АМЛОСТАТ®

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АМЛОСТАТ^®

(AMLOSTAT^®)

 

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить S(-) амлодипіну бесилату у перерахуванні на S(-) амлодипін

2,5 мг; аторвастатину кальцію у перерахуванні на аторвастатин 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кальцію карбонат, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry 04F82783 жовтий: поліетиленгліколь, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, гладенькі з обох боків таблетки, вкриті оболонкою жовтого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, інші комбінації.

Код АТХ C10B X03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амлостат^® є комбінованим препаратом, що поєднує два лікарські засоби: дигідропіридиновий антагоніст кальцію – S(-) амлодипін та інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарил кофермент А (ГМГ-КоА-редуктази) – аторвастатин.

У цій комбінації S(-) амлодипін є блокатором повільних кальцієвих каналів клітинних мембран у гладком’язових волокнах судин і серця; аторвастатин виявляє потужний селективний інгібуючий ефект на ГМГ-КоА-редуктазу, ключовий фермент конвертації ГМГ-КоА у мевалонат – речовину, що є попередником стеролів, у тому числі й холестерину (ХС).

Механізм антигіпертензивної дії S(-) амлодипіну полягає у розслабленні гладком’язових волокон судин. S(-) амлодипін: а) розширює периферичні артеріоли і за рахунок цього знижує загальний периферичний опір судин (ЗПОС) (постнавантаження); оскільки частота серцевих скорочень майже не змінюється, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії і потреби міокарда в кисні; б) сприяє розширенню великих коронарних артерій і коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Така дилатація підвищує надходження кисню до міокарда у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) і запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції.

У хворих з артеріальною гіпертензією разова доза S(-) амлодипіну забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії S(-) амлодипін не зумовлює гостру артеріальну гіпотензію. У пацієнтів зі стенокардією S(-) амлодипін сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження, знижує частоту нападів стенокардії і потребу у прийомі таблеток нітрогліцерину.

S(-) амлодипін не спричиняє метаболічних розладів або зміни ліпідів у плазмі крові, завдяки чому препарат можна призначати хворим на бронхіальну астму, цукровий діабет або подагру.

Аторвастатин – селективний потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що регулює швидкість перетворення ГМГ-КоА у мевалонат – попередник стеролів (у тому числі ХС). У пацієнтів із гомозиготною і гетерозиготною спадковою та неспадковою формою гіперхолестеринемії і змішаними дисліпідеміями аторвастатин знижує концентрацію загального ХС, холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) і аполіпопротеїну Б, концентрацію холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності (ХС-ЛПДНЩ) і тригліцеридів (ТГ) та незначною мірою підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Також знижує рівні ХС і ліпопротеїнів у плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази і синтезу ХС у печінці та збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що зумовлює підвищення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує синтез ЛПНЩ і зменшує кількість частинок ЛПНЩ. Він спричиняє виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ-рецепторів у сполученні з позитивними змінами якості циркулюючих ЛПНЩ-частинок. Аторвастатин знижує рівень ЛПНЩ у хворих на гомозиготну спадкову гіперхолестеринемію, у яких терапія звичайними гіполіпідемічними засобами часто малоефективна.

У людини фармакологічну активність проявляє як аторвастатин, так і деякі його метаболіти. Первинним місцем дії аторвастатину є печінка, що відіграє головну роль у синтезі ХС і кліренсі ЛПНЩ. Зниження рівня ХС-ЛПНЩ добре корелює з дозою препарату і концентрацією його в організмі. Індивідуальне дозування препарату ґрунтується на терапевтичній ефективності.

Аторвастатин (10-80 мг) знижує рівень загального ХС (30-46 %), ХС-ЛПНЩ (41-61 %), аполіпопротеїну Б (34-50 %) і ТГ (14-33 %). Такий результат є стійким у пацієнтів із гетерозиготною спадковою та неспадковою формами гіперхолестеринемії і змішаною формою гіперліпідемії, включаючи хворих на інсулінозалежний цукровий діабет.

У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівень загального ХС, ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПДНЩ, аполіпопротеїну Б, ТГ, ХС-ЛПНЩ і підвищує ХС-ЛПВЩ. У хворих на дисбеталіпопротеїнемію аторвастатин знижує рівень ХС-ЛПНЩ. У пацієнтів з гіперліпопротеїнемією типу IIа й IIб за Фредриксоном середній відсоток підвищення ХС-ЛПВЩ при застосуванні 10-80 мг аторвастатину становить 5,1-8,7 % незалежно від дози. Крім того, відзначається значне дозозалежне зменшення співвідношень загального ХС/ХС-ЛПВЩ і ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ.

Вплив аторвастатину в дозі 80 мг на добу протягом 16 тижнів на виникнення ішемії і загальну летальність у хворих на нестабільну стенокардію або інфаркт міокарда без зубця Q проявляється значущим зниженням ризику ішемії міокарда і летальності, ризику випадків регоспіталізації з приводу стенокардії і підтвердженої ішемії міокарда. Аторвастатин знижує ризик розвитку ішемії і летального наслідку у пацієнтів з інфарктом міокарда без зубця Q і нестабільною стенокардією зворотно пропорційно концентрації ХС-ЛПНЩ, однаковою мірою у пацієнтів обох статей віком до 65 років і старше.

Аторвастатин значно знижував частоту летальних серцево-судинних захворювань і нелетального інфаркту міокарда, загальну частоту кардіоваскулярних захворювань, частоту летального і нелетального інсульту, зменшував необхідність виконання реваскуляризації міокарда. При застосуванні аторвастатину загальна летальність внаслідок серцево-судинних захворювань незначною мірою знижувалася. Ефект терапії не залежав від статі, віку або початкового рівня ХС-ЛПНЩ.

Фармакокінетика.

Абсорбція. При пероральному застосуванні комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину відзначають два окремих максимуми плазмової концентрації. Перший, у межах 1-2 годин після прийому, пов’язаний з аторвастатином; другий, у межах 6-12 годин після прийому, пов’язаний з S(-) амлодипіном. Швидкість абсорбції (біодоступність) S(-) амлодипіну та аторвастатину у складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину не відрізняється від біодоступності S(-) амлодипіну та аторвастатину, які приймали окремо у вигляді таблеток, що видно з показників максимальної концентрації у плазмі крові (С_mах) 101 % і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 100 % для S(-) амлодипіну в складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину, і С_mах 94 % і AUC 105 % – для аторвастатину у складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину.

Біодоступність S(-) амлодипіну у складі комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину не погіршується при застосуванні препарату після вживання їжі, що підтверджується С_mах – 105 % і AUC – 101 % порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце, хоча вживання їжі знижує показники швидкості та об’єму абсорбції аторвастатину при застосуванні комбінованого препарату майже на 32 % і 11 % відповідно, що підтверджено С_mах – 68 % і AUC – 89 % порівняно з показниками при прийомі препарату натщесерце. Подібне зниження концентрації у плазмі крові при застосуванні аторвастатину відзначається і при монотерапії аторвастатином, але це не супроводжується зменшенням впливу на зниження ХС-ЛПНЩ.

Після прийому внутрішньо у терапевтичних дозах S(-) амлодипін добре всмоктується, досягаючи С_max через 6-12 годин. Абсолютна біодоступність досягає 64-80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Приблизно 97,5 % S(-) амлодипіну зв’язується з білками плазми крові. Вживання їжі не впливає на всмоктування S(-) амлодипіну.

Аторвастатин швидко всмоктується після перорального прийому, концентрація його у плазмі крові досягає максимуму протягом 1-2 годин. Всмоктування і концентрація у плазмі крові підвищуються пропорційно до дози препарату. Аторвастатин у таблетках має біодоступність 95-99 % порівняно з розчином. Абсолютна біодоступність аторвастатину – приблизно 12 %, а системна доступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази – приблизно 30 %. Низьку системну біодоступність зв’язують із пресистемним кліренсом у слизовій оболонці травного тракту та/або біотрансформацією при першому проходженні через печінку. Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % (за С_mах і AUC) відповідно, зниження рівня ХС-ЛПНЩ не залежало від того, застосовували аторвастатин разом із їжею чи ні. При прийомі аторвастатину ввечері його концентрація у плазмі крові нижча (приблизно 30 % для С_mах і AUC), ніж при прийомі вранці, однак зниження рівня XС-ЛПНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл аторвастатину. Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Більше 98 % препарату зв’язується з білками плазми крові. Коефіцієнт співвідношення еритроцит/плазма крові становить приблизно 0,25, що свідчить про слабке проникнення препарату в еритроцити.

Метаболізм та екскреція S(-) амлодипіну. Стійка рівноважна концентрація у плазмі крові досягається через 7-8 днів регулярного прийому S(-) амлодипіну. S(-) амлодипін інтенсивно (близько 90 %) трансформується у печінці з утворенням неактивних метаболітів. Виводиться із сечею: 10 % введеної дози – у незміненому вигляді, 60 % – у вигляді метаболітів. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 30-50 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу.

Метаболізм та екскреція аторвастатину. Аторвастатин метаболізується в орто- і парагідроксильовані похідні і різні бета-окиснені продукти. In vitro пригнічення ГМГ-КоА-редуктази за рахунок орто- і парагідроксильованих метаболітів майже дорівнює дії аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70 % реалізується за рахунок активності циркулюючих метаболітів. Результати досліджень in vitro показали важливе значення печінкового цитохрому Р450 3А4 для метаболізму аторвастатину, що може впливати на підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові людини внаслідок одночасного застосування з еритроміцином, що є інгібітором зазначеного ензиму. При дослідженнях in vitro також встановлено, що аторвастатин – слабкий інгібітор цитохрому Р450 3А4. Одночасне застосування аторвастатину і терфенадину – сполука, що в основному метаболізується цитохромом Р450 3А4, не дало значущого ефекту підвищення концентрації терфенадину у плазмі крові. Малоймовірно, що аторвастатин буде значно змінювати фармакокінетику інших субстратів цитохрому Р450 3А4. Аторвастатин і його метаболіти виводяться головним чином з жовчю внаслідок печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму. Проте препарат не піддається значній кишково-печінковій рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину становить приблизно 14 годин, але середній період інгібіторної активності щодо ГМГ-КоА-редуктази, завдяки циркулюючим активним метаболітам, становить 20-30 годин. Менше 2 % дози аторвастатину після перорального прийому виводиться із сечею.

Печінкова недостатність. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення тривалості періоду напіврозпаду та до збільшення AUC приблизно на 40-60 %.

Печінкова дисфункція від помірної до тяжкої не впливає на терапевтичну відповідь пацієнтів на аторвастатин, але експозиція цього препарату значно зростає. Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові помітно підвищується (С_mах – приблизно в 16 разів, a AUC – в 11 разів) у хворих на алкогольний цироз печінки (ступінь тяжкості за класифікацією Чайлда-П’ю, клас Б).

Ниркова недостатність. Зміни концентрації у плазмі крові S(-) амлодипіну не корелюють зі ступенем ниркової недостатності. Тому пацієнтам із порушеннями функції нирок можна застосовувати звичайні дози амлодипіну. S(-) амлодипін не виводиться при гемодіалізі.

Захворювання нирок не впливають на концентрацію у плазмі крові аторвастатину або його вплив на ліпіди, тому корегувати дозу аторвастатину для хворих із порушеннями функції нирок не потрібно.

Стать. Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові у жінок відрізняється від рівня концентрації у плазмі крові у чоловіків (приблизно на 20 % вище для С_mах і на 10 % менше для AUC). Проте не виявлено клінічно достовірної відмінності ефекту впливу на ліпіди у чоловіків і жінок.

Хворі літнього віку. Час досягнення рівноважних концентрацій S(-) амлодипіну у плазмі крові подібний як у літніх пацієнтів, так і у дорослих.

Кліренс S(-) амлодипіну. У хворих літнього віку і пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відзначають тенденцію до зниження кліренсу S(-) амлодипіну, що призводить до збільшення AUC і періоду напіввиведення препарату. Однакові дози S(-) амлодипіну добре переносилися як пацієнтами молодого, так і літнього віку.

Рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові у здорових літніх осіб (віком від 65 років) вищий (приблизно на 40 % - для С_max і на 30 % – для AUC), ніж у молодих.

Поліморфізм SLCO1B1. Метаболізм усіх інгібіторів ГМГ-КоА редуктаз у печінці, включаючи аторвастатин, проходить з участю транспортного білка OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призводити до підвищеного ризику виникнення рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм гена, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з підвищенням AUC аторвастатину у 2,4 рази вище, ніж в осіб без даного варіанту генотипу (c.521TT). Генетичне порушення засвоювання печінкою аторвастатину також можливе у даних пацієнтів. Вплив на ефективність невідомий.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику, з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, а також коли згідно з діючими рекомендаціями щодо лікування вважається доречним комбіноване застосування S(-) амлодипіну та низької дози аторвастатину.

У випадку недостатньої ефективності гіполіпідемічної дієти та інших нефармакологічних заходів.

 

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до дигідропіридинів*, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких інших допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад»;

-          активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ, що в 3 рази перевищують верхню межу норми (ВМН);

-          комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

-          тяжка артеріальна гіпотензія;

-          шок (включаючи кардіогенний шок);

-          обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз високого ступеня);

-          гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;

-          у хворих на нестабільну стенокардію та протягом 8 діб після інфаркту міокарда;

-          вагітність та період годування груддю;

-          дитячий вік до 18 років;

-          жінки, які планують вагітність, або жінки репродуктивного віку, які не використовують відповідні контрацептивні засоби.

-          одночасне застосування з противірусними препаратами для лікування гепатиту С глекапревіром/пібрентасвіром.

* Амлодипін – блокатор кальцієвих каналів, похідна речовина дигідропіридину.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, пов’язані з комбінованим лікарським засобом.

Дані результатів дослідження взаємодії лікарських засобів, що включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями свідчать про те, що при їх одночасному застосуванні фармакокінетика амлодипіну не змінюється. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на C_max аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 % (90 % довірчий інтервал [109-127 %]).

Досліджень лікарської взаємодії комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину з іншими лікарськими засобами не проводили, однак дослідження були проведені з амлодипіном та аторвастатином окремо, як описано нижче.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

• Комбінації, що не рекомендуються

Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалася летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін.

У результаті екстраполяції було зроблено висновок, що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену (див. розділ «Особливості застосування»).

• Комбінації, що потребують обережності

Баклофен: посилення антигіпертензивної дії. При необхідності – моніторинг артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату.

Інгібітори CYP3A4: одночасне застосування амлодипіну із потужними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, протигрибкові засоби групи азолів, макроліди, такі як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення експозиції амлодипіну, що підвищує ризик виникнення гіпотензії. Такі зміни фармакокінетики можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку, тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Індуктори CYP3A4: концентрація амлодипіну в плазмі може змінюватися у разі одночасного застосування відомих індукторів CYP3A4. Тому слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозу під час і після одночасного застосування, зокрема, з сильними індукторами CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, звіробій звичайний).

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність препарату може збільшуватися, що призведе до посилення гіпотензивної дії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.

Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює гіпотензивну дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.

Такролімус: існує ризик підвищення концентрації такролімусу в плазмі крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм такої взаємодії повністю не з’ясований. Щоб уникнути токсичної дії такролімусу при одночасному застосуванні з амлодипіном необхідно проводити моніторинг концентрації такролімусу у плазмі крові та у разі необхідності – корекцію дози такролімусу.

mTOR інгібітори (mammalian target of rapamycin - мішені рапаміцину у ссавців).

Такі mTOR інгібітори, як сиролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. При одночасному застосуванні амлодипіну з mTOR-інгібіторами він може посилювати вплив останніх.

Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину

• Комбінації, які слід враховувати:

α₁-блокатори в урології (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): підвищення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підвищення гіпотензивної дії внаслідок додаткових побічних реакцій.

Іміпрамінові антидепресанти/нейролептики: підвищення антигіпертензивної дії та ризику розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

β-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведилол, метопролол): у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик гіпотензії і серцевої недостатності (in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів, що змінюється залежно від лікарських засобів, який може збільшувати негативний інотропний ефект β-блокаторів). Застосування β-блокаторів може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію, яка приводиться в дію при надмірній гемодинамічній реперфузії.

Кортикостероїди, тетракозактид: зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів щодо затримки води та натрію).

Інші антигіпертензивні засоби: одночасне застосування амлодипіну з іншими антигіпертензивними лікарськими засобами (β-блокатори, блокатори ангіотензину II, діуретики, інгібітори АПФ) може посилити гіпотензивний ефект амлодипіну. Питання щодо застосування тринітратів, нітратів або інших судинорозширювальних засобів слід розглядати з обережністю.

Силденафіл: разова доза 100 мг силденафілу при артеріальній гіпертензії не впливала на фармакокінетичні параметри амлодипіну. Коли амлодипін і силденафіл застосовували у комбінації, кожен з препаратів проявляв свою гіпотензивну дію окремо.

Циклоспорин: дослідження взаємодії між циклоспорином та амлодипіном з участю здорових добровольців або інших популяцій пацієнтів не проводили, за винятком пацієнтів з трансплантацією нирки, в яких спостерігалося змінне збільшення концентрації циклоспорину в плазмі крові (в середньому на 0-40 %). Слід розглянути можливість моніторингу рівнів циклоспорину у пацієнтів після трансплантації нирки, які застосовують амлодипін; при необхідності слід зменшити дозу циклоспорину.

У ході досліджень взаємодії лікарських засобів було продемонстровано, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію та дигоксин не впливають на фармакокінетику амлодипіну.

Взаємодії, пов’язані з аторвастатином.

Вплив лікарських засобів, які застосовують одночасно, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом печінкових транспортерів, органічного аніонтранспортуючого поліпептиду 1B1 (OATP1B1) та транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат ефлюксних транспортерів Р-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), що може обмежувати абсорбцію в кишечнику і біліарний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Одночасне застосування лікарських засобів, що є інгібіторами CYP3A4, або транспортних білків може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику міопатії. Ризик може також збільшуватися при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які потенційно здатні спричиняти міопатію, такими як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Потужні інгібітори CYP3A4.

Було продемонстровано, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного збільшення концентрації аторвастатину (див. таблицю 1 і спеціальну інформацію нижче). Якщо можна, слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу, деяких противірусних препаратів для лікування НСV (наприклад елбасвіру/гразопревіру) та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). Коли неможливо уникнути одночасного застосування цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути можливість зниження початкової та максимальної дози аторвастатину; також рекомендується проводити відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть збільшувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (див. таблицю 1). При одночасному застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігається підвищений ризик міопатії. Досліджень взаємодії лікарських засобів щодо впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводили. Відомо, що аміодарон та верапаміл інгібують дію CYP3A4 і їх одночасне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину з помірними інгібіторами CYP3A4 необхідно розглянути можливість зменшення максимальної дози аторвастатину та рекомендується відповідний клінічний моніторинг стану пацієнта. Належний клінічний моніторинг рекомендовано після початку застосування інгібітору або після корекції його дози.

Індуктори CYP3A4.

Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (наприклад ефавіренцом, рифампіцином, препаратами звіробою продірявленого) може призводити до нестійкого зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через подвійний механізм взаємодії рифампіцину (індукція цитохрому P450 3A та інгібування транспортера захоплення гепатоцитів OATP1B1) рекомендовано застосовувати аторвастатин з рифампіцином в один і той же час, оскільки затримка у застосуванні аторвастатину після застосування рифампіцину пов’язана зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі крові. Однак вплив рифампіцину на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий, і якщо уникнути одночасного застосування неможливо, слід ретельно спостерігати за ефективністю препарату в таких пацієнтів.

Інгібітори транспортерів.

Інгібітори транспортних білків можуть збільшувати системну експозицію аторвастатину. Циклоспорин та летермовір є інгібіторами транспортерів, залучених до розподілу аторвастатину, таких як OATP1B1/1B3, P-gp та BCRP, що призводить до збільшення системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив інгібування печінкових транспортерів захоплення на експозицію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, рекомендується зниження дози і клінічний моніторинг ефективності (див. таблицю 1).

Не рекомендується застосування аторвастатину пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемфіброзил та похідні фіброєвої кислоти.

Окреме застосування фібратів іноді пов’язане з розвитком побічних реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Ризик розвитку цих реакцій може зростати при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину. Якщо не можна уникнути одночасного застосування, слід застосовувати найменшу для досягнення терапевтичної дії дозу аторвастатину та проводити належний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб.

Окреме застосування езетимібу іноді пов’язане з розвитком побічних реакцій з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик розвитку цих реакцій може зростати при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину.

Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.

Колестипол.

При одночасному застосуванні колестиполу з аторвастатином концентрація аторвастатину та його активних метаболітів в плазмі крові була нижча (співвідношення концентрації аторвастатину: 0,74). Однак вплив на ліпіди при одночасному застосуванні аторвастатину й колестиполу був більшим порівняно з таким при лікуванні кожним з цих препаратів окремо.

Фузидова кислота.

При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами може підвищуватися ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (є вона фармакодинамічною або фармакокінетичною або обох видів одночасно) все ще невідомий. У пацієнтів, які отримували цю комбінацію препаратів, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком).

Якщо необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити застосування аторвастатину на весь період застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Колхіцин.

Незважаючи на те, що досліджень взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводили, були зафіксовані випадки міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином, тому одночасно призначати ці препарати необхідно з обережністю.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, які застосовують одночасно.

Дигоксин.

При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину концентрація дигоксину у рівноважному стані дещо збільшувалася. Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які отримують дигоксин.

Пероральні контрацептиви.

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами спричиняло збільшення концентрацій норетиндрону та етинілестрадіолу в плазмі крові.

Варфарин.

У ході клінічного дослідження пацієнтів, які застосовували варфарин протягом тривалого часу, застосування 80 мг аторвастатину на добу одночасно з варфарином спричиняло невелике (1,7 с) зменшення протромбінового часу протягом перших 4 діб застосування, показник якого повернувся до норми протягом 15 діб лікування аторвастатином. Незважаючи на дуже рідкісні повідомлення про випадки клінічно значущої взаємодії з антикоагулянтами, щоб упевнитись у відсутності значних змін протромбінового часу в пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, необхідно визначати протромбіновий час до початку і доволі часто протягом раннього етапу лікування аторвастатином. Після підтвердження досягнення стабільного протромбінового часу у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, його можна перевіряти зі звичайно рекомендованими інтервалами. Якщо доза аторвастатину змінюється або припиняється його застосування, має бути повторена така сама процедура. Лікування аторвастатином не пов’язане з кровотечею або зі змінами протромбінового часу в пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

 

Таблиця 1

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

 

^& Представляє співвідношення методів лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином у порівнянні з застосуванням аторвастатину окремо).

^# Для отримання інформації про клінічну значущість див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій».

* Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати концентрацію лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4, в плазмі крові. Прийом 1 склянки грейпфрутового соку об’ємом 240 мл також призводив до зниження AUC на 20,4 % для активного ортогідроксиметаболіту. Застосування великої кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 л на добу протягом 5 днів) призводило до збільшення AUC аторвастатину в 2,5 раза і AUC активних речовин (аторвастатину та метаболітів).

** Співвідношення, засноване на одиничній вибірці, взятій через 8-16 год після застосування дози.

 

Таблиця 2

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що застосовуються одночасно

Аторвастатин і режим дозування	Лікарські засоби, що застосовуються одночасно
	Лікарський засіб/доза (мг)	Співвідношення AUC&	Клінічна рекомендація
80 мг 1 раз на добу протягом 10 днів	Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу щоденно протягом 20 днів	1,15	Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин
40 мг 1 раз на добу протягом 22 днів	Пероральні контрацептиви 1 раз на добу щоденно протягом 2 місяців - норетиндрон 1 мг - етинілестрадіол 35 мкг	1,28 1,19	Без особливих рекомендацій
80 мг 1 раз на добу протягом 15 днів	Феназон 600 мг разово*	1,03	Без особливих рекомендацій
10 мг разово	Типранавір 500 мг двічі на добу, ритонавір 200 мг двічі на добу протягом 7 днів	1,08	Без особливих рекомендацій
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосемпренавір 1400 мг двічі на добу протягом 14 днів	0,73	Без особливих рекомендацій
10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів	Фосемпренавір 700 мг двічі на добу, ритонавір 100 мг двічі на добу протягом 14 днів	0,99	Без особливих рекомендацій

^& Представляє співвідношення методів лікування (одночасне застосування лікарського засобу з аторвастатином у порівнянні з застосуванням аторвастатину окремо).

*Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину і феназону показало незначний або відсутній вплив на кліренс феназону.

 

Особливості застосування.

Серцева недостатність.

Лікування пацієнтів із серцевою недостатністю слід проводити з обережністю. У ході довгострокового плацебо-контрольованого дослідження пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (клас III і IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) зареєстрована частота виникнення набряку легенів була вищою у пацієнтів, які застосовували амлодипін, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик виникнення майбутніх серцево-судинних подій та летального наслідку.

Порушення функції печінки.

Печінкові проби необхідно визначити перед початком лікування, періодично після нього, а також у разі прояву у пацієнта будь-яких ознак або симптомів, що вказують на ураження печінки. У разі підвищення рівнів трансаміназ слід проводити відповідний моніторинг до зникнення таких відхилень.

Якщо підвищення рівнів аланінамінотрансферази або аспартатамінотрансферази більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми зберігатиметься, лікування слід припинити.

У пацієнтів з порушенням функції печінки період напіввиведення амлодипіну подовжується, а AUC збільшується, при цьому рекомендації щодо дозування не встановлені.

Через присутність аторвастатину у складі лікарського засобу Амлостат^® цей лікарський засіб необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем, пацієнтам із порушенням функції печінки та/або із захворюванням печінки в анамнезі.

Вплив на скелетні м’язи.

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м’язи і спричиняти міалгію, міозит та міопатію, які у поодиноких випадках можуть прогресувати до рабдоміолізу, що характеризується помітно підвищеними рівнями креатинкінази (>10-кратне перевищення верхньої межі норми), міоглобінемії та міоглобінурії, які можуть призвести до ниркової недостатності та у рідкісних випадках ‒ бути летальними.

При відсутності симптоматики у пацієнтів, які застосовують статини, регулярний контроль рівнів креатинкінази або інших м’язових ферментів не рекомендований. Моніторинг рівнів креатинкінази рекомендується проводити пацієнтам із факторами схильності до рабдоміолізу та пацієнтам з м’язовими симптомами перед початком та під час будь-якого лікування статинами (див. нижче).

Під час та після лікування статинами були зареєстровані дуже рідкісні випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії. Імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищеним рівнем креатинкінази в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами, позитивні антитіла проти ГМГ-КоА-редуктази та корекцію імунодепресантами.

Перед лікуванням.

Пацієнтам зі схильністю до рабдоміолізу Амлостат^® слід призначати з обережністю. Перед початком лікування статинами рівень креатинкінази необхідно вимірювати у таких ситуаціях:

– при порушенні функції нирок;

– при гіпотиреозі;

– при спадкових м’язових захворюваннях в особистому або сімейному анамнезі;

– при м’язовій токсичності на тлі застосування статинів або фібратів в анамнезі;

– при захворюванні печінки в анамнезі та/або при зловживанні алкоголем;

– у пацієнтів літнього віку (> 70 років) необхідність таких вимірів визначають, ураховуючи наявність факторів схильності до рабдоміолізу;

– коли можливе підвищення концентрації лікарського засобу у плазмі крові, наприклад, внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») та у певних популяціях, включаючи пацієнтів з генетичних субпопуляцій (див. розділ «Фармакокінетика»).

У таких ситуаціях необхідно проаналізувати ризик від лікування порівняно з можливою користю та рекомендується проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Якщо на початковому етапі рівні креатинкінази значно підвищені (>5-кратне перевищення верхньої межі норми), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання креатинкінази.

Не можна вимірювати креатинкіназу після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини імовірного підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні креатинкінази на початковому етапі суттєво підвищені (>5-кратне перевищення верхньої межі норми), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Під час лікування.

– Пацієнтів необхідно попросити одразу ж повідомляти про м’язовий біль, судоми м’язів або слабкість через незрозумілі причини, особливо якщо це супроводжується загальною слабкістю чи підвищенням температури.

– Якщо такі симптоми виникають, коли пацієнт застосовує Амлостат^®, необхідно виміряти рівні креатинкінази.

– Якщо виявиться, що ці рівні значно підвищені (>5-кратне перевищення верхньої межі норми), лікування необхідно припинити.

– Якщо м’язові симптоми тяжкі і спричиняють повсякденні незручності, необхідно розглянути можливість припинення лікування, навіть якщо підвищені рівні креатинкінази перевищують верхню межу норми у £ 5 разів.

– Якщо симптоми зникли і рівні креатинкінази повернулися до норми, можна розглянути можливість повторного застосування препарату Амлостат^® у найменшій дозі при ретельному моніторингу.

– Якщо виявлено клінічно значуще збільшення рівнів креатинкінази (>10 × верхньої межі норми) або якщо діагностовано чи підозрюється рабдоміоліз, застосування препарату Амлостат^® необхідно припинити.

Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Як і при застосуванні інших препаратів класу статинів, ризик рабдоміолізу підвищується, якщо Амлостат^® застосовувати одночасно з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі крові (наприклад, потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків (зокрема циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол, летермовір та інгібітори протеази ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір, типранавір/ритонавір тощо)). Ризик розвитку міопатії може також підвищуватися при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фіброєвої кислоти, противірусних препаратів для лікування гепатиту С (НСV) (наприклад боцепревіру, телапревіру, елбасвіру/гразопревіру, ледіпасвіру/софосбувіру), еритроміцину, ніацину, езетимібу або колхіцину. Якщо можна, слід розглянути альтернативні (які не призводять до взаємодії) схеми лікування замість цих лікарських засобів. Якщо одночасно з препаратом Амлостат^® необхідно застосовувати ці лікарські засоби, слід ретельно зважити користь і ризики одночасного лікування; рекомендується належний клінічний моніторинг стану таких пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Амлостат^® не можна застосовувати одночасно з системним застосуванням фузидової кислоти або впродовж 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. У пацієнтів, яким системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід призупинити на весь період застосування фузидової кислоти. У пацієнтів, які отримували фузидову кислоту та статини у комбінації, були зареєстровані випадки рабдоміолізу (в тому числі летальні) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнту слід рекомендувати негайно звертатися за медичною допомогою в разі виникнення будь-яких симптомів слабкості, болю або болісної чутливості у м’язах.

Терапію статинами можна продовжити через 7 днів після отримання останньої дози фузидової кислоти.

За виняткових обставин, коли потрібне довгострокове системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування препарату Амлостат^® та фузидової кислоти слід розглядати тільки в індивідуальному порядку та здійснювати під ретельним наглядом лікаря.

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL).

При аналізі post-hoc підтипів інсульту у пацієнтів без коронарної хвороби серця, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, частота геморагічного інсульту була вищою у тих пацієнтів, які початково отримували 80 мг аторвастатину порівняно з тими, хто отримував плацебо. Підвищений ризик був відзначений, зокрема, у пацієнтів з геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі на час включення у дослідження. Для пацієнтів із геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом в анамнезі баланс ризиків та користі від лікування аторвастатином у дозі 80 мг чітко не встановлений, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційну можливість ризику розвитку геморагічного інсульту (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Інтерстиціальне захворювання легень.

При застосуванні деяких статинів надходили повідомлення про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалому лікуванні (див. розділ «Побічні реакції»). Особливості прояву можуть включати задишку, сухий кашель та погіршення загального стану здоров’я (втомлюваність, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статинами необхідно припинити.

Цукровий діабет.

Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень глюкози крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету можуть зумовлювати рівень гіперглікемії, при якому необхідне лікування, як при цукровому діабеті. Однак цей ризик переважується зниженням судинного ризику внаслідок застосування статинів і тому не є підставою для припинення лікування статинами. Згідно з державними стандартами, необхідно проводити клінічний та біохімічний моніторинг стану пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 моль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія).

Міастенія гравіс/очна міастенія

При застосуванні статинів повідомлялось про декілька випадків виникнення de novo або загострення наявної міастенії гравіс або очної міастенії (див. розділ «Побічні реакції»). Прийом лікарського засобу Амлостат^® слід припинити у разі посилення симптомів захворювання. Повідомлялося про рецидиви хвороби при повторному застосуванні того ж самого або іншого статину.

Допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Препарат містить лактозу. Якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Амлостат^®, протипоказаний вагітним і жінкам, які годують груддю.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні контрацептивні засоби (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність.

Безпека застосування препарату вагітним жінкам не встановлена. Контрольованих клінічних досліджень застосування аторвастатину з участю вагітних жінок не проводили. Надходили поодинокі повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність препарату.

Застосування аторвастатину матір’ю може зменшити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних лікарських засобів у період вагітності має незначний вплив на довгостроковий ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.

З цих причин Амлостат^® не слід застосовувати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або підозрюють вагітність. Лікування препаратом Амлостат^® слід призупинити на весь термін вагітності або поки не буде підтверджено відсутність вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

У разі виявлення вагітності під час лікування застосування препарату Амлостат^® слід негайно припинити.

Годування груддю.

Амлодипін потрапляє в грудне молоко. Частка материнської дози, яку отримує немовля, оцінюється з міжквартильним діапазоном 3–7%, максимум 15%. Дія амлодипіну на немовлят невідома.

Невідомо, чи проникають метаболіти аторвастатину у материнське молоко. У щурів концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові є аналогічною концентрації в грудному молоці. Через можливість розвитку серйозних побічних реакцій жінкам, які застосовують Амлостат^®, слід утримуватись від годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Амлостат^® протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність.

У дослідженнях на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців та самиць. Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни у голівках сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які проходили терапію блокаторами кальцієвих каналів. Клінічних даних щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному дослідженні на щурах було виявлено побічну дію препарату на фертильність самців.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень для встановлення впливу комбінації S(-)амлодипіну/аторвастатину на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводили. Аторвастатин, що входить до складу лікарського засобу Амлостат^®, має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак, зважаючи на фармакодинамічні властивості амлодипіну, що входить до складу лікарського засобу Амлостат^®, при керуванні транспортними засобами та роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість виникнення запаморочення, головного болю, підвищеної втомлюваності або нудоти (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Лікарський засіб Амлостат^® призначений для перорального застосування.

Звичайна початкова доза становить 2,5 мг/10 мг 1 раз на добу.

Препарат можна приймати у будь-який час доби з їжею або без неї.

Амлостат^® можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гіпотензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншим блокатором кальцієвих каналів або з іншим статином.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки.

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти літнього віку.

Немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування у комбінації з іншими лікарськими засобами.

При одночасному застосуванні з циклоспорином доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів, які одночасно приймають з аторвастатином противірусні препарати для лікування гепатиту С, такі як елбасвір/гразопревір, або для профілактики цитомегаловірусної інфекції – летермовір, доза аторвастатину не повинна перевищувати 20 мг/добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується застосування аторвастатину пацієнтам, які приймають летермовір одночасно з циклоспорином (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину дітям не встановлені, тому лікарський засіб Амлостат^® не рекомендується призначати цій віковій категорії пацієнтів.

 

Передозування.

Інформація про передозування комбінації S(-) амлодипіну/аторвастатину відсутня.

Амлодипін.

Досвід навмисного передозування амлодипіном людини обмежений.

Значне передозування може призводити до надмірного розширення периферичних судин та, можливо рефлекторної тахікардії. Були зареєстровані випадки значної та, можливо, тривалої системної артеріальної гіпотензії аж до шокового стану з летальним наслідком.

Рідко повідомлялося про розвиток некардіогенного набряку легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися з відстроченим початком (через 24-48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Факторами, що сприяють розвитку некардіогенного набряку легень, можуть бути ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду.

Будь-який випадок артеріальної гіпотензії, зумовлений передозуванням амлодипіну, потребує моніторингу в кардіологічному реанімаційному відділенні. Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску може бути корисним застосування судинозвужувального засобу. Оскільки амлодипін майже повністю зв’язується з білками, малоймовірно, що проведення гемодіалізу буде корисним.

Аторвастатин.

Спеціальне лікування на випадок передозування аторвастатином відсутнє. При передозуванні пацієнта слід лікувати симптоматично та застосовувати підтримуючі заходи у разі необхідності. Слід провести аналіз біохімічних показників функції печінки та здійснювати моніторинг рівнів креатинкінази в сироватці крові. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові не слід очікувати значного посилення кліренсу аторвастатину при проведенні гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції зазначено відповідно до систем органів (за MedDRA) та за частотою: дуже часто (від ³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (від < 1/10000), невідомо (не можна встановити на підставі наявних даних).

Побічні реакції наведено окремо для амлодипіну та для аторвастатину.

Побічні реакції при застосуванні амлодипіну.

З боку крові та лімфатичної системи.

Дуже рідко: лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Дуже рідко: реакції гіперчутливості.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Дуже рідко: гіперглікемія*.

Нечасто: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Невідомо: відчуття спраги.

З боку психіки.

Нечасто: безсоння, зміни настрою (в тому числі тривожність, страх, гнів, агресія, дратівливість), депресія.

Рідко: сплутаність свідомості.

Невідомо: нервозність, втрата свідомості, порушення сну, деперсоналізація.

З боку нервової системи.

Часто: сонливість, запаморочення, головний біль (особливо на початку лікування).

Нечасто: тремор, гіпестезія, парестезія, непритомність (синкопе), дисгевзія.

Дуже рідко: гіпертонус, периферична нейропатія.

Невідомо: екстрапірамідний синдром.

З боку органів зору.

Часто: порушення зору (в тому числі диплопія).

Невідомо: кон’юнктивіт, біль в очах.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто: шум/дзвін у вухах (тинітус).

З боку серця.

Часто: відчуття серцебиття.

Нечасто: аритмія (в тому числі брадикардія, вентрикулярна тахікардія і фібриляція передсердь).

Рідко: стенокардія.

Дуже рідко: інфаркт міокарда.

З боку судин.

Часто: припливи (гіперемія).

Нечасто: артеріальна гіпотензія.

Дуже рідко: васкуліт.

Невідомо: периферична ішемія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: задишка (диспное).

Нечасто: риніт, кашель.

Невідомо: носова кровотеча.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, біль у верхній та нижній частині живота, диспепсія, порушення випорожнення (в тому числі діарея та запор).

Нечасто: блювання, сухість у роті, дисгевзія (зміна смакових відчуттів).

Дуже рідко: гіперплазія ясен (гіпертрофічний гінгівіт), гастрит, панкреатит.

Невідомо: анорексія, втрата апетиту, дискомфорт в епігастральній ділянці, метеоризм, кишкова дисфункція, дисфагія.

З боку гепатобіліарної системи.

Дуже рідко: гепатит, жовтяниця.

Невідомо: гіпербілірубінемія, порушення функції печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасто: алопеція, пурпура, зміна кольору шкіри, свербіж, висипання, гіпергідроз (підвищене потовиділення), екзантема, кропив’янка.

Дуже рідко: бульозний дерматит, у тому числі мультиформна еритема, набряк Квінке (ангіоневротичний набряк), ексфоліативний дерматит, фоточутливість, синдром Стівенса−Джонсона.

Невідомо: токсичний епідермальний некроліз, порушення пігментації шкіри, еритематозні/макулопапулярні висипання.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: набряк гомілок, набряк суглобів (у тому числі гомілкового суглобу), судоми м’язів, м’язові спазми.

Нечасто: артралгія, міалгія (див. розділ «Особливості застосування»), біль у спині/попереку.

Невідомо: ригідність м’язів.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Нечасто: порушення сечовипускання, ніктурія, часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасто: імпотенція, гінекомастія.

Невідомо: статева дисфункція.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Дуже часто: набряк, периферичний набряк.

Часто: підвищена втомлюваність, астенія.

Нечасто: біль у грудній клітці, біль у грудях, біль, загальне нездужання.

Невідомо: гарячка.

Результати лабораторних аналізів.

Дуже рідко: підвищені рівні печінкових ферментів АЛТ, АСТ (здебільшого пов’язані з холестазом).

Побічні реакції при застосуванні аторвастатину.

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Часто: назофарингіт.

Невідомо: інфекції, інфекції сечовивідних шляхів.

З боку крові та лімфатичної системи.

Рідко: тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Часто: реакції гіперчутливості, алергічні реакції.

Дуже рідко: анафілаксія (у тому числі анафілактичний шок).

Метаболічні та аліментарні розлади.

Часто: гіперглікемія*.

Нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія.

Невідомо: цукровий діабет.

З боку психіки.

Нечасто: порушення сну, включаючи безсоння і кошмарні сновидіння.

Невідомо: депресія.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль (особливо на початку лікування).

Нечасто: запаморочення, гіпестезія, парестезія, амнезія, дисгевзія.

Рідко: периферична нейропатія.

Невідомо: когнітивні розлади (наприклад, втрата пам’яті, амнезія, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, інсульт, міастенія гравіс.

З боку органів зору.

Нечасто: затуманення/нечіткість зору,

Рідко: порушення зору (в тому числі диплопія).

Невідомо: порушення гостроти зору, очна міастенія.

З боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто: шум/дзвін у вухах.

Дуже рідко: втрата слуху.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: фаринголарингеальний біль, носова кровотеча.

Невідомо: інтерстиціальне захворювання легень, особливо при довгостроковій терапії, назофарингіт.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: нудота, диспепсія, діарея, запор, метеоризм.

Нечасто: біль у верхній та нижній частині живота, блювання, панкреатит, відрижка.

Невідомо: гіперплазія ясен, біль у черевній порожнині, біль у шлунку, шлунково-кишковий дискомфорт.

З боку гепатобіліарної системи.

Нечасто: гепатит.

Рідко: холестаз, холестатична жовтяниця.

Дуже рідко: летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасто: алопеція, свербіж, висипання, кропив’янка.

Рідко: бульозний дерматит, у тому числі мультиформна еритема, набряк Квінке (ангіоневротичний набряк), синдром Стівенса−Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла).

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто: набряк суглобів (включаючи набряк гомілкового суглоба), судоми м’язів, м’язові спазми, артралгія (біль у суглобах), міалгія (див. розділ «Особливості застосування»), біль у спині/ попереку, біль у кінцівках, м’язово-скелетний біль.

Нечасто: біль у шиї, підвищена втомлюваність/слабкість м’язів.

Рідко: міозит (див. розділ «Особливості застосування»), рабдоміоліз, міопатія (див. розділ «Особливості застосування»), розрив м’яза, тендинопатія (іноді ускладнена розривом сухожилля),

Дуже рідко: вовчакоподібний синдром, розрив ахіллового сухожилля.

Невідомо: імунологічно опосередкована некротизуюча міопатія (див. розділ «Особливості застосування»), гострий некроз скелетних м’язів.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасто: імпотенція.

Дуже рідко: гінекомастія.

Невідомо: розлад статевої функції.

Загальні розлади та реакції у місці введення.

Нечасто: набряк, периферичний набряк, підвищена втомлюваність, астенія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, пірексія (підвищення температури тіла).

Результати лабораторних аналізів.

Часто: підвищені рівні печінкових ферментів АЛТ, АСТ (здебільшого пов’язані з холестазом), підвищений рівень креатинкінази в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нечасто: лейкоцитурія.

Невідомо: відхилення від норми функціональних проб печінки, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

* Були зареєстровані випадки цукрового діабету при застосуванні деяких статинів; частота залежатиме від присутності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози у крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, наявність в анамнезі артеріальної гіпертензії).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

 

Термін придатності.

18 місяців.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері, по 1 або по 2, або по 4, або по 6 блістерів у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ТОВ «КУСУМ ФАРМ».

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

40020, Україна, Сумська область, м. Суми, вул. Скрябіна, 54.