МІОЗИМ

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МІОЗИМ

(MYOZYME®)

 

Склад:

діюча речовина: алглюкозидаза альфа (аlglucosidase alfa);

1 флакон містить 50 мг алглюкозидази альфа;

після розчинення в 1 мл розчину буде міститися 5 мг алглюкозидази альфа;

після розведення концентрату концентрація розчину варіює від 0,5 мг до 4 мг/мл;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат гептагідрат, полісорбат 80.

 

Лікарська форма. Порошок для приготування концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого або майже білого кольору ліофілізований порошок.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Ферменти. Код АТХ A16A B07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Хвороба Помпе

Хвороба Помпе є рідкісною, прогресуючою та летальною метаболічною міопатією, частота якої у світі оцінюється на рівні 1 на 40 000 народжень. Інші назви хвороби Помпе − хвороба накопичення глікогену II типу (GSD-II), генералізований глікогеноз (AMD) та глікогеноз II типу. Хвороба Помпе належить до лізосомних хвороб накопичення, оскільки виникає у результаті дефіциту природного ферменту лізосомної гідролази — кислої альфа-глюкозидази (GAA – acid alpha-glucosidase), яка розщеплює лізосомний глікоген до глюкози. Дефіцит цього ферменту призводить до накопичення глікогену у різних тканинах організму, особливо у міокарді, дихальній і скелетній мускулатурі, призводячи до розвитку гіпертрофічної кардіоміопатії та прогресуючого послаблення м’язів, включаючи погіршення респіраторної функції.

Клінічну картину хвороби Помпе можна описати як спектр проявів хвороби в діапазоні від швидкопрогресуючої інфантильної форми (виникнення симптомів хвороби Помпе, як правило, у межах першого року життя з дуже короткою очікуваною тривалістю життя) до менш швидкопрогресуючої форми з пізнім початком.

Інфантильна форма хвороби Помпе характеризується масивним відкладенням глікогену у міокарді та скелетних м'язах, неухильно призводячи до швидкопрогресуючої кардіоміопатії, генералізованої слабкості м’язів та гіпотонусу. Розвиток моторики часто повністю зупиняється або, якщо певні віхи моторного розвитку вже були досягнуті, вони втрачаються у подальшому. Летальний наслідок, як правило, настає через серцеву та/або респіраторну недостатність до досягнення дитиною одного року.

У ретроспективному дослідженні з вивченням перебігу хвороби у пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (n = 168) медіана віку на початок прояву симптомів становила 2 місяці, медіана віку на момент летального наслідку становила 9 місяців. Відсоток виживання при оцінці за Капланом-Мейєром у віці 12, 24 і 36 місяців життя становив 26 %, 9 % і 7 % відповідно.

Була описана нетипова, більш повільно прогресуюча інфантильна форма хвороби Помпе, яка характеризується менш важкою кардіоміопатією і, як наслідок, більш тривалим виживанням.

Хвороба Помпе з пізнім початком проявляється у немовлят, дітей, підлітків та навіть у дорослих і прогресує повільніше, ніж інфантильна форма. Зазвичай ця форма захворювання характеризується наявністю достатньої залишкової активності кислої GAA, що дозволяє запобігати розвитку кардіоміопатії, однак деяке ураження міокарда спостерігалося приблизно у 4 % пацієнтів з формою пізнього початку хвороби Помпе.

Пацієнти з формою пізнього початку хвороби Помпе зазвичай мають прогресуючу міопатію, переважно проксимальних м’язів тазового та плечового поясу, та ураження респіраторної системи різного ступеня вираженості, які зрештою прогресують до глибокої інвалідизації пацієнта та/або до необхідності штучної вентиляції легень. Динаміка прогресування хвороби надзвичайно варіабельна і непередбачувана: в одних пацієнтів розвивається швидке погіршення функцій скелетних та дихальних м’язів, що призводить до втрати здатності до пересування і респіраторної недостатності, в інших пацієнтів прогресування хвороби відбувається повільніше, і у деяких пацієнтів спостерігається невідповідність між прогресуванням ураження скелетних та дихальних м’язів.

Механізм дії

Вважається, що Міозим відновлює активність лізосомної GAA, призводячи до стабілізації або відновлення функції серця та м’язів скелета (включаючи дихальні м’язи). З огляду на дію гематоенцефалічного бар’єру та розмір ферменту потрапляння алглюкозидази альфа до центральної нервової системи малоймовірне.

Клінічна ефективність та безпека

Інфантильна форма хвороби Помпе; клінічне дослідження  з участю пацієнтів віком 6 місяців або молодших пацієнтів.

Безпека та ефективність препарату Міозим оцінювалися у базовому рандомізованому відкритому  ретроспективному (з історичним контролем) клінічному дослідженні, в якому взяли участь 18 пацієнтів з інфантильною формою хвороби, віком 6 місяців або молодших на початок лікування, для  яких не застосовували штучну вентиляцію легень. Історична група пацієнтів, яким не проводили лікування, була співставною за початковими характеристиками з популяцією учасників базового дослідження і була взята з ретроспективного дослідження з вивчення природного перебігу хвороби у пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (n = 42). Пацієнти були рандомізовані для отримання препарату у дозі 20 мг/кг або 40 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом 52 тижнів. Після курсу тривалістю мінімум 52 тижні 16 з 18 пацієнтів були залучені до додаткової фази дослідження з подальшим отриманням тієї ж дози препарату курсом загальною тривалістю до трьох років (150 тижнів).

Первинною кінцевою точкою була частка живих пацієнтів, які не потребували інвазивної вентиляції легень. Однак кількість пацієнтів, які вижили і не потребували інвазивної вентиляції легень, в історичній групі, в якій не здійснювалося лікування, не реєстрували, тому порівняння за цією кінцевою точкою неможливе. Через 52 тижні лікування всі 18 пацієнтів, яких лікували препаратом Міозим, були живими, і 15 із цих 18 пацієнтів не потребували інвазивної вентиляції легень, тоді як із 42 пацієнтів з історичної групи, де не здійснювалося лікування, у віці 18 місяців живим залишався 1 пацієнт. Двоє пацієнтів померли і не увійшли до додаткової фази дослідження. Через 104 тижні лікування всі 16 пацієнтів, залучених до додаткової фази дослідження, були живими, і 10 із цих 16 пацієнтів не потребували інвазивної вентиляції легень. На кінець дослідження (в якому тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 60 до 150 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 119 тижнів) 14 із 16 пацієнтів були живими, і 9 із 16 пацієнтів не потребували інвазивної вентиляції легень. 1 пацієнт помер після закінчення дослідження і ще 1 – після його виключення з дослідження.

Порівняння кривих виживання з часу встановлення діагнозу з відповідними показниками в історичній групі, де не проводили лікування, було здійснено з використанням регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса. Пацієнти, яких лікували препаратом Міозим, продемонстрували більш тривале виживання порівняно з показником виживання в історичній групі, де лікування не здійснювали (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Результати за кінцевою точкою виживання з використанням регресійної моделі Кокса

Пацієнти, яким здійснювали лікування	Історична група порівняння	Кінцева точка	Відношення ризиків для ефекту лікування	95 % довірчий інтервал	p-значення
N = 18	N = 42	Виживання	0,05	(0,015, 0,147)	< 0,0001
Примітка. Результати отримано шляхом використання регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса, який включає в себе лікування у вигляді змінної у часі коваріати, а також вік початку прояву симптомів і вік встановлення діагнозу. На початку лікування пацієнти були віком 6 місяців або молодше. Пацієнти в історичній групі, де не здійснювалося лікування, народилися у 1993 р. або пізніше.

 

Ехокардіографічні показники кардіоміопатії покращилися у результаті зменшення маси лівого шлуночка (МЛШ). Через 52 тижні лікування МЛШ зменшилася порівняно з початковим рівнем у всіх 14 пацієнтів, у яких цей показник визначався, і знаходилась у межах норми у 3 з 14 пацієнтів. Після першого року (від 64 до 130 тижнів) лікування МЛШ додатково зменшилася у 8 пацієнтів. Через 104 тижні лікування результати визначення МЛШ були відомі для 8 пацієнтів, у 5 з яких МЛШ зменшилася до норми.

При вимірюванні відповідно до показників вікового еквіваленту рухової активності за шкалою моторики новонароджених Альберта (AIMS) 7 з 18 пацієнтів мали позитивний розвиток моторики у ході дослідження та самостійно ходили під час останньої оцінки у ході дослідження (на момент якої тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 52 до 130 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 94 тижні). Ще 4 пацієнти мали позитивний розвиток моторики у ході дослідження та самостійно сиділи під час останньої оцінки у ході дослідження (на момент якої тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 78 до 130 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 110 тижнів), проте функція нижніх кінцівок у них залишалася незадовільною. Інші 7 пацієнтів не мали клінічно значущого позитивного розвитку моторики або були нездатні утримувати досягнуті здобутки розвитку моторики і мали дуже обмежену моторику під час останньої оцінки у ході дослідження (на момент якої тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 52 до 142 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 103 тижні).

Через 52 тижні лікування 14 із 18 пацієнтів (77,8 %) підтримували на початковому рівні або покращили процентилі за віковими показниками маси (вище 3-го процентиля), 14 із 15 пацієнтів (93,3 %) мали показники довжини тіла вище 3-го процентиля, та 12 із 15 пацієнтів (80,0 %) мали показники окружності голови вище 3-го процентиля. На другому році лікування 15 із 17 пацієнтів мали подальше покращення процентилей за віковими показниками маси (на момент оцінки тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 78 до 142 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 111 тижнів), 10 із 16 пацієнтів мали подальше покращення процентилей за віковими показниками довжини тіла (на момент оцінки тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 90 до 130 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 113 тижнів), і 11 із 15 пацієнтів мали подальше покращення процентилей за віковими показниками окружності голови (на момент оцінки тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 90 до 130 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 110 тижнів). Через 104 тижні лікування всі 13 пацієнтів, для яких були отримані відповідні дані, підтримували на початковому рівні або покращили процентилі за віковими показниками маси (вище 3-го процентиля), всі 12 пацієнтів, для яких були отримані відповідні дані, мали показники довжини тіла вище 3-го процентиля, та всі 12 пацієнтів, для яких були отримані відповідні дані, мали показники окружності голови вище 3-го процентиля.

Аналіз ефективності не виявив значущих відмінностей між 2 групами дозування за виживаністю, за виживаністю без необхідності застосування інвазивної вентиляції легень, за виживаністю без необхідності застосування будь-якої штучної вентиляції, за зменшенням МЛШ, за позитивними здобутками щодо показників росту і за досягненням віх розвитку моторики. З урахуванням цих результатів рекомендована доза препарату становить 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні.

Інфантильна форма хвороби Помпе; клінічне дослідження з участю пацієнтів віком від 6 місяців до 3,5 року.

Друге відкрите клінічне дослідження, у якому також оцінювали безпеку та ефективність препарату Міозим у 21 пацієнта з переважно нетиповою інфантильною формою хвороби Помпе, проводили  з участю пацієнтів віком від 6 місяців до 3,5 років на початок лікування. Пацієнти отримували Міозим у дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом 52 тижнів, крім 8 пацієнтів, які отримували препарат у дозі 40 мг/кг після не менш ніж 26 тижнів лікування. Через 52 тижні всі пацієнти продовжували лікування загальною тривалістю більше 3 років (168 тижнів з медіаною 121 тиждень).

Первинною кінцевою точкою цього базового дослідження була частка пацієнтів, які були живими. Через 52 тижні лікування живими були 16 з 21 пацієнта (76,2 %), яких лікували препаратом Міозим. Через 104 тижні лікування живими були 14 з 21 пацієнта (66,7 %), і 1 пацієнт був живим, але вийшов з дослідження. Ці рівні підтримувалися до кінця дослідження (при цьому тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 1 до 168 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 109 тижнів). В історичній групі, де не здійснювалося лікування, 5 із 47 пацієнтів (10,6 %), щодо яких були доступні відповідні дані, були живими у віці 30 місяців (2,5 року).

Показник виживання у пацієнтів, яким здійснювали лікування, порівнювали з показником виживання у подібній історичній групі пацієнтів, де не здійснювали лікування, за допомогою регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Результати за кінцевою точкою виживання з використанням регресійної моделі пропорційних ризиків Кокса

Пацієнти, яким здійснювали лікування	Історична група порівняння	Кінцева точка	Відношення ризиків для ефекту лікування	95 % довірчий інтервал	p-значення
N = 21	N = 48	Виживання	0,301	(0,112, 0,804)	0,0166
Примітка. Результати отримано шляхом використання регресійного аналізу пропорційних ризиків Кокса, який включає лікування у вигляді змінної у часі коваріати, а також вік початку прояву симптомів і вік встановлення діагнозу. На початок лікування пацієнти були віком від 6 місяців до 3,5 року. Пацієнти в історичній групі, де не здійснювалося лікування, народилися у 1995 р. або пізніше.

Додаткові дані з ефективності продемонстрували, що з 16 пацієнтів, у яких не здійснювалася інвазивна вентиляція легень на початковому рівні, у 7 пацієнтів її все ще не почали застосовувати через 104 тижні лікування. З 9 пацієнтів, які залишилися, частина або померла (5 пацієнтів), або потребувала інвазивної вентиляції легень (4 пацієнти). Усі 5 пацієнтів, яким здійснювали інвазивну вентиляцію легень на початковому рівні, потребували вентиляції протягом усього дослідження (4 пацієнти залишалися живими більше 104 тижнів і 1 пацієнт помер).

Через 52 тижні лікування МЛШ зменшилася порівняно з початковим рівнем у всіх 12 пацієнтів, у яких цей показник визначався, і знаходилась у межах норми у 6 із 12 пацієнтів. Після першого року (від 58 до 168 тижнів) лікування МЛШ додатково  зменшилася у 9 з 12 пацієнтів, для яких були доступні відповідні дані. Через 104 тижні лікування результати визначення МЛШ були відомі для 10 пацієнтів, у 9 з яких МЛШ зменшилася до норми.

Через 52 тижні лікування 3 з 8 пацієнтів, для яких були доступні відповідні дані, покращили свої моторні функції порівняно з початковим рівнем за результатами оцінки за шкалою AIMS як без поправок на вік, так і у вигляді вікових еквівалентів. 6 із 11 пацієнтів, для яких були доступні відповідні дані, продовжували покращувати моторику після 52 тижнів (на цей момент тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 58 до 168 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 121 тиждень), з них на час останнього візиту у рамках дослідження 3 пацієнти самостійно ходили і 3 пацієнти мали лише функціональні навички сидіння. Інші 5 пацієнтів не продемонстрували ніяких значущих змін у розвитку моторики після 52 тижнів (на цей момент тривалість лікування у різних пацієнтів була в діапазоні від 104 до 168 тижнів; середня тривалість періоду спостереження становила 140 тижнів), з них на час останнього візиту у рамках дослідження 4 пацієнти не мали ніяких значущих моторних навичок за жодною з оцінюваних позицій і 1 пацієнт мав лише функціональні навички сидіння.

Переважна більшість пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе, яких лікували препаратом Міозим, демонструють покращення функції серця, а також стабілізацію або покращення параметрів росту. Однак відповідь моторики і респіраторної функції на лікування була більш варіабельною. Пацієнти з інфантильною формою хвороби Помпе, які продемонстрували покращення моторики, мали більший ступінь збереження моторики і менший вміст глікогену у м’язах квадрицепсу на початковому рівні. Слід відзначити, що серед пацієнтів з кращими змінами моторики стабільність або покращення у параметрах росту (маси тіла) спостерігається частіше, ніж у пацієнтів з гіршими змінами моторики, і переважна більшість пацієнтів незалежно від змін функції моторики або характеристик на початковому рівні демонструють зворотний розвиток кардіоміопатії за результатами визначення Z-показника для МЛШ.

Сукупність цих даних демонструє, що рання діагностика і початок лікування хвороби на ранній стадії можуть мати критичне значення для досягнення найкращих результатів у таких пацієнтів з інфантильною формою хвороби.

Індукція імунної толерантності у пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (ІФХП)

Застосування індукції імунної толерантності (ІІТ) та алглюкозидази альфа оцінювалося в 1 клінічному дослідженні та ретроспективному аналізі медичних карт пацієнтів, які не приймали ферментозамісну терапію (ФЗТ) на початку лікування, та в 1 клінічному дослідженні пацієнтів, які вже отримували алглюкозидазу альфа на момент початку ІІТ.

Ретроспективний аналіз медичних карт у Центрі Дьюка виявив 21 CRIM-негативного пацієнта (перехресно-реактивний імунологічний матеріал [Cross Reactive Immunologic Material-negative], CRIM; пацієнти, у яких не було виявлено ендогенного GAA-білка шляхом вестерн-блот аналізу) з ІФХП, з яких 19 пацієнтів не приймали ФЗТ на момент початку ІІТ. З-поміж 21 пацієнта 16 дожили до кінця цього дослідження із середнім часом від початку ФЗТ до останньої оцінки 44,6 місяця (діапазон: від 5,7 до 105,47 місяця); 5 пацієнтів померли через дихальну недостатність і прогресування захворювання, ніхто з них не приймав ФЗТ до початку лікування ФЗТ + ІІТ. У пацієнтів більш молодого віку, яким було діагностовано захворювання та надано лікування на ранній стадії та які отримали ІІТ одночасно з початком ФЗТ, спостерігалася тенденція до кращої виживаності, ніж у пацієнтів, які отримували аналогічне лікування в старшому віці. Дані дослідження продемонстрували, що профілактична ІІТ запобігає або зменшує вироблення антитіл до алглюкозидази альфа у динаміці, що може підтримувати клінічну користь ФЗТ і покращувати виживаність у CRIM-негативних пацієнтів з ІФХП.

Хвороба Помпе з пізнім початком; базове клінічне дослідження

Безпека та ефективність препарату Міозим оцінювались у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому взяли участь 90 пацієнтів з формою пізнього початку хвороби Помпе, вік яких був у діапазоні від 10 до 70 років на початок лікування; в усіх цих пацієнтів ферментозамісна терапія до цього не здійснювалась. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:1 і отримували 20 мг/кг препарату Міозим (n = 60) або плацебо (n = 30) 1 раз на 2 тижні протягом 78 тижнів (18 місяців).

Ко-первинними кінцевими точками для оцінки ефективності були відстань, яку пацієнт був здатен пройти за 6 хв (у метрах) (тест 6-хвилинного ходіння, 6MWT), і ФЖЄ (форсована життєва ємність легень), яка визначалася у відсотках (%) від прогнозованої у положенні сидячи. Через 78 тижнів пацієнти, яких лікували препаратом Міозим, продемонстрували покращення у відстані, яку вони могли пройти, за результатами 6MWT-тесту і стабілізацію функції легень за результатами визначення ФЖЄ у % від прогнозованої, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У пацієнтів, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, спостерігалося збільшення відстані, пройденої за 6 хвилин (медіана збільшення становила 15,0 м), а у пацієнтів, які отримували плацебо, ця відстань зменшилася (медіана зменшення становила 7,5 м), вказуючи на статистично значущий ефект препарату Міозим порівняно з плацебо (p = 0,0283). У пацієнтів, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, медіана зміни ФЖЄ у % від прогнозованої становила 0,0 %, а у пацієнтів, які отримували плацебо, ФЖЄ у % від прогнозованої зменшилася (медіана зменшення становила 3 %), вказуючи на статистично значущий ефект препарату Міозим порівняно з плацебо  p = 0,0026). Ці результати зазначені у таблиці 3.

Таблиця 3

Зміна від початкового рівня: результати щодо ефективності препарату, отримані у ході плацебо-контрольованого дослідження.

		Міозим (N = 60)	Плацебо (N = 30)
Відстань за результатами тесту 6-хвилинного ходіння (метри)
Початковий рівень до лікування	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	332,20 ± 126,69   360,0	317,93 ± 132,29   339,0
78 тижнів/остання оцінка	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	357,85 ± 141,32   367,5	313,07 ± 144,69   307,0
Зміна від початкового рівня до 78 тижня/ останньої оцінки *	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	26,08 ± 64,41   15,0	-4,87 ± 45,24   -7,5
Тест Вілкоксона-Манна-Уітні	p-значення	0,0283
Форсована життєва ємність легень (відсоток від прогнозованого нормального рівня)
Початковий рівень до лікування	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	55,43 ± 14,44   53,5	53,00 ± 15,66   49,0
78 тижнів/остання оцінка	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	56,67 ± 16,17   55,5	50,70 ± 14,88   49,0
Зміна від початкового рівня до 78 тижня/ останньої оцінки*	Середнє значення ± стандартне відхилення Медіана	1,25 ± 5,55   0,0	-2,3 ± 4,33   -3,0
Тест Вілкоксона-Манна-Уітні	p-значення	0,0026
* Один пацієнт, для якого не були отримані дані після оцінки початкового рівня, був виключений з цих аналізів.

 

Хвороба Помпе з пізнім початком; інші клінічні дослідження та аналізи

Були проведені чотири незалежних, відкритих, без груп порівняння, ініційованих дослідниками дослідження з вивчення препарату Міозим:

• Одне дослідження – в Нідерландах, у якому взяли участь 102 пацієнти з пізнім початком захворювання, середня тривалість подальшого спостереження становила 5 років (60 місяців).

• Одне дослідження - в Італії, в якому взяли участь 74 пацієнти із пізнім початком хвороби, з тривалістю спостереження до 48 місяців.

• Одне дослідження - в Німеччині, в якому взяли участь 38 пацієнтів із пізнім початком хвороби, з тривалістю спостереження 36 місяців.

• Одне дослідження - в Нідерландах, у якому взяли участь 69 пацієнтів з пізнім початком хвороби, з медіаною тривалості спостереження_23 місяці.

Результати цих чотирьох досліджень із вивчення препарату Міозим (тривалість спостереження) становила щонайменше 5 років у дослідженні, проведеному в Нідерландах за участю 102 пацієнтів із пізнім початком хвороби) вказували на стабілізацію або покращення моторних функцій та стабілізацію функції легень.

У зазначеному вище дослідженні, проведеному в Нідерландах, у якому взяли участь 69 пацієнтів з пізнім початком хвороби, препарат Міозим продемонстрував покращення м'язової сили. Проте функція м’язів покращилася лише у пацієнтів, які не користувалися інвалідними візками для пересування, та у пацієнтів, у яких м'язова слабкість була менш вираженою.

Покращення м'язової сили впродовж періоду до 5 років було підтверджено у дослідженні, що проводилося у Нідерландах за участю 102 пацієнтів з пізнім початком хвороби Помпе.

У двох додаткових відкритих клінічних дослідженнях із вивчення препарату Міозим, у яких тривалість спостереженням за пацієнтами становила 24 місяці, у 10 пацієнтів з тяжким перебігом хвороби Помпе з пізнім початком (середньотяжке або тяжке порушення моторики і необхідність застосування штучної вентиляції легень) відмічалася варіабельна відповідь з боку показників моторної та респіраторної функції, переважно у вигляді помірного покращення (AGLU03105 та AGLU04107).

У ході одного відкритого клінічного дослідження здійснювали оцінку безпеки та ефективності препарату Міозим у 5 пацієнтів з пізнім початком хвороби Помпе (віком від 5 до 15 років на початок лікування).  Пацієнти отримували препарат Міозим у дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом 26 тижнів. Усі пацієнти самостійно ходили і всі вони, крім одного, не потребували здійснення будь-якої форми штучної вентиляції легень (1 пацієнт потребував нічної неінвазивної вентиляції легень). Із 3 пацієнтів зі значним ураженням легень при скринінгу/на початковому рівні (показник ФЖЄ легень у відсотках від прогнозованої у положенні сидячи знаходився у діапазоні від 58 % до 67 %) 2 пацієнти продемонстрували клінічно значуще покращення ФЖЄ (+11,5 % та +16,0 %) у положенні сидячи через 26 тижнів. Оцінка функції моторики продемонструвала різні результати.

10 пацієнтів віком 9-54 роки з пізнім початком хвороби Помпе, які знаходилися на пізніх стадіях захворювання (10/10 були приковані до інвалідного візка і 9/10 потребували штучної вентиляції легень), лікували у рамках програм розширеного доступу із застосуванням алглюкозидази альфа у дозах 20-40 мг/кг 1 раз на 2 тижні протягом різних періодів часу (від 6 місяців до 2,5 року). У пацієнтів спостерігалося покращення функції легень, яке проявлялося у вигляді клінічно значущого покращення ФЖЄ на 35 % у 1 пацієнта та значущого зменшення кількості годин штучної вентиляції легень у 2 пацієнтів. У деяких пацієнтів спостерігалося покращення функції моторики, включаючи відновлення втрачених моторних навичок. При цьому лише один пацієнт почав пересуватися без використання інвалідного візка. У цій групі пацієнтів також спостерігалася різна відповідь на лікування з боку моторної функції.

Хвороба Помпе з пізнім початком; результати лікування за оцінкою пацієнта

В дослідженні хвороби Помпе, що проводилося Міжнародною асоціацією з хвороби Помпе (IPA)/ Медичним центром Університету ім. Еразма Роттердамського (Нідерланди), вивчалися результати лікування препаратом Міозим за оцінкою пацієнтів, дані щодо яких збираються щорічно.

• Препарат Міозим значно знизив потенційну залежність від інвалідного візка: у будь-який момент подальшого спостереження залежність від інвалідного візка у пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком, які отримували терапію, була менш вірогідною, ніж у пацієнтів в контрольній групі, які не отримували терапію (відношення ризику: 0,36; 95 % ДІ: 0,17, 0,75 у дослідженні 198 пацієнтів, які відповідали критеріям участі, з середньою тривалістю подальшого спостереження 5 років). У цьому дослідженні не було продемонстровано жодного впливу на респіраторну функцію.

• Після 3 років терапії препаратом Міозим у 163 дорослих пацієнтів середній бал за шкалою оцінки тяжкості втоми (FSS) значно покращився – на 0,13 бала на рік (p < 0,001), що вказує на те, що лікування допомогло зменшити втому. До лікування препаратом Міозим (середня тривалість спостереження 4 роки) середній показник за шкалою FSS був стабільним і становив приблизно 5,3 бала.

• У дослідженні за участю 174 дорослих пацієнтів із середнім періодом спостереження 4 роки (діапазон 0,5–8 років) Міозим забезпечував покращення та стабілізацію пов’язаного зі здоров’ям життя як до початку дослідження, так і під час спостереження.

• Після зниження до лікування (-0,73 бала на рік (бал/рік); 95 % ДІ: -1,07, -0,39) показник індексу фізичного здоров’я за опитувальником SF36 покращився за перші 2 роки терапії препаратом Міозим (1,49 бала/рік; ДІ: 0,76, 2,21) і в подальшому залишався стабільним.

• Після зниження до лікування (-0,49 бала/рік; 95 % ДІ: -0,64, -0,34) показник за Роттердамською шкалою інвалідизації (RHS) стабілізувався під час терапії препаратом Міозим (-0,02 бала/рік; 95 % ДІ: -0,17, 0,13).

Загалом у 5-річному проспективному дослідженні, проведеному в Нідерландах за участю 102 дорослих місцевих пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком, вплив терапії препаратом Міозим на повсякденну життєву активність визначали за шкалою специфічної активності при хворобі Помпе на основі моделі Раша (R-PACT). У порівнянні з вихідним рівнем, показник R-PACT покращився на 3,6 відсоткового пункту (p = 0,004) через 5 років лікування, що вказує на користь препарату Міозим для цих пацієнтів.

Реєстр пацієнтів з хворобою Помпе

Медичних працівників та інших працівників сфери охорони здоров’я просять реєструвати пацієнтів, у яких діагностовано хворобу Помпе, на веб-сайті www.registrynxt.com. У цьому реєстрі анонімно збираються дані про пацієнтів. Метою «Реєстру пацієнтів з хворобою Помпе» є покращення розуміння хвороби Помпе, а також моніторинг пацієнтів та їх відповіді на ферментозамісну терапію у динаміці з кінцевою метою покращення клінічних результатів для цих пацієнтів.

Фармакокінетика.

Інфантильна форма хвороби Помпе

У ході базового дослідження з участю 18 пацієнтів фармакокінетику алглюкозидази альфа оцінювали у 15 пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе (всі пацієнти були віком до 6 місяців на початок лікування), які отримували алглюкозидазу альфа у дозах 20 мг/кг або 40 мг/кг у вигляді інфузій тривалістю приблизно по 4-6,5 години відповідно.

Розподіл та виведення

Після першої та шостої інфузії препарату Міозим середні максимальні концентрації препарату у плазмі крові (C_max) знаходилися у межах від 178,2 до 263,7 мкг/мл у групах прийому препарату в дозах 20 мг/кг або 40 мг/кг відповідно. Середні значення площі під кривою залежності концентрації препарату у плазмі крові від часу (AUC_∞) знаходилися у межах від 977,5 до 1872,5 мкг•год/мл у групах прийому препарату в дозах 20 мг/кг або 40 мг/кг відповідно. Середнє значення кліренсу з плазми крові (CL) становило 21,4 мл/год/кг та середнє значення об’єму розподілу у рівноважному стані (Vss) становило 66,2 мл/кг в обох групах дозування з невеликою міжіндивідуальною варіабельністю — 15 % та 11 % відповідно. Середнє значення періоду напіввиведення з плазми крові (t_½) становило 2,75 години в обох групах дозування.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика була пропорційною дозі та не змінювалася з часом.

Фармакокінетику алглюкозидази альфа також оцінювали в ході окремого дослідження з участю 21 пацієнта з інфантильною формою хвороби Помпе (всі пацієнти були віком від 6 місяців до 3,5 року на початок лікування), які отримували алглюкозидазу альфа в дозі 20 мг/кг. У 12 пацієнтів, для яких були доступні відповідні дані, рівні AUC_∞ й C_max були приблизно еквівалентними цим показникам, що спостерігалися у групі пацієнтів, які отримували препарат в дозі 20 мг/кг у ході базового дослідження. Показник t_½ становив приблизно 2-3 години і також був подібним до відповідного показника у цій групі пацієнтів.

Хвороба Помпе з пізнім початком

Фармакокінетику алглюкозидази альфа також оцінювали у ході одного дослідження з участю 5 пацієнтів віком 6-15 років з пізнім початком хвороби Помпе, які отримували 20 мг/кг алглюкозидази альфа 1 раз на 2 тижні. Не було виявлено ніяких відмінностей у фармакокінетичному профілі алглюкозидази альфа у цих пацієнтів дитячого віку з пізнім початком хвороби Помпе порівняно з таким у пацієнтів з інфантильною формою хвороби.

Фармакокінетику алглюкозидази альфа вивчали у рамках популяційного аналізу даних 32 пацієнтів віком від 21 до 70 років з пізнім початком хвороби Помпе, які брали участь у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні і отримували Міозим у дозі 20 мг/кг 1 раз на 2 тижні. Показники AUC_∞ й C_max були подібними за результатами оцінки під час візитів у тижні 0, 12 та 52, демонструючи, що фармакокінетика алглюкозидази альфа є незалежною від часу (таблиця 4).

Розподіл та виведення

Таблиця 4

Фармакокінетика алглюкозидази альфа після однократного застосування дози та через 12 тижнів і 52 тижні терапії.

Параметр	Тиждень 0	Тиждень 12	Тиждень 52
Cmax (мкг/мл)	385 ± 106	349 ± 79	370 ± 88
AUC∞ (мкг∙год/мл)	2672 ± 1140	2387 ± 555	2700 ± 1000
CL (мл/год/кг)	8,1 ± 1,8	8,9 ± 2,3	8,2 ± 2,4
Vss (мл/кг)	904 ± 1158	919 ± 1154	896 ± 1154
Ефективний період напіввиведення (год)	2,4 ± 0,4	2,4 ± 0,3	2,5 ± 0,4

 

Існують деякі докази того, що IgG-антитіла до алглюкозидази альфа впливають на її фармакокінетику. У 5 пацієнтів з позитивною реакцією на пригнічення поглинання ферменту клітиною спостерігалися вищий середній показник кліренсу, нижчий середній показник AUC_∞ та нижчий середній показник C_max. Однак не було виявлено явного зв’язку між пригніченням поглинання ферменту клітиною і ко-первинними кінцевими точками ефективності (див. розділ «Особливості застосування»).

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані у стандартних дослідженнях фармакологічної безпечності, токсичності після однократного та багатократного введення препарату, свідчать про відсутність будь-яких специфічних ризиків для людини. Не спостерігалося ніякого значущого несприятливого впливу препарату на розвиток ембріона/плода у дослідженнях з вивчення ембріофетальних ефектів препарату на мишах і кролях та ніякого значущого несприятливого впливу препарату у дослідженні з вивчення впливу препарату на фертильність і на ранній ембріональний розвиток на мишах. У ході дослідження з вивчення впливу препарату на розвиток ембріона/плода на кролях після застосування препарату Міозим (10-40 мг/кг/добу) із супутнім застосуванням дифенгідраміну спостерігалося пов’язане з лікуванням збільшення частоти випадків викиднів та дострокових пологів. Даний ефект частково був спричинений токсичністю для материнського організму, оскільки спостерігалося значне зменшення споживання корму та зниження набору маси тіла.

Введення 40 мг/кг препарату Міозим внутрішньовенно 1 раз на добу через день дорослим мишам із одночасним введенням дифенгідраміну призводило до збільшення смертності потомства, яке перебувало на грудному вигодовуванні, протягом періоду органогенезу. Не було жодного іншого впливу на будь-який оцінений параметр, у т. ч. в клінічних спостереженнях, та на збільшення маси тіла у дитинчат покоління F1. Крім того, у мишей покоління F1 не було жодного впливу на статеве дозрівання, розвиток когнітивних функцій або фертильність.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Тривала ферментозамісна терапія (ФЗТ) пацієнтів з підтвердженим діагнозом хвороби Помпе (дефіцит кислої альфа-глюкозидази).

Міозим призначають дорослим та дітям будь-якого віку.

 

Протипоказання. Небезпечна для життя підвищена чутливість (анафілактична реакція) до активної речовини або до будь-якого з компонентів препарату, зазначених у розділі «Склад», невдале повторне введення  препарату (див. розділи «Особливості застосування» та  «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Жодних формальних досліджень взаємодії алглюкозидази альфа з іншими лікарськими засобами не проводили. Оскільки алглюкозидаза альфа є рекомбінантним білком людського походження, малоймовірно, щоб вона спричиняла цитохром P450-опосередковані реакції з іншими лікарськими засобами.

 

Особливості застосування

Реакції гіперчутливості/анафілактичні реакції

При здійсненні інфузій препарату Міозим повідомлялося про серйозні та небезпечні для життя анафілактичні реакції, включаючи анафілактичний шок, у пацієнтів з інфантильною формою та формою пізнього початку хвороби (див. розділ «Побічні реакції»). Через можливість виникнення важких реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, при застосуванні препарату Міозим повинні бути легкодоступними відповідні засоби надання медичної допомоги, включаючи обладнання для серцево-легеневої реанімації. При виникненні важких реакцій гіперчутливості або анафілактичних реакцій необхідно негайно припинити інфузію препарату Міозим та розпочати відповідне лікування. Невідкладну медичну допомогу при виникненні анафілактичних реакцій слід надавати відповідно до існуючих медичних стандартів.

Реакції, пов’язані з інфузією

Приблизно у половини пацієнтів, яких лікували у ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Міозим при інфантильній формі хвороби, і у 28 % пацієнтів, яких лікували у ході клінічного дослідження із застосуванням препарату Міозим при пізньому початку хвороби, виникли реакції, пов’язані з інфузією препарату. Реакції, пов’язані з інфузією препарату, визначають як будь-які пов’язані із застосуванням препарату побічні реакції, які виникли під час інфузії або протягом кількох годин після неї. Деякі реакції мали важкий ступінь (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів з інфантильною формою хвороби при застосуванні більш високої дози (40 мг/кг) спостерігалася тенденція до прояву більшої кількості симптомів при розвитку побічних реакцій, пов’язаних з інфузією препарату. Проте реакції, пов’язані з інфузією, виникали незалежно від титрів антитіл. Пацієнти з інфантильною формою хвороби з високими титрами IgG-антитіл мають більший ризик виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією препарату. Пацієнти з гострим захворюванням (таким як пневмонія, сепсис) на період здійснення інфузій препарату Міозим мають більший ризик виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією препарату. Необхідно ретельно зважувати клінічний стан пацієнта перед призначенням препарату Міозим. Слід здійснювати ретельний моніторинг пацієнтів та повідомляти власника реєстраційного посвідчення про усі випадки виникнення таких реакцій  як реакції, пов’язані з інфузією препарату, реакції уповільненого типу та можливі імунологічні реакції.

Слід бути обережними при повторному застосуванні препарату Міозим пацієнтам, у яких виникла реакція, пов’язана з інфузією препарату (особливо у випадку анафілактичних реакцій) (див. розділи «Протипоказання» і «Побічні реакції»). При виникненні легких та транзиторних реакцій спеціальне лікування або припинення інфузії препарату може бути не потрібне. Зменшення швидкості інфузії, тимчасова перерва у здійсненні інфузій або виконання премедикації, зазвичай за допомогою пероральних антигістамінних та/або антипіретичних засобів та/або кортикостероїдів, дає змогу ефективно подолати більшість реакцій. Реакції, пов’язані з інфузією препарату, можуть виникати у будь-який час протягом здійснення інфузії препарату Міозим, переважно протягом до 2 годин після інфузії, та імовірно, при високій  швидкості інфузії.

У пацієнтів з хворобою Помпе на пізніх стадіях можуть виникати порушення серцевої та респіраторної функції, що, у свою чергу, може призвести до більшого ризику виникнення важких ускладнень через реакції, пов’язані з інфузією. У зв’язку з цим під час застосування препарату Міозим слід здійснювати більш ретельний контроль за станом таких пацієнтів.

Імуногенність

Вплив утворення IgG-антитіл на безпеку та ефективність оцінювався під час клінічних випробувань та післяреєстраційного застосування. У ході клінічних досліджень у більшості пацієнтів IgG-антитіла до алглюкозидази альфа та сероконверсія утворювалися зазвичай протягом 3 місяців лікування. Очікується, що у більшості пацієнтів, які приймають лікарський засіб Міозим, виникне формування антитіл IgG. Загалом, не було виявлено кореляції між початком реакцій, пов’язаних з інфузією, і часом формування антитіл IgG. Реакції, пов’язані з інфузією, можуть виникати при будь-яких титрах антитіл, однак була виявлена тенденція до почастішання реакцій, пов’язаних з інфузією, при вищих титрах антитіл IgG. Клінічний вплив на ефективність є багатофакторним, однак розвиток високих та стійких титрів IgG-антитіл є сприятливим фактором.

У пацієнтів з ІФХП при застосуванні більш високої дози (40 мг/кг) спостерігалася тенденція до утворення більш високих титрів IgG-антитіл. Крім того, було показано, що статус перехресного реактивного імунологічного матеріалу (CRIM) пов’язаний з імуногенністю та реакцією пацієнтів на ферментозамісну терапію. Негативний статус CRIM, що вказує на відсутність ендогенного ферменту, є фактором ризику розвитку високих та стійких титрів IgG-антитіл. Цей ризик вищий серед пацієнтів з негативним CRIM порівняно з пацієнтами з позитивним CRIM і є фактором, що спричиняє поганий результат. Проте високі та стабільні титри IgG-антитіл також були зафіксовані у невеликої кількості пацієнтів з позитивним CRIM, зазвичай з дуже низьким рівнем ендогенного ферменту.

Щодо пацієнтів з хворобою Помпе з пізнім початком (ХППП), у більшості з них з часом спостерігалася стабілізація або зниження титрів антитіл. Формування високих та стабільних титрів IgG-антитіл у пацієнтів з ХППП відбувається рідко. Таким чином, вплив IgG-антитіл менш значний для пацієнтів з ХППП.

Титри IgG-антитіл слід контролювати відповідно до клінічного фенотипу. Рекомендується збирати зразки сироватки до початку першої інфузії. Пацієнтам із ХППП рекомендується регулярний моніторинг протягом першого року лікування (наприклад, кожні 3 місяці) і надалі залежно від клінічних результатів та рівня титрів антитіл. У пацієнтів з ХППП розвиток антитіл слід оцінювати протягом 6 місяців, а подальший моніторинг слід проводити залежно від клінічних показників з метою контролю безпеки та ефективності.

У пацієнтів, у яких виникла реакція гіперчутливості, можна також виконати аналіз на присутність IgE-антитіл до алглюкозидази альфа та інших медіаторів анафілаксії. Пацієнти, у яких утворились IgE-антитіла до препарату Міозим, знаходяться у групі високого ризику виникнення реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, при повторних інфузіях препарату Міозим (див. розділ «Побічні реакції»). У зв'язку з цим під час застосування препарату Міозим слід здійснювати більш ретельний контроль за станом таких пацієнтів. Деякі IgE-позитивні пацієнти успішно переносили повторні інфузії препарату Міозим, якщо вони виконувалися з більш повільною швидкістю та при більш низьких початкових дозах, та продовжили отримувати препарат Міозим під ретельним клінічним наглядом.

Імуноопосередковані реакції

На тлі застосування алглюкозидази альфа повідомлялося про важкі шкірні реакції, включаючи виразкові та некротизуючі ураження шкіри, імовірно, імуноопосередковані (див. розділ «Побічні реакції»). У декількох пацієнтів з хворобою Помпе, які отримували алглюкозидазу альфа та мали високі титри IgG-антитіл (≥ 102400), спостерігався нефротичний синдром (див. розділ «Побічні реакції»). Біопсія нирок у цих пацієнтів підтвердила відкладення імунних комплексів. Після переривання лікування стан пацієнтів покращився. З огляду на це у пацієнтів з високими титрами IgG-антитіл рекомендується проводити періодичні аналізи сечі.

Під час застосування алглюкозидази альфа слід постійно спостерігати за пацієнтами на предмет появи ознак та симптомів системних імуноопосередкованих реакцій з боку шкіри та інших органів. У разі виникнення імуноопосередкованих реакцій слід розглянути доцільність відміни алглюкозидази альфа та розпочати відповідне лікування. Після імуноопосередкованої реакції необхідно оцінити ризики та користь подальшого призначення алглюкозидази альфа. Деякі пацієнти успішно продовжили лікування та отримували алглюкозидазу альфа під ретельним клінічним наглядом.

Імуномодуляція

Дані з імуногенності, отримані в клінічних дослідженнях і відомі з публікацій щодо CRIM-негативних пацієнтів з ІФХП, дають змогу припустити, що застосування режиму індукції імунної толерантності (IIТ) пацієнтам, які раніше не приймали алглюкозидазу альфа (профілактична ІІТ), може бути ефективним для запобігання розвитку високих стійких титрів антитіл (HSAT) до алглюкозидази альфа або його зменшення. Дані, отримані від  невеликої кількості пацієнтів із HSAT, з інгібуючою активністю чи без неї, продемонстрували обмежений ефект лікування за допомогою ІІТ. Кращі відповіді на лікування спостерігалися у пацієнтів більш молодого віку з менш розвиненим захворюванням, які отримували профілактичну ІІТ до розвитку HSAT. Це свідчить про те, що ранній початок ІІТ може сприяти покращенню клінічних результатів. Режими ІІТ, можливо, слід застосовувати з урахуванням потреб кожного окремого пацієнта (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Через прогресуючий вплив захворювання на дихальну мускулатуру у пацієнтів з хворобою Помпе спостерігається підвищений ризик виникнення респіраторних інфекцій. У деяких з цих пацієнтів спостерігалися летальні або небезпечні для життя респіраторні інфекції. Таким чином, лікування пацієнтів з хворобою Помпе імуносупресивними засобами може додатково збільшити ризик розвитку важких респіраторних інфекцій, тому у таких випадках рекомендований ретельний нагляд за пацієнтами.

Відстеження

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів, назву і номер препарату, що вводиться, слід чітко записувати.

Інформація про допоміжні речовини.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані про застосування алглюкозидази альфа вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Міозим не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування алглюкозидазою альфа.

Період годування груддю

Обмежені дані свідчать про те, що алглюкозидаза альфа проникає в грудне молоко в дуже низьких концентраціях. У немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, клінічного ефекту не очікується через низьку екскрецію в грудне молоко та низьку біодоступність. Тому під час лікування Міозимом можна розглянути можливість годування груддю. Як запобіжний захід можна розглянути питання про припинення грудного вигодовування протягом перших 24 годин після проведення інфузії.

Фертильність

Клінічних даних про вплив алглюкозидази альфа на фертильність занадто мало, щоб оцінити її вплив. Доклінічні дані не виявили жодних значущих побічних явищ (див. розділ «Фармакологічні властивості. Доклінічні дані з безпеки»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Досліджень щодо здатності керувати автомобілем та користуватися технікою не проводили. Вважається, що запаморочення, сонливість, тремор і гіпотензія – це реакції, пов’язані з інфузією, тому можуть вплинути на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами у день проведення інфузії.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Міозим слід здійснювати під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід лікування пацієнтів із хворобою Помпе чи інших спадкових метаболічних або нейром’язових хвороб.

Дози

Рекомендована схема прийому алглюкозидази альфа становить 20 мг/кг маси тіла 1 раз на 2 тижні.

Слід постійно оцінювати реакцію пацієнтів на лікування, враховуючи всебічну оцінку всіх клінічних проявів хвороби.

Дози для застосування  дітям та дорослим пацієнтам

Немає спеціальних рекомендацій щодо застосування препарату Міозим дітям, підліткам, дорослим та пацієнтам літнього віку.

Дози для застосування  пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю

Безпека та ефективність застосування препарату Міозим пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю не оцінювалися, тому немає спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування для цих пацієнтів.

Інструкції щодо застосування

Міозим слід застосовувати у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Інфузії слід здійснювати з поступовим збільшенням швидкості введення препарату. Рекомендується розпочинати інфузії з початкової швидкості введення, що становить 1 мг/кг/год. У разі відсутності ознак побічних реакцій, пов’язаних з інфузією препарату, поступово збільшувати швидкість на 2 мг/кг/год кожні 30 хвилин, поки не буде досягнуто максимальної швидкості − 7 мг/кг/год. Реакції, пов’язані з інфузією, описані у розділі «Побічні реакції».

Міозим необхідно розчинити у воді для ін’єкцій, потім розвести у 9 мг/мл (0,9 %) розчину натрію хлориду і після цього застосовувати для внутрішньовенних інфузій. Розчинення та розведення слід здійснювати відповідно до норм клінічної практики, особливо зважаючи на дотримання асептичних умов.

Через білкову природу препарату Міозим  у розчиненому препараті та у пакетах для інфузій можуть утворюватися протеїнові частинки. Тому при застосуванні препарату слід використовувати 0,2-мікронний вбудований фільтр із низьким зв’язуванням білка. Було продемонстровано, що використання 0,2-мікронного вбудованого фільтра усуває видимі частинки і не призводить до очевидної втрати білків або їх активності.

Слід визначити необхідну кількість флаконів, враховуючи індивідуальний режим дозування пацієнта (мг/кг), та дістати їх з холодильника, щоб вони нагрілися до кімнатної температури (приблизно за 30 хвилин). Кожен флакон препарату призначений тільки для одноразового використання.

Приготування інфузійного розчину з дотриманням вимог асептики

Розчинення

Розчиніть порошок кожного флакона препарату Міозим по 50 мг у 10,3 мл води для ін’єкцій. Додавати воду для ін’єкцій повільно, крапля за краплею, щоб вона стікала по стінці флакона, а  не безпосередньо на ліофілізат. Обережно похитати з боку в бік та покрутити між долонями (у вертикальному положенні) кожен флакон. Не перевертати догори, не струшувати та не збовтувати флакон. Отриманий  розчин об’ємом  10,5 мл містить препарат у концентрації 5 мг/мл та являє собою  прозорий розчин від безбарвного до блідо-жовтого кольору, який може містити часточки  у формі тонких білих ниток або прозорих волокон. Одразу ж слід перевірити вміст флакона на відсутність твердих часточок та зміну кольору. Якщо під час перевірки виявлені чужорідні часточки, інші, ніж описані вище, або якщо розчин змінив колір, не слід використовувати його. pH отриманого розчину − близько 6,2.

Після розчинення рекомендується швидко розвести вміст флаконів (див. нижче).

Розведення

Після здійснення вищенаведеної процедури розчинення отриманий розчин містить 5 мг алглюкозидази альфа в 1 мл. Отриманий об’єм дає змогу точно відібрати 10,0 мл (що дорівнює 50 мг) з кожного флакона.

Далі розчин слід розвести таким чином.

Повільно відібрати отриманий розчин з кожного флакона для отримання необхідної для пацієнта дози. Рекомендована кінцева концентрація алглюкозидази в пакетах для інфузій варіює від 0,5 до 4 мг/мл. Видалити повітря з пакета для інфузій. Також видалити з пакета відповідний об’єм розчину натрію хлориду для ін’єкцій концентрацією 9 мг/мл (0,9 %), який буде заміщений розчиненим  препаратом Міозим. Повільно ввести розчинений Міозим безпосередньо у розчин 9 мг/мл (0,9 %) натрію хлориду. Обережно перевертати або зминати пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин. Не струшувати та не збовтувати занадто пакет для інфузій.

Готовий розчин для інфузій слід застосувати якнайшвидше після приготування.

Усі невикористані рештки лікарського засобу або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Інфузійна терапія в домашніх умовах

Інфузія лікарського засобу Міозим у домашніх умовах може розглядатися для пацієнтів, які добре переносять свої інфузії і не мають в анамнезі помірних або важких побічних реакцій протягом декількох місяців. Рішення про переведення пацієнта на домашній режим введення інфузій слід ухвалювати після оцінки та за рекомендацією лікаря-куратора.

Потрібно створити відповідну інфраструктуру для проведення інфузій удома, забезпечити ресурси та процедури, а також навчання медичних працівників. Домашню інфузію має супроводжувати медичний працівник, який повинен бути постійно присутнім під час інфузії та протягом визначеного періоду після неї.

Доза та швидкість інфузії повинні залишатися постійними і не змінюватися без нагляду медичного працівника.

Якщо під час домашньої інфузії у пацієнта виникають побічні реакції, процес інфузії слід негайно припинити та розпочати відповідне лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Наступні інфузії, можливо, доведеться проводити в лікарні або у відповідних умовах амбулаторії, доки така побічна реакція не зникне.

 

Діти.

Препарат можна застосовувати у педіатричній практиці.

 

Передозування.

У клінічних дослідженнях застосовували дози до 40 мг/кг маси тіла. Реакції, пов’язані з інфузією, з більшою ймовірністю спостерігаються при перевищенні рекомендованої дози або швидкості інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Симптоми

Повідомлені реакції, пов’язані з інфузією, включали:

·        ціаноз, тахікардію, прискорене серцебиття;

·        гіпоксію, задишку, кашель;

·        запаморочення, головний біль, дисгевзію;

·        артеріальну гіпертензію, припливи;

·        набряк язика, блювання, діарею, нудоту;

·        біль у грудній клітці, дискомфорт у грудній клітці, відчуття стиснення у горлі, лихоманку, озноб, відчуття застуди, еритему у місці інфузії;

·        міалгію;

·        еритему.

Лікування

У разі передозування слід зменшити швидкість інфузії або тимчасово перервати інфузію. Специфічний антидот алглюкозидази альфа невідомий. Слід контролювати стан пацієнтів щодо виникнення ознак і симптомів побічних реакцій та у разі необхідності негайно розпочати симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Інфантильна форма хвороби Помпе

У ході клінічних досліджень 39 пацієнтів з інфантильною формою хвороби Помпе лікували із застосуванням препарату Міозим протягом більш ніж трьох років (168 тижнів з медіаною в 121 тиждень; див. розділ «Фармакодинаміка»). Побічні реакції, про які повідомлялося як мінімум у 2 пацієнтів, наведені у таблиці 5 за категоріями «Система-Орган-Клас». Побічні реакції у більшості випадків були легкого або середнього ступеня важкості, і майже всі вони виникли під час інфузії або протягом 2 годин після завершення інфузії (реакції, пов’язані з інфузією). Повідомлялося про такі серйозні реакції, пов’язані з інфузією: кропив’янка, хрипи, тахікардія, зменшення оксигенації крові, бронхоспазм, тахіпное, періорбітальний набряк та артеріальна гіпертензія.

Хвороба Помпе з пізнім початком

У ході плацебо-контрольованого дослідження, яке тривало 78 тижнів, 90 пацієнтів із формою хвороби Помпе з пізнім початком (віком від 10 до 70 років) лікували із застосуванням препарату Міозим або плацебо з рандомізацією у співвідношенні 2:1 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Загалом кількість пацієнтів, у яких виникли побічні реакції і у яких виникли серйозні побічні реакції, була порівнянною в обох групах. Найчастіше спостерігалися побічні реакції, пов’язані з інфузією препарату. У групі, де застосовували Міозим, було дещо більше пацієнтів, у яких виникли реакції, пов’язані з інфузією препарату, ніж у групі, де застосовували плацебо (28 % проти 23 %). Більшість із цих реакцій були несерйозними, легкого або середнього ступеня важкості і зникали самостійно. Побічні реакції, про які повідомлялося як мінімум у двох пацієнтів, наведені у таблиці 5. Серйозні побічні реакції, про які повідомлялося у 4 пацієнтів, яких лікували із застосуванням препарату Міозим, були наступними: ангіоневротичний набряк, відчуття дискомфорту в грудях, відчуття стиснення у горлі, некардіальний біль у грудях та суправентрикулярна тахікардія. Реакції, які виникли у 2 з цих пацієнтів, були IgE-опосередкованими реакціями гіперчутливості.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції (зареєстровані як мінімум у 2 пацієнтів) та побічні реакції, виявлені протягом післяреєстраційного періоду, у рамках програм розширеного доступу та у неконтрольованих клінічних дослідженнях, представлені за групами «Система-Орган-Клас» з використанням наступних категорій частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісні (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідкісні (<1/10000) або невідомої частоти (частота не може бути оцінена за наявними даними). Через невеликі розміри досліджуваної популяції пацієнтів небажана реакція, зареєстрована у 2 пацієнтів, класифікувалася як «часта». У межах кожної групи небажаних реакцій за частотою вони представлені у порядку зменшення серйозності (див. таблицю 5).

Таблиця 5

Система-Орган-Клас	Частота	Побічні реакції (рівень термінів, яким надається перевага)		Додаткові побічні реакції4
		Інфантильна форма хвороби Помпе1	Хвороба Помпе з пізнім початком2	Інфантильна форма хвороби Помпе та хвороба Помпе з пізнім початком
З боку імунної системи	часто		гіперчутливість
З боку психіки	часто	збудження
	частота невідома			збудження, неспокій
З боку нервової системи	часто	тремор	запаморочення, парестезія, головний біль3
	частота невідома			тремор, головний біль, сонливість, синкопе, відчуття печіння
З боку органів зору	частота невідома			кон’юнктивіт
З боку серця	дуже часто	тахікардія
	часто	ціаноз
	частота невідома			зупинка серця, брадикардія, тахікардія, ціаноз, прискорене серцебиття
З боку судин	дуже часто	припливи
	часто	артеріальна гіпертензія, блідість	припливи
	частота невідома			артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, звуження судин, блідість
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння	дуже часто	тахіпное, кашель
	часто		відчуття стиснення у горлі
	частота невідома			зупинка дихання, апное, респіраторний дистрес, бронхіальна астма, бронхоспазм, хрипи, набряк глотки, диспное, тахіпное, відчуття стиснення у горлі, подразнення горла, стридор, кашель, гіпоксія
З боку шлунково-кишкового тракту	дуже часто	блювання
	часто	відрижка, нудота	діарея, блювання, нудота3
	частота невідома			біль у животі, відрижка, диспепсія, дисфагія
З боку шкіри та підшкірної клітковини	дуже часто	кропив’янка, висипання
	часто	еритема, макуло-папульозні висипання, макульозні висипання, папульозні висипання, свербіж	кропив’янка, папульозний висип, свербіж, гіпергідроз
	частота невідома			періорбітальний набряк, сітчасте ліведо, підвищення сльозотечі, висип, еритема, гіпергідроз, еритема долонь, тимчасове знебарвлення шкіри, пухирі
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Часто		спазми у м’язах, посмикування м’язів, міалгія
	частота невідома			артралгія
З боку нирок та сечовивідного тракту	частота невідома			нефротичний синдром, протеїнурія
Загальні розлади та реакції у місці застосування	дуже часто	пірексія
	часто	дратівливість, озноб	пірексія, дискомфорт у грудній клітці, периферичний набряк, локальна припухлість, втомлюваність3, відчуття жару
	частота невідома			біль у грудній клітці, набряк обличчя, відчуття жару, пірексія, озноб, дискомфорт у грудях, дратівливість, відчуття холоду в кінцівках, астенія, нездужання, відчуття застуди, біль у місці інфузії, реакція у місці інфузії, набряк у місці інфузії, ущільнення у місці інфузії, крововилив у місці інфузії, еритема у місці інфузії, кропив’янка у місці інфузії, свербіж у місці інфузії
Результати досліджень	дуже часто	зменшення оксигенації крові
	часто	збільшення частоти серцевих скорочень, підвищення артеріального тиску, підвищення температури тіла	підвищення артеріального тиску
	частота невідома			зменшення оксигенації крові, збільшення частоти серцевих скорочень, зниження артеріального тиску

¹ Реакції, про які повідомлялось у 39 пацієнтів з інфантильною формою хвороби у ході 2 клінічних досліджень.

² Реакції, про які повідомлялось у 60 пацієнтів з пізнім початком хвороби у одному плацебо-контрольованому клінічному дослідженні.

³ Реакції, про які частіше повідомлялось у групі, де застосовували плацебо, ніж у групі із застосуванням препарату Міозим, у пацієнтів з пізнім початком хвороби.

⁴ Додаткові побічні реакції, виявлені протягом післяреєстраційного періоду, у рамках програм розширеного доступу та у неконтрольованих клінічних дослідженнях.

Опис окремих побічних реакцій

У невеликої кількості пацієнтів (< 1 %) у ході клінічних досліджень та у рамках комерційного застосування препарату виникали анафілактичний шок та/або зупинка серця під час інфузії препарату Міозим, що потребувало вжиття заходів для забезпечення життєдіяльності. Реакції, як правило, виникали одразу ж після початку інфузії. У пацієнтів відзначалися різні ознаки та симптоми, в основному респіраторні, серцево-судинні, набрякові та/або шкірні (див. розділ «Особливості застосування»).

У деяких пацієнтів, які отримували алглюкозидазу альфа, спостерігалися повторні реакції, які проявлялися у вигляді грипоподібного нездужання або поєднання таких явищ як підвищення температури тіла, озноб, міалгія, артралгія, біль або підвищена  втомлюваність, що виникали після інфузії препарату та утримувалися зазвичай протягом кількох днів. Більшості таких пацієнтів алглюкозидазу альфа успішно призначили повторно, використовуючи менші дози препарату та/або премедикацію протизапальними лікарськими засобами та/або кортикостероїдами, і продовжили у них лікування препаратом під ретельним клінічним наглядом.

У пацієнтів з реакціями, пов’язаними з інфузією, які варіюють від помірних до важких, оцінили наявність специфічних IgE-антитіл до алглюкозидази альфа; деякі пацієнти дали позитивну відповідь, включаючи деяких із тих, у кого виникла анафілактична реакція.

На тлі застосування алглюкозидази альфа повідомлялося про нефротичний синдром та важкі шкірні реакції, включаючи виразкові та некротизуючі ураження шкіри, імовірно, імуноопосередковані (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 3 роки.

Після розчинення та розведення вмісту флакона

Рекомендується застосовувати препарат одразу ж після розведення. Однак стабільність хімічних та фізичних показників під час застосування була продемонстрована протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C при зберіганні у захищеному від світла місці.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати в  холодильнику (при температурі 2– 8 ^оС).

 

Несумісність. Оскільки досліджень на несумісність не проводили, Міозим не слід змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами.

 

Упаковка. По 50 мг порошку у скляному флаконі, закритому гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою (flip-off). По 1 флакону в картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

Джензайм Iрланд Лімітед, Ірландія / Genzyme Ireland Limited, Ireland.

 

Місцезнаходження виробників та адреса місця провадження їхньої діяльності.

IДА Iндастрiал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Ірландія/

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland.

 

Заявник.

Санофі Б.В., Нідерланди / Sanofi B.V., The Netherlands.