ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
МІФОТАБ
(MIFOTAB)
Склад:
діюча речовина: міфепристон;
1 таблетка містить міфепристону 200 мг (
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, натрію крохмальгліколят (тип А), кальцію
гідрофосфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки світлого жовто-зеленого кольору з вкрапленнями і з лінією розлому з одного боку.
Фармакотерапевтична група.
Статеві гормони та засоби, які впливають на статеву сферу. Антигестагенні засоби.
Код АТХ G03X B01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Міфепристон є синтетичним стероїдним антигестагенним засобом (блокує дію прогестерону на рівні рецепторів).
У пероральних дозах 3–10 мг/кг маси тіла міфепристон інгібує дію ендогенного або екзогенного прогестерону у різних видів тварин (щурів, мишей, кроликів, мавп). Ця дія проявляється у формі переривання вагітності у гризунів.
У жінок міфепристон у дозах понад 1 мг/кг маси тіла нейтралізує дію прогестерону на ендометрій та міометрій. У період вагітності міфепристон підвищує чутливість міометрію до дії простагландинів, які спричиняють скорочення матки. При застосуванні у I триместрі вагітності міфепристон сприяє розширенню та розкриттю шийки матки.
При застосуванні міфепристону у комбінації з аналогами простагландинів у ранньому терміні вагітності частота випадків успішного переривання маткової вагітності становить близько 95 % (залежно від простагландину і режиму його введення), а також прискорюється виведення плідного яйця.
Частота випадків успішного переривання маткової вагітності становить приблизно 95 % при застосуванні 600 мг міфепристону у комбінації з 400 мкг мізопростолу перорально (при аменореї до 49 днів), приблизно 98 % – при комбінації з 1 мг гемепросту внутрішньопіхвово (при аменореї до 49 днів) і приблизно 95 % – при комбінації з 1 мг гемепросту внутрішньопіхвово (при аменореї до 50–63 дні).
У 1,3–7,5 % випадків не вдається перервати вагітність шляхом застосування міфепристону у комбінації з простагландинами (у 0–1,5 % випадків вагітність прогресує, у 1,3–4,6 % випадків відбувається неповний викидень, а у 0–1,4 % випадків розвивається інтенсивна маткова кровотеча, яка вимагає гемостатичного кюретажу).
При застосуванні міфепристону у комбінації з 400 мкг мізопростолу перорально при аменореї до 49 днів частота випадків відсутності ефекту дещо вища при дозі міфепристону 200 мг порівняно з 600 мг.
При застосуванні міфепристону у комбінації з 1 мг гемепросту внутрішньопіхвово при аменореї до 63 днів частота випадків відсутності ефекту приблизно однакова при дозах міфепристону 200 мг і 600 мг:
· Частота повних викиднів при дозах міфепристону 200 мг і 600 мг становила відповідно 93,8 % і 94,3 % при аменореї до 57 днів (n = 777) та 92,4 % і 91,7 % – при аменореї 57–63 дні (n = 896).
· Частота випадків збереженої вагітності при дозах міфепристону 200 мг і 600 мг становила відповідно 0,5 % і 0,3 % при аменореї до 57 днів та 1,3 % і 1,6 % – при аменореї 57–63 дні.
Дослідження комбінованого застосування міфепристону з іншими простагландинами, окрім мізопростолу і гемепросту, не проводилися.
При перериванні вагітності за медичними показаннями у II–III триместрах вагітності міфепристон приймають у дозі 600 мг, а через 36–48 годин застосовують простагландини. Це дозволяє скоротити інтервал між індукцією і початком терапевтичного аборту, а також знизити дози простагландинів.
При застосуванні одного міфепристону для індукції пологів при внутрішньоутробній загибелі плода приблизно у 60 % випадків пологи розпочинаються протягом 72 годин після прийому першої дози препарату. У такому разі немає необхідності у застосуванні простагландинів або окситоцину.
Міфепристон зв’язується з рецепторами глюкокортикостероїдів. Експерименти на тваринах показали, що міфепристон у дозах 10–25 мг/кг маси тіла інгібує дію дексаметазону. У людини антиглюкокортикоїдна активність міфепристону спостерігається при дозах понад 4,5 мг/кг маси тіла і проявляється у компенсаторному підвищенні рівнів адренокортикотропного гормону (АКТГ) та кортизолу. Глюкокортикоїдна біоактивність може бути знижена протягом декількох днів після одноразового застосування міфепристону у дозі 200 мг. Клінічні наслідки цього нез’ясовані, хоча у деяких чутливих жінок можуть посилюватися нудота і блювання.
Міфепристон чинить слабку антиандрогенну дію, однак це було відзначено лише при тривалому застосуванні препарату у дуже високих дозах тваринам.
Фармакокінетика.
Після одноразового перорального прийому в дозі 600 мг міфепристон швидко абсорбується. Максимальна концентрація в плазмі крові Cmax=1,98 мг/л досягається в середньому через 1,3 години.
Фармакокінетика міфепристону нелінійна. Після фази розподілу виведення міфепристону спочатку відбувається повільно (концентрація в плазмі крові знижується у два рази за 12–72 години), а потім прискорюється. Середній період напіввиведення становить 18 годин. Радіорецепторний аналіз показав, що період напіввиведення в термінальній фазі міфепристону і його метаболітів, які здатні зв’язуватися з рецепторами прогестерону, становить до 90 годин.
Після застосування міфепристону у низьких дозах (20 мг перорально або внутрішньовенно) абсолютна біодоступність становить 69 %.
98 % міфепристону у крові зв’язується з білками плазми – з альбуміном і переважно з альфа-1-кислим глікопротеїном (зв’язування з ним є насичуваним). Унаслідок цього специфічного зв’язування об’єм розподілу і плазмовий кліренс міфепристону обернено пропорційні концентрації альфа-1-кислого глікопротеїну в плазмі крові.
Головний метаболічний шлях окислювальної біотрансформації міфепристону у печінці включає N-деметилювання і кінцеве гідроксилювання 17-пропініл ланки.
Міфепристон екскретується переважно з фекаліями. Після застосування 600 мг міфепристону, поміченого ізотопом, 10 % радіоактивності було екскретовано із сечею і 90 % – із фекаліями.
Клінічні характеристики.
Міфепристон і простагландини можна застосовувати для переривання вагітності лише за умови дотримання усіх вимог національного законодавства.
Показання.
· Медикаментозне переривання маткової вагітності у ранній термін (до 49 днів аменореї) у комбінації з мізопростолом.
· Консервативне пом’якшення та розширення шийки матки перед хірургічним перериванням вагітності у I триместрі вагітності.
· Потенціювання дії аналогів простагландинів при перериванні вагітності за медичними показаннями (у II–III триместрах вагітності).
· Підготовка та індукція пологів при внутрішньоутробній загибелі плода, якщо застосування простагландинів або окситоцину протипоказане.
Протипоказання.
Загальні протипоказання:
· Хронічна недостатність кори надниркових залоз.
· Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших інгредієнтів препарату.
· Тяжка неконтрольована бронхіальна астма.
· Успадкована порфірія.
Протипоказання для медикаментозного переривання маткової вагітності:
· Вагітність, не підтверджена ультразвуковим дослідженням (УЗД) або біологічними тестами.
· Термін вагітності понад 49 днів аменореї.
· Підозра на позаматкову вагітність.
· Наявність протипоказань для застосування простагландинів.
Протипоказання для консервативного пом’якшення та розширення шийки матки перед хірургічним перериванням вагітності (у I триместрі вагітності):
· Вагітність, не підтверджена УЗД або біологічними тестами.
· Термін вагітності понад 84 дні аменореї.
· Підозра на позаматкову вагітність.
Протипоказання для потенціювання дії аналогів простагландинів при перериванні вагітності за медичними показаннями (у II–III триместрах вагітності):
· Наявність протипоказань для застосування простагландинів.
Протипоказання для підготовки та індукції пологів при внутрішньоутробній загибелі плода:
· Гестоз тяжкого ступеня, передеклампсія, еклампсія, недоношена або переношена вагітність.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Специфічні дослідження взаємодії міфепристону з іншими лікарськими засобами не проводилися.
Оскільки міфепристон метаболізується з участю ізоферменту CYP3A4 системи цитохрому Р450, такі препарати як кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, а також сік грейпфрута можуть пригнічувати його метаболізм (внаслідок чого підвищується концентрація міфепристону в сироватці крові). Рифампіцин, дексаметазон, фітопрепарати фірми St. John’s Wort та деякі протисудомні засоби (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) можуть стимулювати метаболізм міфепристону (знижувати його концентрацію у сироватці крові).
Дослідження in vitro свідчать про те, що при супутньому застосуванні міфепристону може підвищуватися концентрація у сироватці крові препаратів, які є субстратами ізоферменту CYP3A4. Внаслідок повільного виведення міфепристону з людського організму зазначена взаємодія може спостерігатися протягом тривалого часу після застосування препарату. Тому рекомендується з обережністю застосувати міфепристон у комбінації з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами ізоферменту CYP3A4 (зокрема деякими препаратами для загальної анестезії).
Через антиглюкокортикостероїдну активність міфепристону ефективність тривалої кортикостероїдної терапії (зокрема інгаляційної) може знижуватися протягом 3–4 днів після застосування Міфотабу. У таких випадках коригують дози кортикостероїдів.
Теоретично ефективність методу переривання маткової вагітності з допомогою міфепристону в комбінації з простагландинами може знижуватися при супутньому застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) з антипростагландиновими властивостями, зокрема аспірину (ацетилсаліцилової кислоти). Однак обмежені клінічні дані свідчать про те, що застосування НПЗП у день застосування простагландину не впливає негативно на дію міфепристону або простагландину на дозрівання шийки матки або скорочувальну здатність матки і не знижує клінічну ефективність методу медикаментозного переривання маткової вагітності.
Особливості застосування.
Міфотаб у поєднанні з простагландинами слід застосовувати тільки за призначенням та під наглядом лікаря і лише у спеціалізованих лікувальних закладах, які мають можливість надання негайної гінекологічної допомоги.
Оскільки специфічні дослідження не проводилися, Міфотаб не рекомендується призначати пацієнтам з нирковою недостатністю, печінковою недостатністю та при недостатності харчування.
Медикаментозне переривання маткової вагітності у ранній термін
Цей метод вимагає активної участі жінки і вона має бути проінформована про правила, яких слід дотримуватися:
· Необхідність комбінованого застосування простагландину, який приймають або вводять при другому відвідуванні лікаря.
· Необхідність повторного відвідування лікаря (третій візит) через 14–21 день після приймання Міфотабу для підтвердження того, що стався повний викидень.
· Якщо не вдалося перервати вагітність шляхом застосування Міфотабу, аборт слід завершити іншим методом.
· Якщо пацієнтка вагітніє при встановленому внутрішньоматковому пристрої, він має бути видалений до застосування Міфотабу.
· Аборт може статися до застосування простагландину (приблизно у 3 % випадків). Це не виключає контрольного візиту до лікаря для обстеження порожнини матки і підтвердження того, що стався повний викидень.
Ризики при застосуванні методу:
· Відсутність ефекту.
Оскільки у 1,3–7,5 % випадків не вдається перервати вагітність шляхом застосування Міфотабу, обов’язковим є контрольний візит до лікаря для перевірки того, чи стався повний викидень.
У поодиноких випадках неповного викидня може бути необхідним хірургічне втручання.
Ефективність методу знижується при наявності пологів в анамнезі, а також при збільшенні віку.
· Кровотечі.
Пацієнтки мають бути проінформовані про можливість тривалої вагінальної кровотечі (у середньому протягом 12 днів і більше після застосування Міфотабу), яка може бути сильною. Кровотеча спостерігається майже у всіх пацієнток і вона не завжди є доказом повного викидня.
Пацієнтки не повинні подорожувати на значну відстань від лікарняної установи до підтвердження повного викидня. Їм слід надати детальну інформацію, куди і до кого слід звертатися у разі будь-яких проблем, зокрема при сильній вагінальній кровотечі.
Оскільки у 0–1,4 % випадків можливий розвиток інтенсивної маткової кровотечі, яка вимагає гемостатичного кюретажу, особливу увагу слід приділяти пацієнткам із порушеннями гемостазу, гіпокоагуляцією або анемією. Рішення щодо застосування медикаментозного або хірургічного методу слід приймати з участю консультанта-гематолога.
· Інфекції.
Повідомлялося про поодинокі випадки розвитку серйозного або навіть летального інфекційно-токсичного шоку, спричиненого патогенними мікроорганізмами Clostridium sordellii endometritis та Escherichia coli (з пропасницею та іншими очевидними симптомами розвитку інфекції або без них), після медикаментозного аборту із застосуванням 200 мг міфепристону з наступним несанкціонованим внутрішньопіхвовим введенням мізопростолу у вигляді таблеток для перорального застосування. Лікарі повинні враховувати можливість розвитку таких потенційно летальних ускладнень.
Консервативне пом’якшення та розширення шийки матки перед хірургічним перериванням вагітності у I триместрі вагітності
Для забезпечення найвищої ефективності терапії хірургічний аборт проводять через 36–48 годин (не пізніше) після застосування Міфотабу.
Ризики при застосуванні методу:
· Кровотечі.
Пацієнтки мають бути проінформовані про можливість вагінальної кровотечі (інколи сильної) після застосування Міфотабу. Також вони мають знати, що аборт може статися до хірургічного втручання (хоча імовірність цього мінімальна), і їм слід надати детальну інформацію, куди і до кого слід звертатися у такому випадку (для перевірки, чи стався повний викидень), або у разі будь-яких проблем чи ускладнень.
Оскільки приблизно у 1 % випадків можливий розвиток інтенсивної маткової кровотечі, яка вимагає гемостатичного кюретажу, особливу увагу слід приділяти пацієнткам із порушеннями гемостазу, гіпокоагуляцією або тяжкою анемією.
· Інші ризики, пов’язані з хірургічним втручанням.
Застосування за усіма показаннями.
Застосування препарату вимагає визначення резусу для запобігання резус-алоімунізації, а також проведення інших загальних заходів, які супроводжують переривання вагітності.
Під час клінічних досліджень були відзначені випадки нової вагітності у період між викиднем та очікуваним поновленням менструацій.
Щоб виключити вплив міфепристону на наступну вагітність, рекомендується уникати запліднення під час наступного менструального циклу. Тому необхідно користуватися надійними контрацептивними засобами якомога раніше після застосування міфепристону.
У разі підозрюваної гострої недостатності кори надниркових залоз призначають дексаметазон. 1 мг дексаметазону нейтралізує дію 400 мг міфепристону.
Повідомлялося про поодинокі серйозні серцево-судинні ускладнення після внутрішньом’язового застосування аналогів простагландинів. Тому слід з обережністю призначати препарати пацієнткам з наявними серцево-судинними хворобами або факторами ризику розвитку таких захворювань.
Слід з обережністю застосовувати міфепристон хворим на бронхіальну астму, оскільки він може спричинити загострення хвороби.
Застосовувати простагландини необхідно в умовах стаціонару. Щоб запобігти можливим гострим ускладненням, пацієнтку слід спостерігати у лікувальному закладі, який має можливість надання негайної гінекологічної допомоги, щонайменше протягом 3 годин після застосування простагландину. Пацієнтка має бути детально проінформована про дію та можливі побічні ефекти препаратів і знати, куди і до кого слід звертатися у разі будь-яких проблем.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Під час доклінічних досліджень на тваринах абортивний ефект міфепристону перешкоджав вивченню тератогенних властивостей сполуки. При застосуванні міфепристону у субабортивних дозах були відзначені поодинокі мальформації у тварин, але частота цих випадків була занадто низька, щоб їх можна було розцінити як спричинені міфепристоном. У щурів та мишей мальформації не були відзначені.
У клінічній практиці були зареєстровані поодинокі випадки мальформацій нижніх кінцівок (відсутність кінцівок, клишоногість) після застосування міфепристону у вигляді монотерапії або у комбінації з простагландинами. Однак ці обмежені дані не дозволяють оцінити тератогенний потенціал міфепристону у людини.
З урахуванням вищезазначеного:
· Пацієнтки мають бути проінформовані, що оскільки інколи не вдається перервати вагітність шляхом застосування Міфотабу, а також враховуючи невідомий ризик для плода, контрольний візит до лікаря є обов’язковим.
· Якщо під час контрольного візиту до лікаря діагностується збережена вагітність, пацієнтці пропонують інший метод переривання вагітності (за умови її згоди).
· Якщо пацієнтка бажає зберегти вагітність, наявні обмежені медичні дані не можуть виправдати обов’язкове припинення вагітності. У таких випадках слід проводити регулярні УЗД, приділяючи особливу увагу розвитку плода.
Міфепристон є ліпофільною сполукою, яка теоретично може проникати у грудне молоко, хоча точно це невідомо. Тому слід уникати застосування міфепристону у період годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження впливу міфепристону на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилися. Однак, оскільки міфепристон може спричиняти такі побічні ефекти як запаморочення, нудота, блювання, спазми, пацієнткам рекомендується утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами, доки вони не переконаються у відсутності у них таких реакцій.
Спосіб застосування та дози.
Медикаментозне переривання маткової вагітності у ранній термін (до 49 днів аменореї) у комбінації з мізопростолом
Аменорея до 49 днів:
600 мг міфепристону (3 таблетки по 200 мг) приймати перорально одноразово у присутності лікаря. Через 36–48 годин застосовувати аналоги простагландину – мізопростол 400 мкг перорально. Пацієнтка повинна перебувати під наглядом медичного персоналу принаймні протягом 3 годин після застосування простагландину.
Через 14–21 день після застосування Міфотабу проводять клінічне обстеження і УЗД, а також визначають рівень бета-ХГЛ (хоріонічного гонадотропіну людини) для підтвердження того, що стався повний викидень і вагінальна кровотеча припинилася. При наявності кровотечі (навіть слабкої) після контрольного візиту до лікаря стан пацієнтки необхідно перевірити ще через кілька днів. Якщо підозрюється прогресуюча вагітність, слід провести додаткове УЗД.
Наявність вагінальної кровотечі на цій стадії може свідчити про неповний викидень або про невиявлену позаматкову вагітність. У цьому разі слід вживати необхідні заходи.
Якщо під час контрольного візиту до лікаря діагностується збережена вагітність, пацієнтці пропонують інший метод переривання вагітності.
Консервативне пом'якшення та розширення шийки матки перед хірургічним перериванням вагітності у I триместрі вагітності
200 мг міфепристону (1 таблетка по 200 мг) приймати перорально одноразово в присутності лікаря. Через 36–48 годин (але не пізніше) проводити хірургічний аборт.
Потенціювання дії аналогів простагландинів при перериванні вагітності за медичними показаннями (у II–III триместрах вагітності)
600 мг міфепристону (3 таблетки по 200 мг) приймати перорально одноразово в присутності лікаря. Через 36-48 годин застосовувати простагландини з необхідною періодичністю. Пацієнтка повинна перебувати під наглядом медичного персоналу принаймні протягом 3 годин після застосування простагландину.
Підготовка та індукція пологів при внутрішньоутробній загибелі плода
Два дні поспіль приймають по 600 мг міфепристону перорально одноразово (3 таблетки по 200 мг) в присутності лікаря. Якщо пологи не починаються протягом 72 годин після прийому першої дози міфепристону, для індукції пологів застосовують звичайні методи.
Діти.
Досвіду застосування препарату дітям немає.
Передозування.
Випадки передозування міфепристону не зареєстровані.
При значному передозуванні препарату можуть спостерігатися симптоми надниркової недостатності. Терапія симптоматична. Можна застосовувати дексаметазон.
Побічні реакції.
Залежно від частоти побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000, < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).
З боку нервової системи.
· Рідко поширені: головний біль.
З боку шлунково-кишкового тракту.
· Дуже поширені: нудота, блювання, діарея (ці побічні ефекти часто спостерігаються при застосуванні простагландинів).
· Поширені: спазми травного тракту (слабкі або помірної тяжкості).
З боку шкіри і підшкірних тканин.
· Непоширені: реакції гіперчутливості, зокрема шкірні висипання (0,2 %).
· Рідко поширені: кропив’янка, еритродермія, вузликова еритема, токсичний епідермальний некроліз.
· Поодинокі: ангіоневротичний набряк.
Інфекції та інвазії.
· Поширені: інфекції після аборту. Підозрювані або підтверджені інфекції (ендометрит, запальні захворювання тазових органів) спостерігалися менш ніж у 5 % пацієнток.
· Поодинокі: повідомлялося про поодинокі випадки розвитку серйозного або навіть летального інфекційно-токсичного шоку, спричиненого патогенними мікроорганізмами Clostridium sordellii endometritis та Escherichia coli (з пропасницею та іншими очевидними симптомами розвитку інфекції або без них), після медикаментозного аборту із застосуванням 200 мг міфепристону з наступним несанкціонованим внутрішньопіхвовим введенням мізопростолу у вигляді таблеток для перорального застосування.
З боку судинної системи.
· Непоширені: артеріальна гіпотензія (0,25 %).
Ефекти загального характеру і місцеві реакції.
· Рідко поширені: нездужання, вагусні симптоми (гарячі припливи, запаморочення, озноб), пропасниця.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз.
· Дуже поширені: скорочення матки або спазми (у 10–45 % пацієнток) протягом декількох годин після застосування простагландинів.
· Поширені: інтенсивна маткова кровотеча (приблизно у 5 % пацієнток), яка у 0–1,4 % випадків вимагає гемостатичного кюретажу.
· Рідко поширені: при перериванні вагітності за медичними показаннями у II триместрі вагітності, а також індукції пологів при внутрішньоутробній загибелі плода у III триместрі вагітності були відзначені випадки розриву матки після застосування простагландинів (переважно у жінок, які народили кількох дітей, а також жінок із рубцем на матці після кесаревого розтину).
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ºС.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 3 таблетки в блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Новаст Лабораторіз Лтд, Китай.
Novast Laboratories Ltd, China.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
1 Гуанджинг Pоад, Фрі Трейд Зон, НЕТДА, Нантонг, - 226009, Китай.
1 Guangxing Road, Free Trade Zone, NETDA, Nantong, - 226009, China (CHN).