МЕТАДОНУ ГІДРОХЛОРИД МОЛТЕНІ

ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Метадону гідрохлорид молтені

(METHADONE HYDROCHLORIDE MOLTENI)

 

Склад:

діюча речовина: methadone;

1 мл розчину містить метадону гідрохлориду 5 мг;

допоміжні речовини: сахароза, гліцерин, натрію бензоат (Е 211), кислота лимонна, моногідрат; ароматизатор лимонний, вода очищена.

 

Лікарська форма. Розчин оральний.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або жовтуватий розчин у вигляді сиропу з лимонним запахом.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються при опіатній залежності. Код АТХ N07B C02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метадон – синтетичний засіб із седативною та аналгетичною дією, подібною до дії морфіну. Метадон, зв’язуючись з опіатними рецепторами, конкурентно заміщає короткодіючі наркотичні засоби (морфін, героїн тощо). Метадон діє головним чином на центральну нервову систему та органи, що містять гладком’язову мускулатуру. Метадон чинить аналгетичну та седативну дії, а також проявляє детоксикуючий або підтримуючий ефект при опіатній залежності. Ознаки аналгезії проявляються через 30-60 хвилин після прийому.

Метадон спричиняє синдром відміни, подібний до того, що виникає при застосуванні морфію, при цьому він відрізняється більш поступовими нападами, помірно тривалішою дією та менш тяжкими симптомами.

Фармакокінетика.

Метадон швидко засвоюється у травному тракті (протягом 30 хвилин після перорального застосування), досягаючи максимальної концентрації (С_max) у крові через 3-4 години.

Приблизно 85 % метадону, присутнього у плазмі крові, зв’язується з протеїнами, з яких 44 % зв’язано з альбуміном, 17 % – із глобулінами. Метадон біотрансформується у печінці з участю CYP3A4, виводиться з організму у формі метаболітів із сечею та калом. У хворих, які раніше не застосовували опіати, виражений середній період напіввиведення становить приблизно 15 годин після однієї дози, тоді як при постійному застосуванні виражений період напіввиведення становить 22 години. Індивідуальні коливання значні і можуть становити від 10 до 80 годин, що дає змогу застосовувати препарат 1 раз на добу. Рівноважна концентрація метадону може досягатися через 2-9 днів.

Клінічні характеристики.

Показання.

– Для детоксикації при лікуванні опіатної залежності (героїнова залежність та залежність від інших морфіноподібних наркотиків), а також для підтримуючого лікування хворих на опіатну наркоманію;

– Для зняття болю сильної інтенсивності (що не купірується ненаркотичними аналгетиками) у пацієнтів при злоякісних новоутвореннях.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин; наявність протипоказань щодо застосування опіоїдів, наприклад пригнічення дихання (при відсутності необхідного реанімаційного устаткування); період загострення бронхіальної астми, накопичення в крові надлишку СО₂, обструктивні захворювання дихальних шляхів; наявність або підозра на кишкову непрохідність; виразковий коліт; діарея, асоційована з псевдомембранозним колітом, спричиненим цефалоспоринами, лінкоміцином, кліндаміцином, пеніцилінами; діарея, що розвинулася внаслідок отруєння (доки токсичні речовини не будуть виведені із травного тракту); внутрішньочерепна гіпертензія, черепно-мозкова травма; тяжка печінкова та ниркова недостатність, спазм жовчовивідних та сечовивідних шляхів, лікування наркоманів, залежних від слабких опіатів (петидин, кодеїн), та лікування пацієнтів, залежних від неопіоїдних лікарських засобів; гострий алкоголізм; одночасне застосування з інгібіторами моноаміноксидази (включаючи моклобемід) та протягом 2 тижнів після їх відміни.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні види взаємодії

Метадон – це Р-глікопротеїновий субстрат, тому усі препарати, що стримують його дію (хінідин, верапаміл), можуть збільшувати концентрацію метадону.

Метадон метаболізується ізоензимом СYРЗА4.

Стимулятори цього ізоензиму (барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, звіробій, невірапін, рифампіцин) можуть стимулювати метаболізм метадону у печінці. Сумісне застосування Метадону гідрохлориду Молтені з індукторами ізоензиму СYРЗА4 може призвести до розвитку синдрому відміни. У зв’язку з тим, що були повідомлення про такі випадки взаємодії, при симптомах відміни виникає необхідність збільшити дозу метадону. При припиненні терапії із застосуванням індукторів ізоензиму СYРЗА4 дозування метадону потрібно зменшувати.

Інгібітори СYРЗА4 (канабіноїди, кларитроміцин, делавірдин, еритроміцин, флуконазол, грейпфрутовий сік, селективні інгібітори серотоніну (сертралін, флувоксамін), ітраконазол, кетоконазол, нефазодон) можуть спричинити зростання концентрації метадону.

Екскреція метадону зменшується при паралельному призначенні СYРЗА4-інгібіторів, таких як деякі препарати проти ВІЛ-інфекції, макролідів, циметидину, протигрибкових речовин (оскільки метадон метаболізується СYРЗА4-ізоензимом).

Метадон знижує площу під кривою «концентрація-час» (АUС) і С_max диданозину і ставудину, зменшуючи їх біодоступність. Крім того, метадон може уповільнювати всмоктування та підвищувати метаболізм після першого прийому вищезазначених препаратів.

Метадон збільшує плазматичну концентрацію зидовудину в плазмі крові як при пероральному, так і при внутрішньовенному застосуванні, а також підвищує AUC зидовудину при пероральному прийомі більшою мірою, ніж у разі внутрішньовенного введення. Такі ефекти спричинені гальмуванням процесу утворення зв’язку глюкуронової кислоти і зидовудину, що зменшує нирковий кліренс. Під час проведення лікування із застосуванням метадону слід проводити моніторинг щодо можливої токсичності зидовудину, у разі якої слід зменшити дозу зидовудину. У пацієнтів, які одночасно приймають ці два препарати, можуть розвинутися типові симптоми синдрому відміни (сильний головний біль, біль у м’язах, стомлюваність та дратівливість). Антиретровірусний протеазний інгібітор може загальмувати метаболізм метадону. Найсуттєвіші реакції відбуваються при прийомі ритонавіру, при застосуванні ритонавіру/лопінавіру одночасно з метадоном відзначається зниження концентрації метадону у плазмі крові. Синдром відміни, однак, при цьому спостерігається не завжди. Проте застосування цих препаратів у поєднанні з метадоном вимагає обережності. У той же час можлива взаємодія з абакавіром, як правило, не вимагає коригування дози.

Невірапін може знижувати концентрацію метадону за рахунок підвищення метаболізму останнього в печінці. При одночасному застосуванні метадону і невірапіну описаний розвиток синдрому відміни. Якщо невірапін призначений хворим, які одержують Метадону гідрохлорид Молтені, необхідне ретельне спостереження для виявлення синдрому відміни, а у разі потреби слід відкоригувати дозу метадону.

Ефавіренц стимулює метаболізм метадону через цитохром Р4503А4. Через 3 тижні лікування із застосуванням ефавіренцу середні показники С_max метадону та AUC були знижені на 48 % та 57 % відповідно. Є припущення, що додавання ефавіренцу до терапії із застосуванням метадону може призвести до розвитку синдрому відміни, який зазвичай починається після двотижневої терапії із застосуванням ефавіренцу, але який може тривати до 28 днів. З огляду на це, можливо, виникне необхідність врегулювати дозування.

Метадон – це слабка основа. Підкислювачі сечі (хлорид амонію) можуть підвищити нирковий кліренс метадону. У цих випадках слід було б збільшити дозу метадону.

Повторне пероральне застосування вориконазолу призводить до підвищення С_max і AUC фармакологічно активного енантіомера метадону (R-метадон) у хворих, які одержують підтримуючі дози метадону (30-100 мг 1 раз на добу). Підвищення концентрації метадону у плазмі крові може призводити до розвитку токсичних явищ, пов’язаних зі збільшенням  інтервалу QT. Може бути потрібне зниження дози метадону.

Одночасне застосування опіоїдів та габапентиноїдів (габапентин та прегабалін) підвищує ризик передозування опіоїдів, пригнічення дихання та смерті.

Одночасне застосування канабідіолу може призвести до підвищення концентрації метадону в плазмі крові.

Інші препарати. Застосування меперидину у терапевтичних дозах хворим, які приймають інгібітори моноаміноксидази, може призводити до тяжких побічних реакцій. Хоча для метадону такі реакції не були описані, у разі потреби застосування метадону хворим, які приймають інгібітори моноаміноксидази, необхідно зробити пробу на чутливість, при якій протягом кількох годин хворим дають малі дози препарату, поступово їх підвищуючи та реєструючи при цьому стан пацієнта.

При одночасному застосуванні з метадоном підвищується вміст дезипраміну у плазмі крові.

Фармакодинамічні види взаємодії

Опіоїдні антагоністи (налоксон та налтрексон) чинять фармакологічну дію, протилежну дії метадону. Ці препарати можуть блокувати дії метадону та спричинити синдром відміни.

Агоністи/антагоністи (буторфанол, налбуфін, пентазоцин) можуть частково блокувати знеболювання, пригнічення дихання та розлади центральної нервової системи (ЦНС) у зв’язку з застосуванням метадону. Якщо його застосовувати одночасно, він може спричинити та підвищити неврологічний, респіраторний та гіпотензивний ефекти. Адитивний або антагоністичний ефекти залежать від дозування метадону і спостерігаються частіше у разі низьких та середніх доз метадону. Ці препарати можуть спричинити синдром відміни у пацієнтів, які проходять курс тривалої терапії.

У хворих, які паралельно застосовують метадон та лікарські засоби, які погіршують серцеву провідність або електролітний баланс, можуть виникнути розлади серцевої діяльності. За таких обставин необхідно проводити контроль показників електрокардіограми.

Паралельне застосування метадону та засобів від діареї (дифеноксилат та лоперамід) може спричинити сильний запор та підвищити депресивну дію на ЦНС. Опіоїдні знеболювальні лікарські засоби у поєднанні з антимускариновими препаратами можуть стати причиною сильного запору або, у разі тривалого застосування, паралізувати роботу клубової кишки. Октреотид, синтетичний аналог соматостатину, може зменшити знеболювальний ефект метадону та морфіну, тому при зменшенні або повній втраті больового контролю необхідно брати до уваги можливість відміни октреотиду.

Домперидон і метоклопрамід можуть збільшувати швидкість виведення метадону, а не ступінь його всмоктування. Щодо впливу метадону на шлунково-кишковий тракт, то він може чинити антагоністичну дію стосовно домперидону/метоклопраміду.

Застосування Метадону гідрохлориду Молтені разом з агенеразою призводить до зниження С_max у плазмі крові і AUC для R-метадону відповідно на 25 % і 13 %. При одночасному застосуванні Метадону гідрохлориду Молтені та агенерази необхідний ретельний нагляд за хворими для того, щоб не допустити зниження фактичної дози Метадону гідрохлориду Молтені, особливо якщо при цьому ще застосовувати і ритонавір. Застосування Метадону гідрохлориду Молтені та агенерази призводить до зниження показників AUC, максимальної та мінімальної концентрації для агенерази на 30, 27 і 25 % відповідно.

При одночасному застосуванні вірацепту з Метадону гідрохлоридом Молтені відзначені зміни вмісту метадону у плазмі крові. Може бути необхідним підвищення дози Метадону гідрохлориду Молтені.

При одночасному застосуванні Метадону гідрохлориду Молтені з ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази рескриптором може бути необхідним зниження дози Метадону гідрохлориду Молтені.

Особливу обережність варто виявляти при застосуванні агентів, що можуть збільшувати інтервал QT при сумісному застосуванні їх з метадоном. Такими агентами можуть бути протиаритмічні препарати класів I і III, деякі нейролептики і трициклічні антидепресанти, блокатори кальцієвих каналів. Обережність варто проявляти також при сумісному з метадоном застосуванні препаратів, що порушують електролітний баланс, що також може сприяти подовженню інтервалу QT (гіпомагніємія, гіпокаліємія). До таких агентів належать діуретики, проносні засоби та зрідка – мінералокортикоїди.

Метадон зменшує всмоктування мекселетину.

Метадону гідрохлорид Молтені варто застосовувати з обережністю хворим, яким одночасно призначено інші наркотичні аналгетики, засоби загальної анестезії, фенотіазини, інші транквілізатори, седативні і снодійні препарати, трициклічні антидепресанти та інші препарати, які пригнічують діяльність ЦНС, а також при вживанні алкоголю, тому що таке поєднання може призвести до пригнічення дихання, артеріальної гіпотензії, глибокого седативного ефекту і навіть коми.

При одночасному застосуванні ципрофлоксацину та метадону можливий розвиток седативного стану, сплутаності свідомості, пригнічення дихання. 

Метадон може впливати на результати проведення тесту на вагітність.

 

Особливості застосування.

Якщо після припинення застосування препарату необхідно знову відновити його прийом, то початкова доза повинна бути низькою і її підвищення слід проводити повільно, щоб уникнути серйозних токсичних явищ і пригнічення дихання.

Препарат призначений тільки для перорального застосування. Препарат не можна застосовувати для ін’єкцій.

При різкому переході з інших опіатів на метадон існує значний ризик пригнічення дихання, тому перехід на застосування метадону потрібно проводити з обережністю.

При застосуванні метадону можливий розвиток залежності за морфіновим типом. Багаторазове застосування метадону може призвести до психічної і фізичної залежності, а також до розвитку толерантності. Тому при призначенні та застосуванні метадону варто виявляти таку ж обережність, як і при призначенні та застосуванні морфіну.

Дихальні розлади під час сну

Опіоїди можуть викликати розлади дихання під час сну, зокрема центральне апное сну (ЦАС) та гіпоксемію під час сну. Вживання опіоїдів підвищує ризик розвитку ЦАС та є дозозалежним. Для пацієнтів з ЦАС слід розглянути можливість зменшення загальної дози опіоїдів.

Неповна перехресна толерантність між метадоном та іншими опіатами.

При толерантності до інших опіатів можлива часткова толерантність до метадону, особливо у хворих, нечутливих до інших агоністів µ-опіатних рецепторів. У разі такої толерантності складно визначити дозу метадону. Відомі летальні випадки при переході на метадон після тривалого застосування інших опіатних антагоністів.

Високий ступінь опіатної толерантності не знімає ризику токсичних явищ при застосуванні Метадону гідрохлориду Молтені.

Взаємодія з алкоголем і наркотиками. Метадон чинить адитивну дію при застосуванні разом з алкоголем, іншими опіатними наркотиками, що чинять депресивну дію на центральну нервову систему. Метадон слід застосовувати з обережністю в менших дозах пацієнтам, які одночасно отримують інші наркотичні знеболювальні лікарські засоби. Відомі летальні випадки при застосуванні метадону особам, які зловживають бензодіазепінами.

Взаємодія з іншими депресантами центральної нервової системи.

При одночасному застосуванні з загальними анестетиками, фенотіазинами, іншими гіпноседативними препаратами заспокійливої дії, трициклічними антидепресантами, іншими лікарськими засобами, які пригнічують діяльність центральної нервової системи, а також з алкоголем можливі депресія, стан глибокого занепокоєння або кома.

Тривожні стани. Оскільки метадон, який застосовували пацієнти з толерантністю до нього, в постійних підтримуючих дозах не є транквілізатором, у хворих, які одержують підтримуючу терапію із застосуванням метадону, розвиваються тривожні стани у відповідь на стрес і життєві проблеми. Метадон не діє проти страху; тому симптоми неспокою, тривожності, які з’являються під час курсу терапії, не слід лікувати за рахунок збільшення дози метадону. Не слід плутати ці симптоми з абстинентними симптомами і намагатися лікувати такі стани шляхом підвищення дози метадону. Дія метадону при проведенні підтримуючої терапії обмежена контролем опіатних симптомів і не поширюється на зняття тривожних станів.

Травми голови і підвищений внутрішньочерепний тиск. При травмах голови пригнічення дихання і підвищення тиску спинномозкової рідини, що можуть бути спричинені метадоном, проявляються набагато сильніше. Така ж небезпека існує і у разі інших внутрішньочерепних патологій або при підвищенні внутрішньочерепного тиску, що спостерігався у хворих раніше. Побічні ефекти опіатів можуть маскувати неврологічні симптоми у пацієнтів з черепними ушкодженнями. Протипоказаний пацієнтам з підвищеним внутрішньочерепним тиском та пацієнтам із черепно-мозковою травмою.

Бронхіальна астма та інші порушення дихання. Головна небезпека при застосуванні метадону полягає у можливому пригніченні дихання. Ця проблема має особливе значення для пацієнтів літнього віку, ослаблених хворих, а також при гіпоксії або гіперкапнії, коли навіть помірні терапевтичні дози препарату можуть значно зменшити легеневу вентиляцію. Тому метадон протипоказаний пацієнтам з гіперкапнією, хворим на бронхіальну астму у стадії загострення, пацієнтам з обструктивними захворюваннями легень, при пригніченні дихання (у разі відсутності необхідного реанімаційного устаткування). Призначати з надзвичайною обережністю при станах, що супроводжуються гіпоксією або зниженим дихальним резервом, при бронхіальній астмі в стадії ремісії, вираженій надлишковій масі тіла, синдромі апное уві сні, мікседемі, кіфосколіозі, пригніченні діяльності центральної нервової системи, комі. У цих хворих навіть звичайні терапевтичні дози метадону можуть спричинити пригнічення дихального центру при одночасному підвищенні опору дихальних шляхів, що може призвести до зупинки дихання. У подібних випадках  рекомендовано  застосовувати неопіатні аналгетики, а в разі їх недостатньої ефективності застосування метадону можливе лише при забезпеченні належного нагляду за хворим.

Гострі черевні стани. Застосування метадону або інших наркотичних засобів може перешкодити встановленню правильного діагнозу або призначенню належного курсу лікування хворим із симптомами «гострого» живота.

Гіпотензивний ефект. Застосування метадону може призвести до вираженої артеріальної гіпотензії у пацієнтів з порушеною здатністю підтримання артеріального тиску через зниження об’єму крові або одночасний прийом таких препаратів як фенотіазини або деякі анестетики. З особливою обережністю застосовувати пацієнтам з артеріальною гіпотензією.

Застосування в амбулаторних умовах. Застосування метадону може порушувати розумові і фізичні здібності, необхідні для виконання діяльності, пов’язаної з джерелами підвищеної небезпеки (керування автомобілем, робота з устаткуванням). Метадон, як і інші опіоїди, може спричинити ортостатичну гіпотензію в амбулаторних хворих.

Застосування при гострому болю. У разі фізичної травми, післяопераційних болів або інших випадків гострого болю у хворих, які одержують підтримуючі дози метадону, ці малі дози не будуть ефективними для аналгезії. У таких випадках необхідно призначити аналгетики, включаючи й опіати, показані для зняття аналогічного больового синдрому в інших хворих. Оскільки метадон індукує толерантність до опіатів, можуть бути потрібні більш високі дози цих препаратів.

Повторне вживання Метадону гідрохлориду Молтені для зняття болю може призвести до розладів пов’язаних із вживанням опіоїдів (РВО). Вища доза та довша тривалість лікування опіоїдами може збільшити ризик розвитку РВО.

Перед початком та під час лікування Метадоном гідрохлоридом Молтені слід обговорити з пацієнтом цілі лікування та схему припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози» ). Перед початком і під час лікування також слід поінформувати пацієнта про ризики та ознаки РВО. Пацієнтам слід порекомендувати звернутися до лікаря у разі появи таких ознак.

Зловживання або навмисне неправильне застосування Метадону гідрохлориду Молтені може призвести до передозування та/або смерті.

Ризик розвитку РВО, підвищений у пацієнтів з наявністю в особистому або сімейному анамнезі (батьків або братів і сестер),  розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин (включаючи розлади, пов’язані із вживанням алкоголю), у тих, хто зараз вживає тютюнові вироби, або у пацієнтів з наявними іншими психічними розладами (наприклад, важка депресія, тривога та розлади особистості).

Пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення ознак наркозалежної поведінки (наприклад, прохання про більш раннє призначення). Це включає перегляд супутнього лікування опіоїдами та психоактивними лікарськими засобами (наприклад, бензодіазепінами). Пацієнтам з ознаками та симптомами РВО необхідна консультація з

наркологом.

Ризик рецидиву у наркозалежних, які одержують підтримуючу терапію метадоном. Різке припинення прийому опіатів може призвести до розвитку синдрому відміни. При цьому виникає ризик повернення до нелегального прийому наркотиків, що варто мати на увазі, оцінюючи співвідношення ризик-користь при призначенні підтримуючої метадонової терапії.

Розлади вживання опіоїдів (зловживання та залежність).

Толерантність виявляється у тому, що для підтримки певного ефекту, наприклад аналгетичного, потрібні зростаючі дози опіатів. Фізична залежність проявляється у вигляді синдрому відміни після різкого припинення прийому препарату або при застосуванні його антагоніста. І толерантність, і фізична залежність можливі при тривалій терапії опіоїдними препаратами.

При різкому припиненні терапії метадоном у фізично залежних пацієнтів може розвинутися абстинентний синдром. І абстинентний синдром, і синдром відміни характеризуються такими ознаками: занепокоєння, підвищене сльозовиділення, ринорея, пітливість, відчуття холоду, позіхання, міалгія, мідріаз. Можуть розвиватися й інші симптоми: дратівливість, біль у спині, біль у суглобах, слабкість, шлункові коліки, безсоння, нудота, анорексія, блювання, діарея, підвищення артеріального тиску, підвищення частоти серцевих скорочень, підвищення частоти дихання.

Як правило, при тривалому застосуванні метадону не рекомендується різке припинення прийому препарату.

Як і у випадку з іншими опіоїдами, при повторному прийомі метадону може розвинутися толерантність, фізична та/або психічна залежність.

Особливості застосування хворим окремих категорій. З обережністю і при низькій початковій дозі застосовувати пацієнтам літнього віку, ослабленим хворим, пацієнтам із порушеннями функції печінки або нирок, при гіпотиреозі, аддісоновій хворобі, гіпертрофії передміхурової залози, стриктурі уретри, гіпопітутаризмі, шоці, з обережністю застосовувати пацієнтам із судомами; запальними або обструктивними захворюваннями кишечнику, пацієнтам із тривалим/тяжким запором, міастенією гравіс, пацієнтам із вродженими вадами серця, некомпенсованим діабетом, олігемією, гематопорфірією, частими астматичними нападами, порушеннями діяльності органів дихання, пацієнтам з легеневим серцем, з обережністю застосовувати препарат хворим з ішемічною хворобою серця; з наявностю миттєвої серцевої смерті у сімейному анамнезі. Особливої обережності слід дотримуватися щодо пацієнтів з феохромоцитомою; повідомлялося про посилення симптомів артеріальної гіпертензії внаслідок прийому з діаморфіном.

Варто також мати на увазі, що застосування метадону може призвести до пригнічення дихання.

Метадон призначають насамперед тим хворим, у яких користь опіатної аналгезії переважує відомий потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням цього препарату (порушення серцевої провідності, пригнічення дихання, зміна психічного статусу, постуральна гіпотензія).

Застосування пацієнтам літнього віку. Як правило, необхідно ретельно підбирати дозу препарату, починаючи з порівняно низьких доз, із урахуванням того, що в багатьох пацієнтів літнього віку можливі ті або інші порушення роботи печінки, нирок та серцево-судинної системи.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю. Даних про безпеку застосування метадону у разі наявності ниркової недостатності немає.

Застосування пацієнтам з порушеннями функції печінки. Даних про застосування метадону пацієнтам з порушеннями функції печінки недостатньо. Проте варто мати на увазі, що метадон метаболізується у печінці. Тому при порушеннях функції печінки з’являється ризик накопичення метадону.

Вплив на серцеву провідність. Метадон є інгібітором калієвих каналів серця і подовжує інтервал QT. При застосуванні метадону відзначали випадки тяжкої аритмії (мерехтіння і тріпотіння шлуночків). Найчастіше, але не завжди, ці випадки відзначали при застосуванні високих доз метадону (понад 200 мг на добу). У більшості випадків такі ускладнення наставали при прийомі доз, що застосовуються для зняття болю, хоча відомі випадки, коли ускладнення розвивалися при застосуванні підтримуючої терапії опіатним наркоманам.

У разі підвищеного ризику збільшення інтервалу QT метадон слід застосовувати з особливою обережністю (при гіпертрофії серця, при супутньому застосуванні діуретиків, при гіпокаліємії і гіпомагніємії). Застосування метадону хворим із порушеннями провідності в анамнезі або з ризиком порушення ритму можливе лише при ретельному моніторингу стану таких хворих. У деяких випадках збільшення інтервалу QT при застосуванні метадону спостерігалося і у хворих, у яких в анамнезі порушень функціонування серця не відзначено, особливо при застосуванні високих доз препарату. При збільшенні інтервалу QT у процесі застосування метадону необхідно спробувати усунути відомі фактори ризику, зокрема, звернути увагу на супутні препарати, що можуть впливати на серцеву діяльність, на препарати, що можуть змінити електролітний баланс, а також препарати, що можуть інгібувати метаболізм метадону. При призначенні метадону для зняття болю необхідно враховувати ризик подовження інтервалу QT і порушення серцевого ритму. Такий ризик необхідно порівняти з можливими перевагами лікування для усунення больового синдрому, а також узяти до уваги наявність альтернативних засобів терапії. З обережністю застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку подовженого інтервалу QT: наявність в анамнезі подовженого інтервалу QT, прогресуючі захворювання серця, ішемічна хвороба серця, захворювання печінки, одночасне застосування інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT.

Лікування метадоном з метою аналгезії при гострих або хронічних болях варто розпочинати тільки тоді, коли потенційний сприятливий аналгетичний або паліативний ефект порівнянний з імовірним ризиком потенційно небезпечних для життя ускладнень, можливих при застосуванні високих доз цього препарату.

При застосуванні метадону необхідний індивідуальний підхід у зіставленні можливої користі від лікування і потенційного ризику з урахуванням як анамнезу, так і даних клінічного обстеження хворого. При виявленні факторів ризику необхідний ретельний моніторинг статусу серцево-судинної системи, включаючи інтервал QT і виникнення аритмій.

Препарат містить сахарозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози, порушенням всмоктування глюкози-галактози або сахарозно-ізомальтозною недостатністю не слід приймати цей препарат.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Метадон проникає у слину, грудне молоко, амніотичну рідину і плазму пуповинної крові.

Вагітність

Метадон можна застосовувати у період вагітності тільки у разі, якщо потенційна користь для вагітної переважає потенційний ризик для плода.

У вагітних значно менша концентрація метадону у плазмі крові, знижений час напівжиття і підвищений кліренс метадону порівняно зі станом після пологів, тому застосування препарату у період вагітності може призвести до синдрому відміни у деяких пацієнток. Може бути необхідним підвищення дози або скорочення часу між прийомами доз, або поділ дози на кілька прийомів.

При призначенні метадону вагітну необхідно поінформувати про можливі наслідки застосування препарату як для неї самої, так і для дитини. Застосування метадону вагітним слід проводити під ретельним медичним наглядом.

Немовлята, які народилися у жінок, які застосовували опіати за чотири тижні до пологів, потенційно можуть бути залежними від цих препаратів. Тому необхідний ретельний нагляд таких дітей як мінімум два тижні щодо виявлення можливих симптомів синдрому відміни (дратівливість, судоми, відсутність апетиту, діарея, пронизливий плач).

Пологи і народження

Як і для всіх опіоїдів, застосування метадону незадовго до пологів може призвести до пригнічення дихання немовляти, особливо при застосуванні високих доз, тому метадон не рекомендується для аналгезії в акушерстві. Наркотики зі змішаними властивостями агоністів та антагоністів не слід застосовувати для знеболювання при пологах пацієнткам, які тривалий час застосовують метадон, оскільки застосування цих препаратів може спровокувати гострий синдром відміни.

Годування груддю

Метадон проникає у грудне молоко, тому цей препарат не рекомендується призначати у період годування груддю. Через ризик серйозних несприятливих реакцій у немовлят та з огляду на користь лікування препаратом для жінки, рекомендується відмовитись або від грудного годування, або від прийому метадону.

Жінкам, які приймають метадон, рекомендується відлучати дитину від грудного годування поступово для запобігання розвитку абстинентного синдрому у немовлят.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Застосування метадону може порушувати розумові і фізичні здібності, необхідні для виконання діяльності, пов’язаної з джерелами підвищеної небезпеки (керування автомобілем, робота з устаткуванням).

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений винятково для перорального прийому.

Хворі, які приймають Метадону гідрохлорид Молтені, повинні знаходитися під пильним наглядом і одержувати належну психологічну і соціальну підтримку.

Лікування наркотичної залежності

Що стосується лікування опіатної залежності, то цей препарат призначений для щоденного прийому згідно з медичним висновком, викладеним у протоколі лікування. Тривалість одного лікувального циклу детоксикації не перевищує 21 день, наступний цикл не слід починати раніше ніж через 4 тижні після завершення попереднього. Нижчевказані схеми дозування рекомендовані, та все ж вони можуть змінюватися залежно від клінічної оцінки. На початковому етапі одноразової дози 20-30 мг метадону, частіше за все, буде достатньо для того, щоб зменшити дію симптомів відміни. Більшу дозу метадону можна призначати, якщо симптоми відміни не усунені або якщо вони виникають знову. Якщо пацієнти фізично залежні від великих доз, може виникнути потреба у збільшенні рівнів дозування. Як правило, адекватний рівень дозування становить 40 мг щоденно в одноразовій дозі або за декілька прийомів. Стабілізація може продовжуватись 2-3 дні, потім кількість мета дону слід поступово зменшувати.

Частоту прийому метадону, після зменшення його дози, визначати індивідуально для кожного пацієнта. Щоденне зменшення загальнодобової дози на 10 % зазвичай добре переноситься хворими, які лікуються у стаціонарі. Для амбулаторних пацієнтів може бути необхідним зменшення дози протягом тривалішого періоду. Якщо метадон призначати на період, що перевищує три тижні, то така процедура вже вважається не детоксикацією або лікуванням гострого синдрому відміни, а підтримуючим лікуванням, навіть якщо метою є остаточна повна відміна.

Що стосується хворих, у яких визначена стійка звичка до опіоїдних наркотиків, для них можна застосовувати підтримуюче лікування, якщо попередні багатопланові різнобічні втручання не дали позитивних результатів.

Таке лікування також можна призначати хворим, стосовно яких доведено, що вони мають звичку до прийому опіоїдних наркотиків, або якщо йдеться про ВІЛ-інфікованих пацієнтів при загрозливих імунних обставинах або хворих на СНІД, якщо лікар вважає, що інший вид програми лікування є менш перспективним з огляду на відмову від вживання опіоїдних наркотиків. У разі належного виконання замісна терапія також здатна зняти так звану ломку, яка полягає у вимушеному пошуку героїну і домінує, оскільки наркозалежний хворий палко бажає добути цей наркотик.

Немає необхідності у проведенні перевірок з використанням системного тесту із застосуванням налоксону у пацієнтів із сильною героїновою залежністю, які відомі у лікувальному центрі, але, очевидно, головною є перевірка наявності морфіну у рідинах тіла. Аналіз сечі є обов’язковим під час лікування із застосуванням метадону для контролю наявності наркотичних препаратів та психотропних речовин відповідно до призначень лікаря. Також необхідно перевірити наявність надмірної кількості алкоголю. Якщо у сечі виявиться наявність опіоїдних речовин, даний випадок підлягає обов’язковій переоцінці.

У кожному окремому випадку дозування визначає лікар, щоб попередити потребу у героїні, беручи до уваги психофізичний стан та відповідні патологічні зміни у даного пацієнта.

Підтримуюча терапія спрямована на зняття пригнічення дихання або інших ефектів гострої інтоксикації.

Якщо дорослий хворий приймав значні дози героїну аж до дня потрапляння у лікувальний заклад, початкова доза препарату може становити 20 мг та через 4 або 8 годин ще 20 мг або 40 мг Метадону гідрохлориду Молтені одноразово. Якщо ж до початку лікування ступінь толерантності до опіатів невелика, початкова доза може бути вполовину менша. При виникненні будь-яких сумнівів початкову дозу краще зменшити. З появою симптомів абстиненції хворому можна дати ще 10 мг препарату. Згодом дозу потрібно підбирати індивідуально у межах до 80 мг на добу з урахуванням переносимості та потреби. У більшості випадків для дорослих достатньою є доза нижче 80 мг на добу.

Максимальна добова доза для дорослих становить 120 мг на добу.

Для вагітних жінок з опіатною залежністю підтримуючі дози метадону повинні бути щонайнижчими, що запобігають розвитку синдрому відміни (зазвичай нижче 80 мг на добу). На пізніших термінах може знадобитися підвищення дози на 10-20 мг або дозу розділяти на 2 прийоми.

Больовий синдром

Дозу Метадону гідрохлориду Молтені необхідно ретельно підбирати залежно від вираженості больових відчуттів та реакції хворого на препарат. Розпочинати лікування і титрування дози метадону найбезпечніше з малої початкової дози з поступовою корекцією дози.

Як правило, для зняття сильного болю метадон не слід застосовувати хворим, які не приймали інших опіатних препаратів.

Зазвичай дорослим слід призначати препарат перорально у дозі 2,5-10 мг через кожні 4 години протягом перших 3-5 днів, дозу повільно титрувати до досягнення відповідного ефекту, далі застосовувати фіксовану дозу препарату кожні 8-12 годин залежно від стану хворого та його відповіді на лікування.

Хворим літнього віку препарат слід застосовувати 1 раз на добу.

Цілі лікування та його припинення

Перед початком лікування Метадоном гідрохлоридом Молтені слід узгодити з пацієнтом стратегію лікування, включаючи тривалість і цілі лікування, відповідно до протоколу лікування болю. Під час терапії лікарю слід підтримувати частий контакт з пацієнтом, щоб оцінити необхідність продовження лікування, розглянути питання про припинення лікування та, за необхідності, скоригувати дози. Коли пацієнт більше не потребує терапії метадоном, можна порекомендувати поступово знижувати дозу, для запобігання виникнення симптомів відміни (див. розділ «Особливості застосування»). За відсутності адекватного контролю болю слід розглянути можливість розвитку толерантності та прогресування основного захворювання (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування метадону дітям не досліджувалися.

 

Передозування.

При значному передозуванні метадону спостерігається пригнічення дихання (зниження частоти дихання та/або зменшення дихального об’єму, дихання Чейн-Стокса, ціаноз), надмірна млявість, яка прогресує аж до розвитку ступорозного або коматозного стану, відзначається звуження зіниць, мідріаз може змінювати міоз, м’язова слабкість, холодна та волога липка шкіра, іноді розвивається брадикардія та артеріальна гіпотензія. У дітей при передозуванні повідомлялося про сонливість, млявість, звуження зіниць, задишку. У разі значного передозування, особливо при внутрішньому прийомі, можлива зупинка дихання, циркуляторний колапс або шок, а також зупинка серця та смерть. Токсична лейкоенцефалопатія спостерігалася при передозуванні метадоном.

Лікування

Перш за все необхідно забезпечити належний ритм дихання, надходження свіжого повітря, належну підтримуючу вентиляцію, проведення ЕКГ-контролю. Для випадків, коли йдеться про нетерплячу особу, особливо про дитину, яка помилково прийняла велику дозу метадону, є ефективні наркотичні антагоністи, що протидіють дихальній недостатності, яка потенційно може призвести до летального наслідку.

Лікар завжди повинен пам’ятати, що метадон – це депресант тривалої дії (від 36 до 48 годин), тоді як антагоністи, що застосовуються для лікування наслідків передозування, діють протягом коротшого часу (від 1 до 3 годин). Тому пацієнт повинен знаходитись під постійним наглядом для запобігання розвитку повторної дихальної недостатності, а в разі необхідності пацієнт повинен пройти повторний курс лікування із застосуванням антагоністів наркотиків. Не показано застосування інших респіраторних стимуляторів, якщо діагноз поставлений точно, а пригнічення дихання спричинене винятково передозуванням метадону.

У разі відсутності клінічно вираженої значної дихальної або серцево-судинної недостатності не слід призначати препарати-антагоністи. Антагоністи наркотиків, які призначають для внутрішньовенних ін’єкцій (налоксон, налорфін та левалорфан), є основними лікувальними засобами для усунення симптомів інтоксикації.

Ці лікувальні засоби слід призначати повторно, поки стан хворого не буде задовільним. При застосуванні налоксону ризик того, що антагоніст наркотиків у подальшому спричинить пригнічення дихання, є менш імовірним.

При відповідних призначеннях слід застосовувати кисень, рідини для внутрішньовенного введення, засоби, які звужують судини, а також інші підтримуючі засоби.

У разі наявності фізичної залежності від опіатів застосування антагоніста опіатів може сприяти розвитку гострого синдрому відміни, вираженість якого залежить від ступеня фізичної залежності і дози застосовуваного антагоніста. Застосування антагоністів у разі вираженого пригнічення дихання у фізично залежних хворих слід проводити вкрай обережно, причому при титруванні призначати дози антагоніста, менші, ніж зазвичай прийняті (10-20 % від рекомендованої дози).

Застосування антагоністів опіатів у звичних дозах у пацієнтів з фізичною залежністю від опіатів може спровокувати гострий синдром відміни. Без особливої необхідності слід уникати застосування антагоністів опіатів фізично залежним особам.

Підкислення сечі підвищить екскрецію метадону.

Метадон не виводиться шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Відміна героїну. На початковій стадії підтримуючої терапії із застосуванням метадону хворі перестають отримувати героїн, у результаті чого виникають типові ознаки синдрому відміни. Їх варто відрізняти від побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням метадону. Найбільш характерні такі ознаки синдрому відміни (як для героїну, так і для інших опіатів): підвищене сльозовиділення, ринорея, чхання, позіхання, посилене потовиділення, підвищення температури, «гусяча» шкіра, відчуття жару та холоду, що змінюють один одного, занепокоєння, дратівливість, слабкість, депресія, розширення зіниць, тремор, тахікардія, шлункові коліки, болючі відчуття у тілі, мимовільні посмикування, анорексія, нудота, діарея, спазми кишечнику, зменшення маси тіла.

Початкова доза. Необхідно приділити особливу увагу індивідуальному підбору початкової дози. Занадто високі дози у початковому періоді можуть спричинити побічні явища.

Основна небезпека при застосуванні метадону полягає у пригніченні дихання та артеріальній гіпотензії. При застосуванні метадону можлива зупинка серця, зупинка дихання, шок. Зареєстровано летальні наслідки.

Найчастіше спостерігаються такі побічні реакції: запаморочення, занепокоєння, відчуття порожнечі у голові, седативний ефект, нудота, блювання, посилене потовиділення, ортостатична гіпотензія. У таких випадках можливе зниження дози метадону.

Деякі з цих ефектів, частіше за все в амбулаторних хворих, можна зменшити, якщо покласти пацієнтів горизонтально.

Інші побічні реакції, що реєструються при застосуванні метадону:

загальні реакції: астенія, слабкість, припливи, розвиток толерантності, гіпотермія;

з боку серцево-судинної системи: аритмія, брадикардія, екстрасистолія, тахікардія, відчуття серцебиття, мерехтіння і тріпотіння шлуночків, фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, аритмія типу torsade de pointes (особливо при прийомі високих доз метадону), кардіоміопатія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія,  флебіт, синкопе, інверсія зубця Т;

з боку травного тракту: біль у животі, анорексія, спазми жовчних шляхів, жовчного міхура, дискінезія жовчних шляхів, запор, сухість у роті (ксеростомія), глосит;

з боку нервової системи: головний біль, збудженість, безсоння, сплутаність свідомості, судомні напади, порушення орієнтації, дисфорія, ейфорія, безсоння, розлади зору, затуманення зору, міоз, сухість очей, вертиго, галюцинації, збудливість;

з боку системи крові: в опіатних наркоманів із хронічним гепатитом описана тимчасова тромбоцитопенія;

з боку метаболізму: набряклість, затримка рідини, набряк нижніх кінцівок, гіпокаліємія, гіпомагніємія, втрата або збільшення маси тіла;

з боку дихальної системи: набряк легень, погіршення перебігу бронхіальної астми; сухість у носі, пригнічення дихання (особливо при прийомі високих доз метадону), синдром центрального апное сну;

з боку шкіри: кропив’янка, висипання на шкірі, геморагічна кропив’янка; короста, свербіж, набряк;

з боку сечостатевої системи: антидіуретичний ефект, дисменорея, аменорея, затримка сечі, проблеми, пов’язані з виділенням сечі, зниження лібідо і потенції, імпотенція, підвищення рівня пролактину при тривалому застосуванні, галакторея;

психічні розлади: залежність.

Застосування пацієнтам з порушенням функції печінки: при тривалій підтримуючій метадоновій терапії відзначається поступове ослаблення побічних явищ протягом кількох тижнів, хоча при цьому залишаються такі побічні явища як підвищене потовиділення та запор.

Метадон є агоністом рецепторів опіатів. Тому при застосуванні препарату може розвинутися залежність такого ж типу, як і при застосуванні морфіну.

При застосуванні метадону можливі реакції гіперчутливості, включаючи шок, задишку.

Можливі небажані ефекти, пов’язані з наповнювачами: препарат містить гліцерин, у великих дозах може спричинити головний біль, розлад шлунка та діарея.

Синдром відміни: занепокоєння, підвищене сльозовиділення, ринорея, чхання, пітливість, відчуття холоду, тремор/тремтіння, «гусяча шкіра», позіхання, міалгія, мідріаз, дратівливість, біль у всьому тілі, спині, суглобах, слабкість, шлункові коліки, порушення сну, безсоння, нудота, анорексія, блювання, діарея, підвищення артеріального тиску, підвищення частоти серцевих скорочень, зростання частоти дихання, підвищення температури тіла.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальному флаконі в захищеному від світла місці при температурі не вище  25° С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Розчин потрібно використати протягом 2 місяців після першого відкриття флакона.

 

Упаковка.

По 1000 мл препарату у флаконі з кришечкою, що нагвинчується, з контролем першого відкриття, ущільненою поліетиленовою прокладкою, разом з мірним ковпачком.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Л.Молтені і К. деі Ф.ллі Алітті Сосіета ді Езерчиціо С.п.А.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

С. С. 67 (Тоско Ромагнола) Локаліта Гранатьіері – 50018 Скандиччі, Італія.