ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
МІКОП
(MYCOPE)
Склад:
діюча речовина: мікофенолату мофетил;
1 капсула містить 250 мг мікофенолату мофетилу;
допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат;
оболонка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172)).
Лікарська форма. Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості: капсули тверді желатинові розміром «1» з корпусом коричневого кольору та кришкою синього кольору, з маркуванням «Н» на кришці та «М1» – на корпусі, заповнені порошком від білого до майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова. Код АТХ L04A A06.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Мікофенолату мофетил – це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК).
2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo без включення в ДНК. 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти здійснює більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, в той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.
Фармакокінетика.
Всмоктування
Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування і повний передсистемний метаболізм мікофенолату мофетилу з утворенням активного метаболіту мікофенолової кислоти (МФК). На основі супресії гострого відторгнення трансплантата нирки імуносупресивна активність препарату корелює з концентрацією мікофенолової кислоти. Середня біодоступність мікофенолату мофетилу при пероральному прийомі відповідно до величини AUCМФК (площа під кривою «концентрація-час») становить 94 % від такої ж при його внутрішньовенному введенні. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування мікофенолату мофетилу (AUCМФК) при його призначенні по 1,5 г 2 рази на добу хворим після трансплантації нирки. Однак максимальна концентрація мікофенолової кислоти при застосуванні препарату під час їжі знижується на 40 %. Після перорального прийому концентрації мікофенолату мофетилу у плазмі крові не визначаються.
Розподіл
У результаті печінково-кишкової рециркуляції препарату, як правило, приблизно через
6–12 годин після прийому препарату спостерігається вторинне підвищення концентрації мікофенолової кислоти у плазмі крові. При одночасному застосуванні з холестираміном (4 г 3 рази на добу) AUCМФК знижується приблизно на 40 %, що свідчить про значний ступінь печінково-кишкової рециркуляції.
У клінічно значущих концентраціях мікофенолова кислота на 97 % звʼязується з альбуміном плазми крові.
Метаболізм
Мікофенолова кислота метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази (ізоформа UGT1A9) з утворенням неактивного фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти. In vivo фенольний глюкуронід мікофенолової кислоти перетворюється назад на вільну мікофенолову кислоту шляхом печінково-кишкової рециркуляції. Також утворюється більш низький ацилглюкуронід (AcMPAG), який є фармакологічно активним і, можливо, є причиною виникнення деяких побічних ефектів мікофенолату мофетилу (діарея, лейкопенія).
Виведення
Незначні кількості препарату (< 1 % дози) виводяться із сечею у вигляді мікофенолової кислоти. Після перорального прийому радіоактивно міченого мікофенолату мофетилу 93 % отриманої дози виділяється із сечею, а 6 % – з калом. Значна частина (близько 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти.
Мікофенолова кислота та фенольний глюкуронід мікофенолової кислоти у концентраціях, що визначаються клінічно, не видаляються шляхом гемодіалізу. Проте при вищих концентраціях фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (> 100 мкг/мл) невелика його кількість може бути видалена.
Порушуючи печінково-кишкову рециркуляцію препарату, секвестранти жовчних кислот типу холестираміну знижують АUCМФК (див. розділ «Передозування»).
Фармакокінетика (усі етапи, крім всмоктування) мікофенолової кислоти залежить від кількох переносників. Транспортний поліпептид органічних аніонів і білок 2, асоційований із множинною стійкістю до лікарських засобів, беруть участь у фармакокінетиці (усі етапи, крім всмоктування) мікофенолової кислоти; ізоформи транспортного поліпептиду органічних аніонів, білок 2, асоційований з множинною стійкістю до лікарських засобів, і білок резистентності раку грудної залози є переносниками, які пов’язані з біліарною екскрецією глюкуронідів. Білок 1 множинної стійкості до лікарських засобів також може транспортувати мікофенолову кислоту, однак його внесок, схоже, зводиться до процесу всмоктування. У нирках мікофенолова кислота і її метаболіти потужно взаємодіють із нирковими переносниками органічних аніонів.
У ранньому посттрансплантаційному періоді (до 40 днів після трансплантації нирок, серця або печінки) середні величини AUCМФК були приблизно на 30 %, а максимальні концентрації – приблизно на 40 % нижчими, ніж у пізньому посттрансплантаційному періоді (3–6 місяців після трансплантації).
Особливі групи пацієнтів.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У дослідженні з разовим прийомом препарату середня AUCМФК у плазмі крові була на 28–75 % більша у пацієнтів із тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 25 мл/хв/1,73 м2), ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Однак після прийому разової дози середня AUC фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти була у 3–6 разів більша у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, ніж у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю та у здорових добровольців, що узгоджується з відомими даними про виведення фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти нирками. Дослідження багаторазового застосування мікофенолату мофетилу при тяжкій нирковій недостатності не проводили. Немає даних щодо пацієнтів із тяжкою хронічною нирковою недостатністю після трансплантації серця і печінки.
Затримка функції ниркового трансплантата
У пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC0-12 для мікофенолової кислоти було порівняне з таким у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Середнє значення AUC0-12 для фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти у плазмі крові було в 2–3 рази більше, ніж у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки. Можливе транзиторне підвищення вільної фракції і концентрації мікофенолової кислоти у плазмі крові у пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата. Корекція дози мікофенолату мофетилу в таких випадках не потрібна.
Пацієнти з печінковою недостатністю
У добровольців з алкогольним цирозом печінки було виявлено, що ураження паренхіми печінки відносно не впливає на процес глюкуронідації мікофенолової кислоти. Вплив печінкової патології на цей процес залежить від конкретного захворювання. Однак у разі захворювання печінки з переважанням ураження жовчних шляхів (наприклад, первинний біліарний цироз) ефект може бути іншим.
Діти
Фармакокінетичні параметри вивчали у дітей після трансплантації нирки (віком від 2 до
18 років), які отримували мікофенолату мофетил у дозі 600 мг/м2 перорально двічі на добу. При застосуванні цієї дози AUCМФК була подібною до такої у дорослих пацієнтів після трансплантації нирки, які отримували мікофенолату мофетил у дозі 1 г 2 рази на добу в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах. Величина AUCМФК у різних вікових групах була порівняною в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах.
Пацієнти літнього віку
Не було виявлено зміни фармакокінетики мофетилу мікофенолату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) порівняно з молодшими пацієнтами після трансплантації.
Пацієнти, які приймають пероральні контрацептиви
Мікофенолату мофетил не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
При одночасному прийомі з комбінованими пероральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол (0,02-0,04 мг) і левоноргестрел (0,05–0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05-0,1 мг), мікофенолату мофетил (
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика гострого відторгнення органа у пацієнтів після алогенної трансплантації нирки, серця, печінки у складі комбінованої терапії з циклоспорином і кортикостероїдами.
Протипоказання.
Препарат Мікоп не слід застосовувати пацієнтам з гіперчутливістю до мікофенолату мофетилу, мікофенолової кислоти або до будь-якого іншого компонента препарату. При застосуванні мікофенолату мофетилу спостерігалися випадки реакцій гіперчутливості (див. розділ «Побічні реакції»).
Препарат Мікоп не слід застосовувати жінкам репродуктивного віку, які не використовують високоефективну контрацепцію (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Лікування препаратом Мікоп не слід розпочинати жінкам репродуктивного віку без отримання результатів тесту на вагітність, щоб виключити ненавмисне застосування у період вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Препарат Мікоп не слід застосовувати вагітним, крім випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування для запобігання відторгнення трансплантата (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Препарат Мікоп не слід застосовувати жінкам, які годують груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Особливі заходи безпеки.
Оскільки мікофенолату мофетил у ході експериментів на тваринах виявив тератогенну дію, капсули препарату Мікоп не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах препарату Мікоп, або його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі – лише водою.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Ацикловір.
При призначенні мікофенолату мофетилу разом з ацикловіром спостерігалися більш високі концентрації ацикловіру у плазмі крові, ніж при застосуванні ацикловіру окремо. Зміни у фармакокінетиці фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти (збільшення на 8 % для фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти) були мінімальними і не вважалися клінічно значущими. Оскільки плазмова концентрація фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти, як і ацикловіру, підвищується при нирковій недостатності, є імовірність, що мікофенолату мофетил і ацикловір або його проліки, такі як валацикловір, конкурують за канальцеву секрецію і ще більше підвищують концентрації обох лікарських засобів.
Антациди та інгібітори протонного насоса.
При сумісному застосуванні мікофенолату мофетилу разом з антацидами (алюмінію і магнію гідроксид) та інгібіторами протонного насоса, у тому числі з лансопразолом і пантопразолом, спостерігалося зниження експозиції мікофенолової кислоти. Не спостерігалося значної різниці у частоті відторгнення трансплантата у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил і інгібітори протонного насоса, та у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил і не отримували інгібітори протонного насоса. Цей результат дає змогу екстраполювати ці дані на всі антациди, оскільки зниження експозиції при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з магнію і алюмінію гідроксидами було суттєво меншим, ніж при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з інгібіторами протонного насоса.
Лікарські засоби, що впливають на печінково-кишкову циркуляцію (наприклад холестирамін, циклоспорин А, антибіотики).
Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі мікофенолату мофетилу з препаратами, що впливають на печінково-кишкову циркуляцію, оскільки вони можуть зменшити ефективність препарату Мікоп.
Холестирамін
Після застосування разової дози 1,5 г мікофенолату мофетилу здоровим добровольцям, які попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUCМФК на 40 % (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»). Необхідно бути обережним при одночасному призначенні мікофенолату мофетилу і холестираміну у зв’язку з можливістю зниження ефективності препарату Мікоп.
Циклоспорин А
Мікофенолату мофетил не впливає на фармакокінетику циклоспорину А. Якщо одночасне застосування циклоспорину припинено, може очікуватися збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу приблизно на 30 %. Циклоспорин А впливає на печінково-кишкову рециркуляцію, що призводить до зниження експозиції мікофенолової кислоти на 30–50 % у пацієнтів з трансплантацією нирок, які отримували лікування мікофенолату мофетилом і циклоспорином А, порівняно з пацієнтами, які отримували сиролімус або белатасепт і подібні дози мікофенолату мофетилу (див. розділи «Особливості застосування»). І навпаки, зміни експозиції мікофенолової кислоти слід очікувати при переведенні пацієнтів з циклоспорину А на один з імуносупресантів, який не впливає на печінково-кишкову циркуляцію.
Антибіотики, які зменшують кількість бактерій, що продукують β-глюкуронідазу, у кишечнику (наприклад аміноглікозиди, цефалоспорини, фторхінолони та пеніциліни), можуть впливати на печінково-кишкову циркуляцію МФКГ (глюкороніду мікофенольної кислоти)/МФК, що може призводити до зниження системної експозиції МФК. Наявна інформація щодо зазначених нижче антибіотиків:
Ципрофлоксацин або амоксицилін з клавулоновою кислотою
Протягом декількох днів одразу після перорального застосування ципрофлоксацину або амоксициліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з пересадженою ниркою спостерігалося зниження предозової (мінімальної) концентрації мікофенолової кислоти приблизно на 50 %. Із продовженням антибіотикотерапії даний ефект мав тенденцію до зменшення та зникав після припинення лікування антибіотиками. Зміни предозового рівня мікофенолової кислоти не можуть точно відображати зміни загальної експозиції мікофенолової кислоти. Тому зміна дози препарату Мікоп зазвичай не є необхідною з огляду на відсутність клінічних даних щодо дисфункції трансплантата. Однак необхідний ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і одразу після закінчення антибіотикотерапії.
Норфлоксацин та метронідазол
У здорових добровольців не спостерігалося значущої взаємодії при одночасному призначенні мікофенолату мофетилу з одним із зазначених антибактеріальних препаратів. Однак, одночасне застосування мікофенолату мофетилу в комбінації з норфлоксацином та метронідазолом зменшує експозицію мікофенолової кислоти приблизно на 30 % після одноразового застосування препарату.
Триметоприм/сульфаметоксазол
Не спостерігалося впливу на біодоступність мікофенолової кислоти.
Лікарські засоби, які впливають на глюкуронізацію (наприклад ізавуконазол, телмісартан)
Одночасне застосування лікарських засобів, які інгібують глюкуронізацію МФК, може підвищити експозицію МФК. Тому рекомендується проявляти обережність під час застосування цих лікарських засобів одночасно з препаратом Мікоп.
Ізавуконазол
Збільшення AUC0-∞ MФК на 35 % спостерігалося під час одночасного застосування з ізавуконазолом.
Телмісартан
Одночасне застосування телмісартану і мікофенолату мофетилу призводило до зниження концентрації мікофенолової кислоти приблизно на 30 %. Телмісартан змінює виведення мікофенолової кислоти шляхом посилення експресії рецептора, активованого проліфератором пероксисом, гамма (PPARgamma), що, у свою чергу, призводить до посилення експресії та активності ізоформи1А1 уридин-дифосфат-глюкоронілтрансферази (UGT1A9). При порівнянні частоти відторгнення трансплантата або профілю побічних реакцій у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетилу з або без одночасного застосування телмісартану, не спостерігалося клінічних наслідків фармакокінетичної взаємодії між зазначеними лікарськими засобами.
Ганцикловір
За результатами дослідження з разовим пероральним прийомом рекомендованих доз мікофенолату мофетилу і внутрішньовенним введенням ганцикловіру, з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мікофенолату мофетилу (див. розділ «Спосіб застосування та дози») і ганцикловіру, можна припустити, що одночасне застосування цих препаратів (що конкурують за механізми канальцевої секреції) спричинить підвищення концентрацій фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти не очікується, тому коригувати дозу препарату Мікоп не потрібно. Якщо препарат Мікоп і ганцикловір або його проліки, наприклад, валганцикловір, призначати одночасно хворим із нирковою недостатністю, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати за пацієнтами.
Пероральні контрацептиви
Препарат Мікоп не впливає на фармакокінетику та фармакодинаміку пероральних контрацептивів при одночасному застосуванні (див. розділ «Фармакокінетика»).
Рифампіцин
У пацієнтів, які не приймають циклоспорин, одночасне застосування мікофенолату мофетилу і рифампіцину супроводжувалося зниженням експозиції мікофенолової кислоти від 18 % до 70 % (AUC0-12годин). Рекомендується контроль за експозицією мікофенолової кислоти та корекція дози препарату Мікоп для підтримання клінічного ефекту при сумісному застосуванні.
Севеламер
Зниження Смакс і AUC(0-12 г) мікофенолової кислоти на 30 % та 25 % відповідно спостерігалося при одночасному застосуванні мікофенолату мофетилу з севеламером без будь-яких клінічних наслідків (тобто без відторгнення трансплантата). Однак з метою зведення до мінімуму впливу севеламеру на всмоктування мікофенолової кислоти рекомендується приймати препарат Мікоп щонайменше за 1 годину до або через 3 години після прийому севеламеру. Немає даних щодо застосування мікофенолату мофетилу з іншими фосфатзв’язуючими речовинами, крім севеламеру.
Такролімус
При одночасному застосуванні такролімусу і мікофенолату мофетилу не виявлено значущого впливу на AUC та Смакс мікофенолової кислоти, активного метаболіту мікофенолату мофетилу, у пацієнтів після пересадки печінки. У пацієнтів із печінковим трансплантатом AUC такролімусу після багаторазового застосування мікофенолату мофетилу у дозі 1,5 г двічі на добу зростала приблизно на 20 %. Однак у пацієнтів після трансплантації нирок прийом мікофенолату мофетилу не впливав на концентрацію такролімусу (див. розділ «Особливості застосування»).
Живі вакцини
Живі вакцини не слід вводити пацієнтам із порушеною імунною відповіддю. Утворення антитіл у відповідь на інші вакцини може бути знижене (див. розділ «Особливості застосування»).
Діти.
Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих.
Потенційні взаємодії.
Одночасне застосування пробенециду та мікофенолату мофетилу у мавп супроводжувалося збільшенням AUC фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти у плазмі крові у 3 рази. Таким чином, інші лікарські засоби, які піддаються канальцевій секреції у нирках, можуть конкурувати з фенольним глюкуронідом мікофенолової кислоти, що призводить до збільшення концентрації фенольного глюкуроніду мікофенолової кислоти або іншого препарату у плазмі крові, який також піддається канальцевій секреції.
Особливості застосування.
Новоутворення
У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі комбіновану, включаючи мікофенолату мофетил, спостерігається підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. розділ «Побічні реакції»). Цей ризик вочевидь пов’язаний не із застосуванням будь-якого препарату як такого, а з інтенсивністю і тривалістю імуносупресії. Для мінімізації ризику раку шкіри слід обмежити вплив сонячних і ультрафіолетових променів носінням відповідного закритого одягу і використанням сонцезахисних кремів з високим значенням захисного фактора.
Інфекції
У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі мікофенолату мофетил, спостерігається підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), інфекцій з летальним наслідком та сепсису (див. розділ «Побічні реакції»). До таких інфекцій належать реактивація латентних вірусних інфекцій, таких як реактивація гепатиту В або реактивація гепатиту С, та інфекцій, спричинених поліомавірусами (ВК-вірусасоційована нефропатія, прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC). У пацієнтів-носіїв, які отримували імуносупресивну терапію, повідомляли про випадки реактивації гепатиту В або гепатиту С. Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних або летальних наслідків, що лікар має взяти до уваги при диференційній діагностиці пацієнтів з імуносупресією з порушеною функцією нирок або неврологічними симптомами.
Мікофенолова кислота має цитостатичний ефект на В- і Т-лімфоцити, тому може спостерігатися посилення тяжкості COVID-19, і слід розглянути відповідні клінічні дії.
Повідомляли про випадки гіпогаммаглобулінемії у зв’язку з рецидивуючими інфекціями у пацієнтів, які отримують мікофенолату мофетил у комбінації з іншими імуносупресантами. У деяких із цих випадків переведення пацієнтів з лікування мікофенолату мофетилом на терапію альтернативним імуносупресантом супроводжувалося поверненням рівня IgG у сироватці крові до норми. У пацієнтів, які отримують терапію мікофенолату мофетилом і у яких розвинулися рецидивуючі інфекції, слід визначити рівень імуноглобулінів у сироватці крові. У разі стійкої клінічно значущої гіпогаммаглобулінемії слід розглянути питання про відповідні клінічні заходи, беручи до уваги потенційні цитостатичні ефекти мікофенолової кислоти на Т- і В-лімфоцити.
Опубліковано повідомлення про бронхоектази у дорослих і дітей, які отримували мікофенолату мофетил у комбінації з іншими імуносупресантами. У деяких із цих випадків переведення пацієнтів з лікування мікофенолату мофетилом на терапію іншим імуносупресантом призводило до позитивної динаміки респіраторних симптомів. Ризик бронхоектазів може бути пов'язаний із гіпогаммаглобулінемією або з безпосереднім впливом на легені. Також є окремі повідомлення про інтерстиційне захворювання легень і фіброз легень, деякі з них були летальними (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам, у яких розвинулися стійкі легеневі симптоми, такі як кашель і задишка, рекомендується пройти обстеження.
Кров та лімфатична система
Пацієнтів, які отримують препарат Мікоп, слід контролювати щодо нейтропенії, яка може бути пов’язана власне з терапією препаратом Мікоп, супутнім застосуванням інших лікарських засобів, з вірусними інфекціями або з поєднанням цих факторів. При лікуванні препаратом Мікоп необхідно визначати розгорнуту формулу крові протягом першого місяця – щотижнево, протягом другого і третього місяців лікування – два рази на місяць, а далі протягом першого року – щомісячно. При розвитку нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1300 в 1 мкл) необхідно перервати або припинити лікування препаратом Мікоп.
Повідомляли про випадки істинної еритроцитарної аплазії у пацієнтів, які отримували лікування мікофенолату мофетилом у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення істинної еритроцитарної аплазії при застосуванні мікофенолату мофетилу невідомий. Істинна еритроцитарна аплазія може бути оборотною при зменшенні дози або припиненні лікування мікофенолату мофетилом. Зміни в лікуванні препаратом Мікоп слід проводити лише при відповідному спостереженні пацієнтів після трансплантації з метою мінімізації ризику відторгнення трансплантата (див. розділ «Побічні реакції»).
Пацієнтів, які приймають препарат Мікоп, потрібно проінформувати про необхідність одразу ж повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції, кровоточивості (гематом), кровотеч або інші ознаки пригнічення кісткового мозку.
Пацієнтів слід проінформувати про те, що під час лікування препаратом Мікоп вакцинація може бути менш ефективною і необхідно уникати застосування живих ослаблених вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікарям слід керуватися національними рекомендаціями щодо вакцинації проти грипу.
Шлунково-кишковий тракт
Оскільки застосування мікофенолату мофетилу асоціювалося з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нечасті випадки звиразкування шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, перфорації шлунково-кишкового тракту, препарат Мікоп слід застосовувати з обережністю пацієнтам з активними серйозними захворюваннями шлунково-кишкового тракту.
Мікофенолату мофетил є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази. Тому слід уникати застосування препарату Мікоп пацієнтам із рідкісним спадковим дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази, таким як синдром Леша–Найєна і Келлі–Зигміллера.
Взаємодії
Необхідно дотримуватися обережності при переведенні пацієнта з комбінованої терапії, що містить імуносупресанти, які впливають на печінково-кишкову рециркуляцію мікофенолової кислоти, наприклад, циклоспорин та інші препарати, які не мають такого впливу, наприклад, такролімус, сиролімус, белатасепт, або навпаки, оскільки це може призвести до змін експозиції мікофенолової кислоти. Лікарські засоби, які впливають на печінково-кишкову циркуляцію мікофенолової кислоти (наприклад холестирамін, антибіотики) слід застосовувати з обережністю у зв’язку з їх потенційною можливістю зменшувати рівень у плазмі крові та ефективність препарату Мікоп (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Терапевтичний моніторинг мікофенолової кислоти може бути доцільним у разі зміни комбінованої терапії (наприклад, з циклоспорину на такролімус або навпаки) або з метою забезпечення відповідної імуносупресії у пацієнтів з високим імунологічним ризиком (наприклад, ризик відторгнення, лікування із застосуванням антибіотиків, додавання або вилучення препарату, що взаємодіє).
Не рекомендується призначати препарат Мікоп одночасно з азатіоприном, оскільки їх одночасне застосування не вивчали.
Співвідношення ризик/користь при застосуванні мікофенолату мофетилу у комбінації з такролімусом або сиролімусом не встановлене (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Особливі групи пацієнтів
У пацієнтів літнього віку може спостерігатися підвищення ризику виникнення небажаних явищ, зокрема деяких інфекцій (включаючи інвазивну тканинну цитомегаловірусну інфекцію) та, імовірно, шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень, порівняно з пацієнтами молодшого віку (див. розділ «Побічні ефекти»).
Тератогенна дія
Мікофенолат є сильним тератогеном для людини. Повідомляли про спонтанний аборт (з частотою 45–49 %) і вроджені вади розвитку (з частотою 23–27 % за оцінками) після експозиції мікофенолату мофетилу у період вагітності. Тому препарат Мікоп протипоказаний у період вагітності, крім випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування для запобігання відторгнення трансплантата. Жінок і чоловіків репродуктивного віку слід проінформовувати про ризики і необхідність дотримуватися рекомендацій, зазначених у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю» (наприклад, методи контрацепції, тести на вагітність), до, під час і після терапії препаратом Мікоп. Лікарям слід впевнитися, що жінки і чоловіки, які приймають мікофенолат, розуміють ризик заподіяння шкоди дитині, необхідність застосування ефективної контрацепції і необхідність негайної консультації з лікарем, якщо є ймовірність настання вагітності.
Контрацепція (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
Чіткі клінічні докази вказують на високий ризик викидня та вроджених вад розвитку при застосуванні мікофенолату мофетилу у період вагітності, тому слід вжити всіх заходів, щоб уникнути вагітності під час лікування препаратом Мікоп, тому жінкам репродуктивного віку слід застосовувати принаймні один надійний спосіб контрацепції або одночасно два надійні способи контрацепції до початку лікування препаратом Мікоп під час лікування та протягом 6 тижнів після припинення лікування, якщо утримання від статевих контактів не є обраним способом контрацепції. Для мінімізації імовірності неефективності контрацепції та настання незапланованої вагітності віддається перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацепції.
Додаткові запобіжні заходи
Пацієнтам не слід здавати кров під час терапії та протягом щонайменше 6 тижнів після припинення прийому мікофенолату. Чоловікам не можна бути донорами сперми під час терапії та протягом 90 днів після припинення прийому мікофенолату.
Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку
Необхідно уникати вагітності у період застосування мікофенолату мофетилу. Тому жінкам репродуктивного віку слід застосовувати принаймні один надійний спосіб контрацепції до початку лікування препаратом Мікоп, під час лікування та протягом 6 тижнів після припинення лікування, якщо утримання від статевих контактів не є обраним способом контрацепції. Віддається перевага одночасному застосуванню двох взаємодоповнюючих способів контрацепції.
Вагітність
Застосування препарату Мікоп протипоказане у період вагітності, крім випадків, коли немає відповідного альтернативного лікування для запобігання відторгнення трансплантата.
Лікування не слід розпочинати жінкам репродуктивного віку без отримання негативних результатів тесту на вагітність, щоб виключити ненавмисне застосування у період вагітності.
Жінок і чоловіків репродуктивного віку на початку лікування слід проінформувати про підвищений ризик втрати плода під час вагітності і вроджених вад розвитку, а також проконсультувати щодо попередження і планування вагітності.
До початку лікування препаратом Мікоп у жінок репродуктивного віку повинні бути два негативні тести сечі або сироваткові тести на вагітність з чутливістю щонайменше 25 мМО/мл для виключення ненавмисного впливу на ембріон мікофенолату мофетилу. Рекомендуються два сироваткові тести або тести сечі на вагітність із чутливістю щонайменше 25 мМО/мл; другий тест рекомендується проводити через 8–10 днів після першого тесту та безпосередньо перед початком застосування мікофенолату мофетилу. При трансплантаціях від померлих донорів, якщо відсутня можливість проведення двох тестів до початку лікування з інтервалом 8–10 днів (з причини невизначеності часового проміжку, коли буде наявний орган для трансплантації), тест на вагітність слід провести безпосередньо перед початком лікування, а наступний – через 8–10 днів.
Тести на вагітність слід повторити, якщо це необхідно з клінічної точки зору (наприклад, після повідомлення про перерву у контрацепції). Результати всіх тестів на вагітність слід обговорити з пацієнтом. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність консультації з лікарем негайно після настання вагітності.
Мікофенолат є сильним тератогеном для людини і характеризується підвищеним ризиком спонтанних абортів і вроджених вад розвитку при експозиції у період вагітності:
· спонтанні аборти спостерігалися у 45–49 % вагітних жінок, які отримували мікофенолату мофетил, порівняно з повідомленою частотою 12–33 % у пацієнтів після трансплантації солідного органа, які отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мікофенолату мофетилом;
· за даними наукової літератури, вроджені вади спостерігалися у 23–27 % дітей, народжених живими, чиї матері отримували мікофенолату мофетил у період вагітності (порівняно з
2–3 % дітей, народжених живими, в загальній популяції, і приблизно 4–5 % дітей, народжених живими, чиї матері після трансплантації солідного органа отримували лікування іншими імуносупресантами, ніж мофетилумікофенолат).
Вроджені вади розвитку, включаючи повідомлення про множинні вроджені вади, спостерігалися у постмаркетинговому періоді у дітей пацієнток, які отримували мікофенолату мофетил у комбінації з іншими імуносупресантами у період вагітності. Найчастіше повідомляли про такі вроджені вади:
· аномалії вуха (наприклад, аномально сформоване або відсутнє зовнішнє/середнє вухо), атрезія зовнішнього слухового проходу;
· вроджена вада серця, наприклад, дефекти міжпередсердної і міжшлуночкової перегородки;
· вроджена вада обличчя, наприклад, розщеплення губи, розщеплення піднебіння, мікрогнатія і гіпертелоризм орбіт;
· аномалії ока (наприклад, колобома);
· вроджені вади пальців (наприклад, полідактилія, синдактилія);
· трахео-езофагеальні вроджені вади (наприклад, атрезія стравоходу);
· вроджені вади нервової системи, такі як незрощення дуг хребців;
· аномалії нирок.
Крім того, були отримані окремі повідомлення про такі вроджені вади:
· мікрофтальмія;
· вроджена кіста судинних сплетінь;
· агенез прозорої перегородки;
· агенез нюхового нерва.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.
Годування груддю
Обмежені дані показують, що мікофенолова кислота виділяється в грудне молоко. Через можливість серйозних побічних реакцій на мікофенолову кислоту у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, препарат Мікоп протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).
Чоловіки
Обмежені клінічні дані не вказують на підвищений ризик вроджених вад або викидня, якщо батько піддався впливу мікофенолату мофетилу.
МФК є потужним тератогеном. Невідомо, чи присутня МФК у спермі. Розрахунки на основі даних досліджень на тваринах показують, що максимальна кількість МФК, яка потенційно може бути передана жінці, настільки мала, що ефект малоймовірний. У дослідженнях на тваринах продемонстровано, що мікофенолату мофетил є генотоксичним при концентраціях, що незначно перевищують терапевтичні експозиції людини, тому неможливо повністю виключити ризик генотоксичного впливу на клітини сперми.
Таким чином, рекомендуються такі запобіжні заходи: статево активним пацієнтам чоловічої статі або їх партнеркам рекомендується застосування надійного способу контрацепції під час лікування пацієнта чоловічої статі та принаймні 90 днів після припинення застосування мікофенолату мофетилу. Кваліфікований медичний працівник повинен проінформувати та обговорити з пацієнтами чоловічої статі з репродуктивним потенціалом можливі ризики при зачатті дитини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Мікофенолату мофетил має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Мікофенолату мофетил може спричиняти сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, тремор або артеріальну гіпотензію, і тому пацієнтам рекомендується бути обережними під час керування транспортними засобами або іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Лікування препаратом Мікоп повинен призначати і контролювати спеціаліст з трансплантації з відповідною кваліфікацією.
Дозування
Профілактика відторгнення нирки
Дорослі
Прийом препарату необхідно починати протягом 72 годин після проведення трансплантації. Пацієнтам із нирковими трансплантатами рекомендується прийом по 1 г двічі на добу (добова доза 2 г).
Діти віком від 2 до 18 років
Рекомендована доза мофетилу мікофенолату становить 600 мг/м2 перорально двічі на добу (до максимальної добової дози 2 г). Мікоп слід призначати лише пацієнтам з площею поверхні тіла не менше 1,25 м2. Пацієнтам з площею поверхні тіла від 1,25 до 1,5 м2 Мікоп, капсули, можна призначати у дозі 750 мг двічі на добу (добова доза – 1,5 г). Пацієнтам з площею поверхні тіла більше
Діти віком до 2 років
Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей віком до 2 років. У зв’язку з цим наявних даних недостатньо для рекомендацій щодо дозування і тому застосування препарату Мікоп дітям віком до 2 років не рекомендується.
Профілактика відторгнення серця
Дорослі
Прийом препарату перорально необхідно починати протягом 5 днів після проведення трансплантації. Хворим із трансплантатом серця рекомендується прийом по
Діти
Даних з безпеки та ефективності мікофенолату мофетилу для дітей після трансплантації серця немає.
Профілактика відторгнення печінки
Дорослі
Препарат Мікоп перорально слід призначати якомога швидше залежно від можливості пацієнта переносити препарат. Рекомендований режим дозування – по
Діти
Даних з безпеки та ефективності мікофенолату мофетилу для дітей після трансплантації печінки немає.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) після трансплантації нирки рекомендована доза становить
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації менше 25 мл/хв/1,73 м2), що знаходяться за межами безпосереднього пост-трансплантаційного періоду, слід уникати доз, що перевищують
Пацієнти з печінковою недостатністю
Пацієнтам після трансплантації нирки, які мають тяжке ураження паренхіми печінки, корекція дози не потрібна. Даних щодо пацієнтів з тяжким ураженням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію серця, немає.
Лікування протягом епізодів відторгнення
Мікофенолова кислота (МФК) є активним метаболітом мофетилу мікофенолату. Відторгнення ниркового трансплантата не призводить до зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти. У таких випадках припинення лікування препаратом Мікоп або зменшення його дози не потрібне. Немає обґрунтування щодо необхідності корекції дози при відторгненні трансплантата серця. Немає даних щодо фармакокінетики мікофенолової кислоти під час відторгнення трансплантата печінки.
Діти
Немає даних щодо лікування першого епізоду або рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.
Спосіб застосування
Пероральне застосування
Запобіжні заходи, яких слід вжити до прийому даного лікарського засобу
Оскільки мікофенолат мофетилу продемонстрував тератогенну дію у щурів і кролів, капсули препарату Мікоп не слід відкривати або розламувати з метою уникнення вдихання порошку, що міститься в капсулах препарату, та його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити забруднену ділянку шкіри водою з милом, а очі – лише проточною водою.
Діти.
Даних з безпеки та ефективності застосування мікофенолату мофетилу для дітей після трансплантації печінки та після трансплантації серця немає. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності мікофенолату мофетилу у дітей віком до 2 років після трансплантації нирки.
Немає даних щодо лікування першого епізоду або рефрактерного відторгнення після трансплантації у дітей.
Передозування.
Дані про передозування мікофенолату мофетилу були отримані в ході клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. У багатьох з них про побічні реакції не повідомляли. Побічні реакції, що виникли при передозуванні, збігалися з відомим профілем безпеки препарату.
Очікується, що передозування мікофенолату мофетилу може призвести до надмірного пригнічення імунної системи і підвищеної чутливості до інфекцій та пригнічення кісткового мозку (див. розділ «Особливості застосування»). У разі розвитку нейтропенії застосування препарату Мікоп слід припинити або зменшити дозу препарату (див. розділ «Особливості застосування»).
Не слід очікувати, що клінічно значущу кількість мікофенолової кислоти чи глюкуронід
2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти можна видалити з організму методом гемодіалізу. Препарати, що звʼязують жовчні кислоти, наприклад холестирамін, можуть виводити мікофенолову кислоту з організму, зменшуючи його кишково-печінкову рециркуляцію (див. розділ «Фармакокінетика»).
Побічні реакції.
Основними побічними реакціями, повʼязаними із застосуванням мікофенолату мофетилу в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, є діарея, лейкопенія, сепсис і блювання; існують також дані про підвищення частоти деяких типів інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).
Побічні реакції, отримані в результаті клінічних випробувань та постмаркетингового досвіду, перераховані в таблиці 1 за системою органів MedDRA (SOC) та їх частотою. Для визначення частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000) і дуже рідко (<1/10000). Через великі відмінності, що спостерігаються у частоті певних побічних реакцій за різними показаннями трансплантації, частота представлена окремо для пацієнтів з пересадкою нирок, печінки та серця.
Підсумок побічних реакцій на лікарські засоби,
що виникають у пацієнтів, які отримували Мікофенолату мофетил, капсули,
про які повідомлялося з клінічних випробувань та постмаркетингового досвіду
Таблиця 1.
|
Побічна реакція (MedDRA)/Система органів |
Трансплантація нирок n = 991 |
Трансплантація печінки n = 277 |
Трансплантація серця n = 289 |
|
Частота |
Частота |
Частота |
|
|
Інфекції та інвазії |
|||
|
Бактеріальні інфекції |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Грибкові інфекції |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Протозойні інфекції |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
Вірусні інфекції |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Новоутворення доброякісне, злоякісне та не визначене (включаючи кісти та поліпи) |
|||
|
Доброякісне новоутворення шкіри |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Лімфома |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
Лімфопроліферативний розлад |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
Новоутворення |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Рак шкіри |
Часто |
Нечасто |
Часто |
|
З боку крові та лімфатичної системи |
|||
|
Анемія |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Істинна еритроцитарна аплазія |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
Недостатність кісткового мозку |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
Ехімоз |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Лейкоцитоз |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Лейкопенія |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Панцитопенія |
Часто |
Часто |
Нечасто |
|
Псевдолімфома |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
|
Тромбоцитопенія |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
З боку метаболізму і харчування |
|||
|
Ацидоз |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Гіперхолестеринемія |
Дуже часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Гіперглікемія |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гіперкаліємія |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гіперліпідемія |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Гіпокальціємія |
Часто |
Дуже часто |
Часто |
|
Гіпокаліємія |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гіпомагнезіємія |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гіпофосфатемія |
Дуже часто |
Дуже часто |
Часто |
|
Гіперурикемія |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Подагра |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Зменшення маси тіла |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Психічні розлади |
|||
|
Сплутаність свідомості |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Депресія |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Безсоння |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Збудження |
Нечасто |
Часто |
Дуже часто |
|
Тривожність |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Мислення аномальне |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
З боку нервової системи |
|||
|
Запаморочення |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Головний біль |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гіпертонія |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Парестезії |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Сонливість |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Тремор |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Конвульсії |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Дисгевзія |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
|
Серцеві розлади |
|||
|
Тахікардія |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Судинні розлади |
|||
|
Гіпертензія |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гіпотензія |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Кістозна лімфангіома |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
Венозний тромбоз |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Вазодилатація |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Респіраторні, торакальні та середостінні розлади |
|||
|
Бронхоектази |
Нечасто |
Нечасто |
Нечасто |
|
Кашель |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Задишка |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Інтерстиціальна хвороба легенів |
Нечасто |
Дуже рідко |
Дуже рідко |
|
Плевральний випіт |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Легеневий фіброз |
Дуже рідко |
Нечасто |
Нечасто |
|
Шлунково-кишкові розлади |
|||
|
Здуття живота |
Часто |
Дуже часто |
Часто |
|
Біль у животі |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Коліт |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Запор |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Зменшення апетиту |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Діарея |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Диспепсія |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Езофагіт |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Відрижка |
Нечасто |
Нечасто |
Часто |
|
Метеоризм |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гастрит |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Шлунково-кишкові крововиливи |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Виразка шлунково-кишкового тракту |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Гіперплазія ясен |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Кишкова непрохідність |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Виразка рота |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Нудота |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Панкреатит |
Нечасто |
Часто |
Нечасто |
|
Стоматит |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Блювання |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
З боку імунної системи |
|||
|
Підвищена чутливість |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
Гіпогаммаглобулінемія |
Нечасто |
Дуже рідко |
Дуже рідко |
|
Гепатобіліарні порушення |
|||
|
Підвищення лужної фосфатази крові |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Підвищення лактатдегідрогенази крові |
Часто |
Нечасто |
Дуже часто |
|
Підвищення печінкових ферментів |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гепатит |
Часто |
Дуже часто |
Нечасто |
|
Гіпербілірубінемія |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Жовтяниця |
Нечасто |
Часто |
Часто |
|
З боку шкіри та підшкірної клітковини |
|||
|
Акне |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
Алопеція |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Висип |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гіпертрофія шкіри |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини |
|||
|
Артралгія |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
М'язова слабкість |
Часто |
Часто |
Дуже часто |
|
З боку нирок і сечовидільної системи |
|||
|
Підвищення рівня креатиніну у крові |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Підвищення рівня сечовини у крові |
Нечасто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Гематурія |
Дуже часто |
Часто |
Часто |
|
Порушення функції нирок |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Загальні розлади |
|||
|
Астенія |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Застуда |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Набряки |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Грижа |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Нездужання |
Часто |
Часто |
Часто |
|
Біль |
Часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
|
Пропасниця |
Дуже часто |
Дуже часто |
Дуже часто |
Примітка: 991 (2 г/3 г препарат щодня), 289 (3 г препарат щодня) та 277 (2 г IV/3 г перорально препарат щодня) пацієнтів лікували в дослідженнях фази III для запобігання відторгнення при нирковій, серцевій та трансплантації печінки відповідно.
Опис вибраних побічних реакцій
Злоякісні утворення
У пацієнтів, які отримують імуносупресивні схеми, що включають комбінації лікарських препаратів, включаючи мікофенолату мофетил, капсули, підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. розділ «Особливості застосування»). Трирічні дані про безпеку у пацієнтів з трансплантацією нирок та серця не виявили жодних несподіваних змін у захворюваності на злоякісність порівняно з даними 1-го року. За пацієнтами з трансплантацією печінки слідкували не менше 1 року, але менше 3 років.
Інфекції
Усі пацієнти, які отримують імунодепресанти, мають підвищений ризик бактеріальних, вірусних та грибкових інфекцій (деякі з яких можуть призвести до летального результату), у тому числі спричинених умовно-патогенними агентами та прихованою вірусною реактивацією. Ризик збільшується при загальному імуносупресивному навантаженні (див. розділ «Особливості застосування»). Найбільш серйозними інфекціями були сепсис, перитоніт, менінгіт, ендокардит, туберкульоз та атипова мікобактеріальна інфекція. Найбільш поширеними умовно-патогенними інфекціями у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил, капсули, (2 г або 3 г щодня) з іншими імунодепресантами в контрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів з трансплантацією нирок, серця та печінки, які проходили протягом щонайменше 1 року, були кандидозні слизисті, ЦМВ віремія/синдром та простий герпес. Частка пацієнтів із ЦМВ віремія/синдромом становила 13,5 %. Повідомляли про випадки нефропатії, асоційованої з вірусом БК, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (РМL), асоційованої з з вірусом СК у пацієнтів, які отримували імунодепресанти, включаючи мікофенолату мофетил, капсули.
Розлади крові та лімфи
Цитопенії, включаючи лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію та панцитопенію, є відомими ризиками, пов'язаними з мікофенолату мофетилом, і можуть призвести або сприяти появі інфекцій та крововиливів (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомляли про агранулоцитоз та нейтропенію; тому рекомендується регулярний моніторинг пацієнтів, які приймають мікофенолату мофетил, капсули (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомляли про апластичну анемію та недостатність кісткового мозку у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил, капсули, деякі з яких були летальними.
Повідомляли про випадки чистої аплазії еритроцитів (PRCA) у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил, капсули (див. розділ «Особливості застосування»).
Поодинокі випадки аномальної нейтрофільної морфології, включаючи набуту аномалію Пельгера-Хуета, спостерігали у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил, капсули. Ці зміни не пов'язані з порушенням функції нейтрофілів. Ці зміни можуть свідчити про «лівий зсув» зрілості нейтрофілів при гематологічних дослідженнях, що може помилково трактуватися як ознака зараження у пацієнтів з імунодепресією, таких як ті, хто отримує мікофенолату мофетил, капсули.
Шлунково-кишкові розлади
Найбільш серйозними шлунково-кишковими розладами були виразка та крововиливи, які є відомими ризиками, пов'язаними з мікофенолату мофетилом. Виразки рота, стравоходу, шлунка, дванадцятипалої кишки та кишечнику часто ускладнюються кровотечею. Також під час ключових клінічних випробувань повідомляли про гематемез, мелену та геморагічні форми гастриту і коліту. Однак найчастішими розладами шлунково-кишкового тракту були діарея, нудота та блювання. Ендоскопічне дослідження пацієнтів із діареєю, пов’язаною з мікофенолату мофетилом, капсули, виявило поодинокі випадки атрофії кишкової ворсинки (див. розділ «Особливості застосування»).
Підвищена чутливість
Повідомляли про реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк та анафілактичну реакцію.
Вагітність, пуберперія та перинатальні стани
Повідомляли про випадки мимовільного переривання вагітності у пацієнтів, які зазнали впливу мікофенолату мофетилу, головним чином у І триместрі, див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».
Вроджені порушення
Вроджені вади спостерігаються після маркетингу у дітей пацієнтів, які зазнали впливу мікофенолату мофетилу у поєднанні з іншими імунодепресантами, див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».
Дихальні, грудні та середостінні розлади
Були поодинокі повідомлення про інтерстиціальну хворобу легенів та легеневий фіброз у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил у поєднанні з іншими імунодепресантами, деякі з яких були летальними. Повідомляли також про бронхоектатичну хворобу у дітей та дорослих.
Розлади імунної системи
Повідомляли про гіпогаммаглобулінемію у пацієнтів, які отримували мікофенолату мофетил у поєднанні з іншими імунодепресантами.
Загальні порушення
Про набряки, включаючи периферичний набряк обличчя та мошонки, повідомляли дуже часто під час основних досліджень. Також дуже часто повідомляли про болі в опорно-руховому апараті, такі як міалгія, болі в шиї та спині.
Спеціальні групи населення
Діти
Тип і частота побічних реакцій в клінічному дослідженні, в якому брали участь 92 дітей віком від 2 до 18 років, яким застосовували 600 мг/м2 мікофенолату мофетилу перорально двічі на добу, як правило, були схожими на ті, що спостерігалися у дорослих пацієнтів, які отримували по 1 г мікофенолату мофетилу двічі на добу. Однак такі побічні явища, пов’язані з лікуванням, були частішими у педіатричної популяції, особливо у дітей віком до 6 років, порівняно з дорослими: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія та інфекція.
Пацієнти літнього віку
У пацієнтів літнього віку (≥ 65 років), як правило, підвищений ризик виникнення побічних реакцій через імуносупресію. Пацієнти літнього віку, які отримують мікофенолату мофетил у рамках комбінованого імуносупресивного режиму, можуть мати підвищений ризик виникнення певних інфекцій (включаючи інвазивне захворювання цитомегаловірусної тканини) та, можливо, шлунково-кишкових крововиливів та набряку легень порівняно з молодшими особами.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 капсул у блістері, по 10 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Юніт-V, Блок V і V-A, ТСІІС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія.
Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.