивних результатів.
Таке лікування також можна призначати хворим, якщо доведено, що вони мають звичку до прийому опіоїдних наркотиків, або якщо йдеться про ВІЛ-інфікованих пацієнтів при загрозливих імунних обставинах або хворих на СНІД, якщо лікар вважає, що інша програма лікування є менш перспективною з огляду на відмову від вживання опіоїдних наркотиків. У разі належного виконання замісна терапія також здатна зняти так звану «ломку», яка полягає у вимушеному пошуку героїну і домінує, оскільки наркозалежний хворий будь-що бажає добути цей наркотик.
Немає необхідності проводити перевірки з використанням системного тесту налоксоном пацієнтів із сильною героїновою залежністю, про яких знають у лікувальному центрі, але, очевидно, головною є перевірка з метою визначити наявність морфіну у рідинах тіла. Аналіз сечі є обов’язковим під час лікування із застосуванням метадону для контролю наявності наркотичних препаратів та психотропних речовин відповідно до призначень лікаря. Також необхідно перевірити наявність надмірної кількості алкоголю. Якщо у сечі виявлять опіоїдні речовини, цей випадок підлягає обов’язковій переоцінці.
У кожному окремому випадку дозування визначає лікар, щоб попередити потребу у героїні, беручи до уваги психофізичний стан та відповідні патологічні зміни у пацієнта.
Підтримувальна терапія спрямована на зняття пригнічення дихання або інших ефектів гострої інтоксикації.
Якщо дорослий хворий приймав значні дози героїну аж до дня потрапляння у лікувальний заклад, початкова доза препарату може становити 20 мг, а через 4 або 8 годин — ще 20 мг або 40 мг Метадону-ЗН одноразово. Якщо ж до початку лікування ступінь толерантності до опіатів невелика, початкова доза може бути вполовину менша. При виникненні будь-яких сумнівів початкову дозу краще зменшити. З появою симптомів абстиненції хворому можна дати ще 10 мг препарату. Згодом дозу потрібно підбирати індивідуально в межах до 80 мг на добу з урахуванням переносимості та потреби. У більшості випадків для дорослих достатньою є доза нижче 80 мг на добу.
Максимальна добова доза для дорослих становить 120 мг на добу.
Для вагітних жінок з опіатною залежністю підтримувальні дози метадону повинні бути щонайнижчими, що запобігають розвитку синдрому відміни (зазвичай, нижче 80 мг на добу). На пізніших термінах може потребуватися підвищення дози на 10–20 мг або дозу розділяють на 2 прийоми.
Больовий синдром.
Перед початком застосування метадону слід узгодити з пацієнтом стратегію лікування, включаючи його тривалість і цілі, відповідно до протоколу лікування болю. Під час терапії лікарю слід підтримувати частий контакт з пацієнтом, щоб оцінити необхідність продовження лікування, розглянути питання про припинення лікування та у разі необхідності скоригувати дози. Коли пацієнт більше не потребує терапії метадоном, можна рекомендувати поступово знижувати дозу, щоб запобігти виникненню симптомів відміни (див. розділ «Особливості застосування»). У разі відсутності адекватного контролю болю слід розглянути можливість розвитку толерантності та прогресування основного захворювання (див. розділ «Особливості застосування»).
Дозу метадону необхідно ретельно підбирати залежно від вираженості больових відчуттів та реакції хворого на препарат. Розпочинати лікування і титрування дози метадону найбезпечніше з малої початкової дози з поступовою корекцією дози.
Як правило, для зняття сильного болю метадон не слід застосовувати хворим, які не приймали інших опіатних препаратів.
Зазвичай дорослим застосовують препарат перорально у дозі 2,5–10 мг через кожні 4 години протягом перших 3–5 днів, дозу повільно титрують до досягнення відповідного ефекту, далі застосовують фіксовану дозу препарату кожні 8–12 годин залежно від стану хворого та його відповіді на лікування.
Хворим літнього віку препарат слід застосовувати 1 раз на добу.
Діти.
Безпека та ефективність застосування метадону дітям не досліджувалися.
Передозування.
При значному передозуванні метадону відбувається пригнічення дихання (зниження частоти дихання та/або зменшення дихального об’єму, дихання Чейн–Стокса, ціаноз), спостерігається надмірна млявість, яка прогресує аж до розвитку ступорозного або коматозного стану, відмічається звуження зіниць, мідріаз може змінювати міоз, відмічається м’язова слабкість, холодна та волога липка шкіра, іноді розвивається брадикардія і артеріальна гіпотензія. Були повідомлення про гіпоглікемію. Токсична лейкоенцефалопатія спостерігалася при передозуванні метадоном. У дітей при передозуванні спостерігалися сонливість, млявість, звуження зіниць, задишка. У разі значного передозування, особливо при внутрішньому прийомі, можлива зупинка дихання, циркуляторний колапс або шок, а також зупинка серця та летальний наслідок.
Лікування
Перш за все необхідно забезпечити належний ритм дихання, надходження свіжого повітря, належну підтримувальну вентиляцію, проведення ЕКГ-контролю. Якщо пацієнт тяжко переносить симптоми передозування, особливо дитина, яка помилково прийняла велику дозу метадону, можна застосовувати ефективні наркотичні антагоністи, які протидіють дихальній недостатності, що потенційно може призвести до летального наслідку.
Лікар завжди повинен пам’ятати, що метадон — це депресант тривалої дії (від 36 до 48 годин), тоді як антагоністи, що застосовуються для лікування наслідків передозування, діють протягом коротшого часу (від 1 до 3 годин). Тому пацієнт повинен знаходитись під постійним наглядом для запобігання розвитку повторної дихальної недостатності, а в разі необхідності пацієнт повинен пройти повторний курс лікування із застосуванням антагоністів наркотиків. Не показано застосування інших респіраторних стимуляторів, якщо діагноз поставлений точно, а пригнічення дихання спричинене виключно передозуванням метадону.
У разі відсутності клінічно вираженої значної дихальної або серцево-судинної недостатності не слід призначати ліки-антагоністи. Антагоністи наркотиків, які призначають для внутрішньовенних ін’єкцій (налоксон, налорфін та левалорфан), є основними лікувальними препаратами для усунення симптомів інтоксикації.
Ці лікувальні препарати слід призначати повторно, доки стан хворого не буде задовільним. При застосуванні налоксону ризик того, що антагоніст наркотиків надалі спричинить пригнічення дихання, менший.
Якщо виникає потреба, застосовують кисень, рідини для внутрішньовенного введення, засоби, які звужують судини, а також інші підтримувальні засоби.
За наявності фізичної залежності від опіатів застосування антагоніста опіатів може сприяти розвитку гострого синдрому відміни, вираженість якого залежить від ступеня фізичної залежності і дози застосовуваного антагоніста. Застосування антагоністів у разі вираженого пригнічення дихання у фізично залежних хворих слід проводити вкрай обережно, причому при титруванні призначають дози антагоніста, менші, ніж звичайно прийняті (10–20 % від рекомендованої дози).
Застосування антагоністів опіатів у звичних дозах у пацієнтів з фізичною залежністю від опіатів може спровокувати гострий синдром відміни. Без особливої необхідності не слід застосовувати антагоністи опіатів фізично залежним особам.
Підкислення сечі підвищить екскрецію метадону.
Метадон не виводиться шляхом перитонеального діалізу чи гемодіалізу.
Побічні реакції.
Відміна героїну. На початковій стадії підтримувальної терапії із застосуванням метадону хворі перестають отримувати героїн, у результаті чого виникають типові ознаки синдрому відміни. Їх потрібно відрізняти від побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням метадону. Найбільш характерні такі ознаки синдрому відміни (як героїну, так і інших опіатів): підвищене сльозовиділення, ринорея, чхання, позіхання, посилене потовиділення, підвищення температури, «гусяча шкіра», відчуття жару та холоду, що змінюють один одного, занепокоєння, дратівливість, слабкість, депресія, розширення зіниць, тремор, тахікардія, шлункові коліки, болючі відчуття у тілі, мимовільні посмикування, анорексія, нудота, діарея, спазми кишечнику, зменшення маси тіла.
Початкова доза. Необхідно приділити особливу увагу індивідуальному підбору початкової дози. Занадто високі дози у початковому періоді можуть спричинити побічні явища.
Основна небезпека при застосуванні метадону полягає у пригніченні дихання та артеріальній гіпотензії. При застосуванні метадону можлива зупинка серця, зупинка дихання, шок. Зареєстровано летальні випадки.
Найчастіше спостерігаються такі побічні реакції: запаморочення, занепокоєння, відчуття порожнечі у голові, седативний ефект, нудота, блювання, посилене потовиділення, ортостатична гіпотензія. У таких випадках можливе зниження дози метадону.
Деякі з цих ефектів, частіше за все в амбулаторних хворих, можна зменшити, якщо покласти пацієнта горизонтально.
Інші побічні реакції, що реєструються при застосуванні метадону:
Загальні реакції: астенія, слабкість, припливи, розвиток толерантності, гіпотермія.
З боку серцево-судинної системи: аритмія, брадикардія, екстрасистолія, тахікардія, відчуття серцебиття, мерехтіння і тріпотіння шлуночків, фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, аритмія типу torsades de pointes (особливо при прийомі високих доз метадону), кардіоміопатія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, флебіт, синкопе, інверсія зубця Т.
З боку травного тракту: біль у животі, анорексія, спазми жовчних шляхів, жовчного міхура, дискінезія жовчних шляхів, запор, сухість у роті (ксеростомія), глосит.
З боку нервової системи: головний біль, збудженість, сплутаність свідомості, судомні напади, порушення орієнтації, дисфорія, ейфорія, безсоння, розлади зору, затуманення зору, міоз, сухість очей, вертиго, галюцинації, збудливість, залежність.
З боку системи крові: в опіатних наркоманів із хронічним гепатитом описана тимчасова тромбоцитопенія.
З боку метаболізму: набряклість, затримка рідини, набряк нижніх кінцівок, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпоглікемія, втрата або збільшення маси тіла.
З боку дихальної системи: набряк легень, ускладнення перебігу бронхіальної астми; сухість у носі, пригнічення дихання (особливо при прийомі високих доз метадону), синдром центрального апное сну.
З боку шкіри: кропив’янка, висипання на шкірі, геморагічна кропив’янка; короста, свербіж, набряк.
З боку сечостатевої системи: антидіуретичний ефект; дисменорея, аменорея; затримка сечі; проблеми, пов’язані з виділенням сечі; зниження лібідо і потенції, імпотенція, підвищення рівня пролактину при тривалому застосуванні, галакторея.
Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки: при тривалій підтримувальній метадоновій терапії відзначається поступове ослаблення побічних явищ протягом кількох тижнів, хоча при цьому залишаються такі побічні явища, як підвищене потовиділення та запор.
Метадон є агоністом рецепторів опіатів, тому при застосуванні препарату може розвинутися залежність такого ж типу, як і при застосуванні морфіну.
При застосуванні метадону можливі реакції гіперчутливості, включаючи шок, задишку.
Синдром відміни: занепокоєння, підвищене сльозовиділення, ринорея, чхання, пітливість, відчуття холоду, тремор/тремтіння, «гусяча шкіра», позіхання, міалгія, мідріаз, дратівливість, біль у всьому тілі, спині, суглобах, слабкість, шлункові коліки, порушення сну, безсоння, нудота, анорексія, блювання, діарея, підвищення артеріального тиску, підвищення частоти серцевих скорочень, зростання частоти дихання, підвищення температури тіла.
Повідомлення про побічні реакції
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 3 роки.
Після розкриття флакона зберігати не більше 28 діб.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 200 мл або по 1000 мл у флаконах разом з відповідною кількістю дозуючих пристроїв.
По 200 мл або по 1000 мл у флаконах з дозуючим пристроєм у коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Товариство з обмеженою відповідальністю «Харківське фармацевтичне підприємство «Здоров’я народу».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 61002, Харківська обл., місто Харків, вулиця Куликівська, будинок 41.