МОЗЕТРОКС

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МОЗЕТРОКС

(MOZETROX)

 

Склад:

діюча речовина: бортезоміб;

1 флакон містить бортезомібу 1,0 мг або 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

 

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок або маса від білого до майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулювальні засоби. Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеасом. Бортезоміб. Код АТХ L01Х G01.

 

Фармакологічні  властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Бортезоміб є інгібітором протеасом, що пригнічує хімотрипсиноподібну дію протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, який бере участь у розщепленні основних білків. Цей шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз усередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S спричиняє гальмування протеолізу і каскад реакцій, що призводить до апоптозу.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жодного із великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і є більш ніж у 1500 разів селективнішим до протеасоми, ніж до ензимів. Кінетика пригнічення протеасоми була вирахувана in vitro; бортезоміб дисоціював протеасому з t_½ 20 хвилин і, таким чином, показав, що пригнічення протеасоми бортезомібом є оборотним. Бортезоміб, спричиняючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи, але не обмежуючись, зміну регуляторного білка, що контролює розвиток циклу клітини та активацію фактора ядра NF-kB. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки циклу клітини та апоптозу. NF-kB – це фактор транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти показали, що бортезоміб є цитотоксичним до багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини більш схильні до апоптозу, спричиненого бортезомібом, ніж нормальні клітини. In vivo бортезоміб спричиняє уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, включаючи множинну мієлому.

Дані досліджень впливу бортезомібу in vitro, ex-vivo та моделей на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів та пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігали у пацієнтів із множинною мієломою, які одночасно хворіли на остеолітичну хворобу на пізній стадії та застосовували бортезоміб.

Клінічна ефективність при раніше нелікованій множинній мієломі

Проспективне міжнародне рандомізоване (1:1) відкрите клінічне дослідження фази III (MMY-3002 VISTA) з участю 682 пацієнтів було проведено, щоб визначити, чи призводило застосування бортезомібу (1,3 мг/м², введений внутрішньовенно) у комбінації з мелфаланом (9 мг/м²) і преднізоном (60 мг/м²) до покращення часу до прогресування (TTP), порівняно з мелфаланом (9 мг/м²) і преднізоном (60 мг/м²), у пацієнтів із раніше нелікованою множинною мієломою. Лікування проводили протягом максимум 9 циклів (приблизно 54 тижні), воно було припинено раніше через прогресування захворювання або неприйнятну токсичність. Середній вік пацієнтів у дослідженні становив 71 рік, 50 % були чоловіками, 88 % були представниками європеоїдної раси, а середній бал стану за Карновським становив 80. Пацієнти мали IgG/IgA/мієлому легкого ступеня у 63 %/25 %/      8 % випадків, середній рівень гемоглобіну становив 105 г/л і середня кількість тромбоцитів становила 221,5 x 10⁹/л. Подібні пропорції пацієнтів мали кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв      (3 % у кожній групі).

Під час попередньо визначеного проміжного аналізу була досягнута первинна кінцева точка, час до прогресування, і пацієнтам у групі мелфалан + преднізон (M + П) було запропоновано лікування комбінацією бортезоміб + мелфалан + преднізон. Середній термін спостереження становив 16,3 місяця. Остаточне оновлення виживаності проводили із середньою тривалістю спостереження 60,1 місяця. Спостерігалося статистично значуще збільшення виживаності на користь групи лікування бортезоміб + мелфалан + преднізон (коефіцієнт ризику = 0,695; p = 0,00043), незважаючи на подальше лікування, що включало схеми на основі бортезомібу. Середня виживаність у групі лікування бортезоміб + мелфалан + преднізон становила 56,4 місяця порівняно з 43,1 у групі лікування мелфалан + преднізон. Результати ефективності представлені в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати ефективності після остаточного оновлення виживаності в дослідженні VISTA

^а Оцінка Каплана – Майєра.

^b Оцінка коефіцієнта ризику ґрунтується на моделі пропорційного ризику Кокса, скоригованої з урахуванням факторів стратифікації: β₂-мікроглобуліну, альбуміну та регіону. Коефіцієнт ризику менше 1 вказує на перевагу ВМП.

^c Номінальне значення p на основі стратифікованого логарифмічного рангового тесту з поправкою на фактори стратифікації: β₂-мікроглобулін, альбумін та область.

^d Р-значення для частоти відповіді (CR + PR) за критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля, скоригованим для стратифікаційних факторів.

^e Популяція відповідей включає пацієнтів, у яких було виміряне захворювання на початковому рівні.

^f CR – повна відповідь; PR – часткова відповідь.

^g Усі рандомізовані пацієнти із секреторним захворюванням.

* Оновлення щодо виживаності базується на середній тривалості спостереження 60,1 місяця.

міс: місяці.

ДІ – довірчий інтервал.

 

Пацієнти, які підходять для трансплантації стовбурових клітин

Було проведено два рандомізовані відкриті багатоцентрові дослідження фази III (IFM-2005-01, MMY-3010), щоб продемонструвати безпеку та ефективність бортезомібу в подвійних і потрійних комбінаціях з іншими хімієтерапевтичними засобами як індукційної терапії перед трансплантацією стовбурових клітин у пацієнтів з раніше нелікованою множинною мієломою.

У дослідженні IFM-2005-01 бортезоміб у комбінації з дексаметазоном [BzDx, n = 240] порівнювали з вінкристином-доксорубіцином-дексаметазоном [VDDx, n = 242]. Пацієнти в групі BzDx отримували чотири 21-денні цикли, кожен з яких складався з бортезомібу        (1,3 мг/м² внутрішньовенно 2 рази на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11) та перорального дексаметазону (40 мг/добу у дні 1–4 та у дні з 9 по 12 у циклах 1 і 2, і в дні з 1 по 4 у циклах 3 і 4).

Аутологічну трансплантацію стовбурових клітин отримали 198 (82 %) пацієнтів і 208 (87 %) пацієнтів у групах VDDx і BzDx відповідно; більшість пацієнтів пройшли одну процедуру трансплантації. Демографічні характеристики пацієнтів і базові характеристики захворювання були подібними між групами лікування. Середній вік пацієнтів у дослідженні становив 57 років, 55 % пацієнтів були чоловічої статі, а 48 % пацієнтів мали цитогенетику високого ризику. Середня тривалість лікування становила 13 тижнів для групи VDDx і 11 тижнів для групи BzDx. Середня кількість циклів, отриманих для обох груп, становила чотири.

Основною кінцевою точкою ефективності дослідження була частота відповіді після індукції (CR + nCR). Статистично значуща різниця в CR + nCR спостерігалася на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазоном. Вторинні кінцеві точки ефективності включали частоту відповіді після трансплантації (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), виживаність без прогресування та загальну виживаність. Результати основної ефективності представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

Результати дослідження ефективності IFM-2005-01

ДІ – довірчий інтервал; CR – повна відповідь; nCR – майже повна відповідь; ITT – намір лікувати; RR – швидкість відповіді.

Bz – бортезоміб; BzDx – бортезоміб, дексаметазон; VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VGPR – дуже добра часткова відповідь; PR – часткова відповідь; OR – співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

^а OR для частоти відповідей на основі оцінки Мантеля – Гензеля загального співвідношення шансів для стратифікованих таблиць; р-значення за критерієм Кохрена – Мантеля – Гензеля.

^b Належить до частоти відповідей після другої трансплантації для пацієнтів, які отримали другу трансплантацію (42/240 [18 %] у групі BzDx і 52/242 [21 %] у групі VDDx).

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу індукційної терапії, що містить Bz.

 

У дослідженні MMY-3010 індукційне лікування бортезомібом у поєднанні з талідомідом і дексаметазоном [BzTDx, n = 130] порівнювали з талідомідом-дексаметазоном [TDx, n = 127]. Пацієнти в групі BzTDx отримували шість 4-тижневих циклів, кожен із яких складався з бортезомібу (1,3 мг/м² 2 рази на тиждень у дні 1, 4, 8 та 11, після чого 17-денний період відпочинку з 12 по 28 день), дексаметазон (40 мг перорально в дні 1–4 і дні 8–11) і талідомід (перорально по 50 мг на добу в дні 1–14, збільшують до 100 мг у дні 15–28 і потім до            200 мг на добу).

Одну аутологічну трансплантацію стовбурових клітин отримали 105 (81 %) пацієнтів і                78 (61 %) пацієнтів у групах BzTDx і TDx відповідно. Демографічні характеристики пацієнта та початкові характеристики захворювання були подібними між групами лікування. Пацієнти в групах BzTDx і TDx відповідно мали середній вік 57 проти 56 років, 99 % проти 98 % пацієнтів були представниками європеоїдної раси, а 58 % проти 54 % були чоловічої статі. У групі BzTDx 12 % пацієнтів були цитогенетично класифіковані як високий ризик проти 16 % пацієнтів у групі TDx. Середня тривалість лікування становила 24,0 тижні, а середня кількість отриманих циклів лікування становила 6,0 і була однаковою для всіх груп лікування.

Основними кінцевими точками ефективності дослідження були показники відповіді після індукції та після трансплантації (CR + nCR). Статистично значуща різниця в CR + nCR спостерігалася на користь групи бортезомібу в комбінації з дексаметазоном і талідомідом. Вторинні кінцеві точки ефективності включали виживаність без прогресування та загальну виживаність. Основні результати ефективності представлені в таблиці 3.

 

 

 

Таблиця 3

Результати ефективності дослідження MMY-3010

ДІ – довірчий інтервал; CR – повна відповідь; nCR – майже повна відповідь; ITT – намір лікувати; RR – швидкість відповіді.

Bz – бортезоміб; BzTDx – бортезоміб, талідомід, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; PR – часткова відповідь; OR – співвідношення шансів.

* Первинна кінцева точка.

^а OR для частоти відповідей на основі оцінки Мантеля – Гензеля загального співвідношення шансів для стратифікованих таблиць; р-значення за критерієм Кохрена – Мантеля – Гензеля.

Примітка: OR > 1 вказує на перевагу Bz-вмісної індукційної терапії.

 

Клінічна ефективність при рецидиві або рефрактерній множинній мієломі

Безпеку та ефективність бортезомібу (введеного внутрішньовенно) оцінювали у двох дослідженнях у рекомендованій дозі 1,3 мг/м²: у рандомізованому порівняльному дослідженні фази III (APEX) проти дексаметазону (Dex) 669 пацієнтів з рецидивною або резистентною множинною мієломою, які отримували 1–3 попередні лінії терапії, а також дослідження фази ІІ з однією групою 202 пацієнтів з рецидивною та рефрактерною множинною мієломою, які отримували щонайменше дві попередні лінії лікування та які прогресували під час останнього лікування.

У дослідженні фази III лікування бортезомібом призвело до значно довшого часу до прогресування, значно подовженого виживання та значно вищого рівня відповіді порівняно з лікуванням дексаметазоном (див. таблицю 4) у всіх пацієнтів, а також у пацієнтів, які отримали одну попередню лінію терапії. У результаті попередньо запланованого проміжного аналізу групу дексаметазону було припинено за рекомендацією комітету з моніторингу даних, і всім пацієнтам, рандомізованим на дексаметазон, було запропоновано бортезоміб, незалежно від статусу захворювання. Завдяки такому ранньому кросинговеру середня тривалість спостереження за пацієнтами, які вижили, становила 8,3 місяця. Як у пацієнтів, які були рефрактерними до останньої попередньої терапії, так і у тих, які не були рефрактерними, загальна виживаність була значно довшою, а рівень відповіді був значно вищим у групі бортезомібу.

Із 669 пацієнтів 245 (37 %) були віком від 65 років. Параметри відповіді, а також ТТР залишалися значно кращими для бортезомібу незалежно від віку. Незалежно від початкового рівня β₂-мікроглобуліну, усі параметри ефективності (час до прогресування та загальна виживаність, а також рівень відповіді) були значно покращені у групі бортезомібу.

У рефрактерній популяції дослідження фази ІІ відповіді визначав незалежний комітет з перевірки, а критерії відповіді були критеріями Європейської групи трансплантації кісткового мозку. Середня виживаність усіх пацієнтів становила 17 місяців (діапазон від < 1 до  36+ місяців). Ця виживаність була вищою, ніж середня виживаність від шести до дев’яти місяців, яку очікували клінічні дослідники-консультанти для аналогічної групи пацієнтів. Згідно з багатофакторним аналізом, частота відповіді не залежала від типу мієломи, стану ефективності, статусу делеції хромосоми 13 або кількості чи типу попередніх терапій. Пацієнти, які отримували від 2 до 3 попередніх терапевтичних схем, мали частоту відповіді 32 % (10/32), а пацієнти, які отримували понад 7 попередніх терапевтичних схем, мали частоту відповіді 31 % (21/67).

 

Таблиця 4

Резюме результатів захворювання в дослідженнях фази III (APEX) і фази II

^а Запланована кількість населення для лікування (ITT).

^b Р-значення за стратифікованим логарифмічним ранговим тестом; аналіз за лініями терапії виключає стратифікацію за терапевтичним анамнезом; p < 0,0001.

^c Популяція відповідей включає пацієнтів, які мали вимірюване захворювання на початковому етапі та отримали принаймні одну дозу досліджуваного лікарського засобу.

^d p-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантела – Гензеля, скоригованим на фактори стратифікації; аналіз за лініями терапії виключає стратифікацію за терапевтичним анамнезом.

* CR + PR + MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+).

TTP – час до прогресування.

ДІ – довірчий інтервал.

Bz – бортезоміб; Dex – дексаметазон.

CR – повна відповідь; nCR – майже повна відповідь.

PR – часткова відповідь; MR – мінімальна відповідь.

 

У дослідженні фази II пацієнти, які не отримали оптимальної відповіді на терапію лише бортезомібом, могли отримати високі дози дексаметазону разом із бортезомібом. Протокол дозволяв пацієнтам отримувати дексаметазон, якщо у них була менш ніж оптимальна відповідь лише на бортезоміб. Загалом 74 пацієнти, які підлягали оцінці, отримували дексаметазон у комбінації з бортезомібом. 18 % пацієнтів досягли або покращили відповідь [MR (11 %) або PR (7 %)] при комбінованому лікуванні.

Клінічна ефективність підшкірного введення бортезомібу у пацієнтів з рецидивною/рефрактерною множинною мієломою

У відкритому рандомізованому дослідженні фази III порівнювали ефективність і безпеку підшкірного введення бортезомібу з внутрішньовенним введенням. Це дослідження включало 222 пацієнти з рецидивною/рефрактерною множинною мієломою, які були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання 1,3 мг/м² бортезомібу підшкірним або внутрішньовенним шляхом протягом восьми циклів. Пацієнтам, які не отримали оптимальної відповіді (менше, ніж повна відповідь [CR]) на терапію лише бортезомібом після чотирьох циклів, було дозволено приймати дексаметазон 20 мг щодня вдень і після прийом бортезомібу. Пацієнти з первинною периферичною нейропатією ≥ 2 ступеня або кількістю тромбоцитів < 50000/мкл були виключені з дослідження. Загалом 218 пацієнтів підлягали оцінці відповіді.

У цьому дослідженні було досягнуто основної мети не меншої ефективності щодо частоти відповіді (CR + PR) після чотирьох циклів монопрепарату бортезомібу як для підшкірного, так і для внутрішньовенного введення, 42 % в обох групах. Крім того, кінцеві точки ефективності, пов’язані з вторинною відповіддю та часом до події, продемонстрували узгоджені результати для підшкірного та внутрішньовенного введення (див. таблицю 5).

                                                                                                                                 

Таблиця 5

 Резюме аналізів ефективності, що порівнюють підшкірне та внутрішньовенне введення бортезомібу

^а Р-значення для гіпотези не меншої ефективності, згідно з якою підшкірне введення зберігає принаймні 60 % рівня відповіді на внутрішньовенне введення.

^b 222 суб’єкти було залучено до дослідження; 221 суб’єкт проходив лікування бортезомібом.

^c Оцінка співвідношення небезпек базується на моделі Кокса, скоригованій на фактори стратифікації: стадію ISS і кількість попередніх ліній.

^d Перевірка логарифмічного рангу, скоригована з урахуванням факторів стратифікації: стадія ISS і кількість попередніх ліній.

^e Середня тривалість спостереження становить 11,8 місяця.

 

Комбіноване лікування бортезомібом із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином (дослідження DOXIL-MMY-3001)

Рандомізоване відкрите багатоцентрове дослідження з паралельними групами фази III було проведено з участю 646 пацієнтів, у якому порівнювали безпеку та ефективність бортезомібу разом із пегільованим ліпосомальним доксорубіцином проти монотерапії бортезомібом у пацієнтів із множинною мієломою, які отримували принаймні одну попередню терапію та  які не прогресували під час прийому терапії на основі антрациклінів. Первинною кінцевою точкою ефективності було покращення часу без прогресування, тоді як вторинними кінцевими точками ефективності були OS і ORR (CR + PR), використовуючи критерії Європейської групи з трансплантації крові та кісткового мозку (EBMT).

Проміжний аналіз, визначений протоколом (на основі 249 подій покращення часу без прогресування), ініціював дострокове припинення дослідження щодо ефективності. Цей проміжний аналіз показав зниження ризику покращення часу без прогресування на 45 % (95 % ДІ 29–57 %; p < 0,0001) для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Середнє покращення часу без прогресування становило 6,5 місяця для пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, порівняно з 9,3 місяця для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином. Ці результати, хоча й не закінчені, становили протокол, визначений остаточним аналізом.

Остаточний аналіз OS, проведений після середнього періоду спостереження тривалістю            8,6 року, не показав істотної різниці в OS між двома групами лікування. Медіана OS становила 30,8 місяця (95 % ДІ 25,2–36,5 місяця) для пацієнтів, які отримували монотерапію бортезомібом, і 33,0 місяці (95 % ДІ 28,9–37,1 місяця) для пацієнтів, які отримували комбіновану терапію бортезомібом і пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Комбіноване лікування бортезомібом і дексаметазоном

За відсутності будь-якого прямого порівняння між бортезомібом і бортезомібом у комбінації з дексаметазоном у пацієнтів із прогресуючою множинною мієломою було проведено статистичний парний аналіз для порівняння результатів нерандомізованої групи бортезомібу у комбінації з дексаметазоном (відкрита фаза II дослідження MMY-2045) з результатами, отриманими в групах монотерапії бортезомібом у різних рандомізованих дослідженнях фази III (M34101-039 [APEX] і DOXIL MMY-3001) за тим самим показанням.

Аналіз підібраних пар – це статистичний метод, за допомогою якого пацієнти в групі лікування (наприклад, бортезоміб у комбінації з дексаметазоном) і пацієнти в групі порівняння (наприклад, бортезоміб) зіставляються щодо факторів, що змішують, шляхом індивідуального дослідження пар. Це мінімізує вплив спостережуваних факторів під час оцінки ефектів лікування з використанням нерандомізованих даних.

Було ідентифіковано 127 відповідних пар пацієнтів. Аналіз продемонстрував покращення ORR (CR + PR) (співвідношення шансів 3,769; 95 % ДІ 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (коефіцієнт ризику 0,511; 95 % ДІ 0,309–0,845; p = 0,008), покращення часу без прогресування (коефіцієнт ризику 0,385; 95 % ДІ 0,212–0,698; p = 0,001) для бортезомібу в комбінації з дексаметазоном порівняно з монотерапією бортезомібом.

Доступна обмежена інформація про повторне лікування бортезомібом при рецидиві множинної мієломи.

Дослідження фази II MMY-2036 (RETRIEVE), відкрите дослідження з однією групою, було проведено для визначення ефективності та безпеки повторного лікування бортезомібом.

130 пацієнтам (віком ≥ 18 років) з множинною мієломою, які раніше мали принаймні часткову відповідь на схему, що містить бортезоміб, було відновлено після прогресування. Принаймні через 6 місяців після попередньої терапії бортезоміб розпочали з останньої переносимої дози 1,3 мг/м² (n = 93) або ≤ 1,0 мг/м² (n = 37) і призначали на 1-й, 4-й, 8-й та 11-й день кожні 3 тижні протягом максимум вісім циклів як монотерапію, так і в комбінації з дексаметазоном відповідно до стандарту лікування. Дексаметазон застосовували в комбінації з бортезомібом 83 пацієнтам у циклі 1, а ще 11 пацієнтів отримували дексаметазон протягом циклів повторного лікування бортезомібом.

Первинною кінцевою точкою була найкраща підтверджена відповідь на повторне лікування за критеріями EBMT. Загальна найкраща відповідь (CR + PR) на повторне лікування у                      130 пацієнтів становила 38,5 % (95 % ДІ 30,1; 47,4).

Клінічна ефективність раніше нелікованої мантійноклітинної лімфоми (MCL)

Дослідження LYM-3002 було рандомізованим відкритим дослідженням фази III, у якому порівнювали ефективність і безпеку комбінації бортезомібу, ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину та преднізону (BzR-CAP; n = 243) до ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізону (R-CHOP; n = 244) у дорослих пацієнтів із раніше нелікованою мантійноклітинною лімфомою (стадії II, III або IV). Пацієнти групи лікування BzR-CAP отримували бортезоміб (1,3 мг/м²; у 1-й, 4-й, 8-й, 11-й день, період відпочинку – 12–21 дні), ритуксимаб 375 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; циклофосфамід 750 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; доксорубіцин 50 мг/м² внутрішньовенно в 1-й день; преднізолон 100 мг/м² перорально з 1-го по 5-й день 21-денного циклу лікування бортезомібом. Пацієнтам із відповіддю, вперше задокументованою на 6-му циклі, проводили два додаткових цикли лікування.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування на основі оцінки незалежного комітету з оцінки (IRC). Вторинні кінцеві точки включали час до прогресування (TTP), час до наступного протилімфомного лікування (TNT), тривалість інтервалу без лікування (TFI), загальну частоту відповіді (ORR) та повну відповідь (CR/CRu), загальну виживаність (OS) і тривалість відповіді.

Демографічні та вихідні характеристики захворювання були загалом добре збалансовані між двома групами лікування: середній вік пацієнтів становив 66 років, 74 % були чоловічої статі, 66 % були європеоїдної раси та 32 % – монголоїдної раси, 69 % пацієнтів мали позитивний результат аспірації кісткового мозку та/або позитивну біопсію кісткового мозку на мантійноклітинну лімфому, 54 % пацієнтів мали Міжнародний прогностичний індекс (IPI) ≥ 3, а 76 % мали стадію IV захворювання. Тривалість лікування (медіана = 17 тижнів) і тривалість спостереження (медіана = 40 місяців) були порівнянними в обох групах лікування. Пацієнти отримали в середньому шість циклів в обох курсах лікування, 14 % пацієнтів у групі BzR-CAP і 17 % пацієнтів у групі R-CHOP отримали два додаткові цикли. Більшість пацієнтів в обох групах завершили лікування: 80 % у групі BzR-CAP і 82 % у групі R-CHOP. Результати ефективності представлені в таблиці 6.

                                                                                                                                  Таблиця 6

Результати ефективності дослідження LYM-3002

Кінцева точка ефективності	BzR-CAP	R-CHOP
n: ITT пацієнтів	243	244
Виживаність без прогресування (IRC)a
Події n (%)	133 (54,7 %)	165 (67,6 %)	HRb (95 % ДI) = 0,63 (0,50; 0,79) p-значенняd < 0,001
Медіанаc (95 % ДI) (місяці)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Швидкість відповіді
n: пацієнти з оцінкою відповіді	229	228
Загалом повна відповідь (CR + CRu)f n (%)	122 (53,3 %)	95 (41,7 %)	ORe (95 % ДІ) = 1,688 (1,148; 2,481) p-значенняg  = 0,007
Загальна відповідь (CR + CRu + PR)h n (%)	211 (92,1 %)	204 (89,5 %)	ORe (95 % ДI) = 1,428 (0,749; 2,722) p-значенняg = 0,275

^a На основі оцінки Незалежного оглядового комітету (IRC) (лише радіологічні дані).

^b Оцінка коефіцієнта ризику базується на моделі Кокса, стратифікованій за ризиком IPI та стадією захворювання. Коефіцієнт ризику < 1 вказує на перевагу BzR-CAP.

^c На основі оцінок обмеження продукту Каплана – Мейєра.

^d На основі логарифмічного рангового тесту, стратифікованого за ризиком IPI та стадією захворювання.

^e Використовується оцінка загального співвідношення шансів Мантеля – Гензеля для стратифікованих таблиць із ризиком IPI та стадією захворювання як факторами стратифікації. Співвідношення шансів (OR) > 1 вказує на перевагу BzR-CAP.

^f Включити всі CR + CRu за IRC, кістковий мозок і LDH.

^g P-значення за критерієм хі-квадрат Кохрена – Мантеля – Гензеля з IPI та стадією захворювання як факторами стратифікації.

^h Включаючи всі радіологічні CR + CRu + PR за IRC незалежно від верифікації кісткового мозку та LDH.

CR – повна відповідь; CRu – повна відповідь не підтверджена; PR – часткова відповідь; ДІ – довірчий інтервал;

HR – коефіцієнт ризику; OR – співвідношення шансів; ITT – запланована кількість населення для лікування.

 

Середня ВБП за оцінкою дослідника становила 30,7 місяця в групі BzR-CAP і 16,1 місяця в групі R-CHOP (коефіцієнт ризику [HR] = 0,51; p < 0,001). Статистично значуща користь      (p < 0,001) на користь групи лікування BzR-CAP порівняно з групою R-CHOP спостерігали для часу без прогресування (медіана 30,5 проти 16,1 місяця), TNT (медіана 44,5 проти 24,8 місяця) і TFI (медіана 40,6 проти 20,5 місяця). Середня тривалість повної відповіді становила 42,1 місяця в групі BzR-CAP порівняно з 18 місяцями в групі R-CHOP. Тривалість загальної відповіді була на 21,4 місяця довшою в групі BzR-CAP (медіана 36,5 місяця проти 15,1 місяця в групі R-CHOP). Остаточний аналіз загальної виживаності проводили після середнього періоду спостереження 82 місяці. Середня OS становила 90,7 місяця для групи BzR-CAP порівняно з 55,7 місяця для групи R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001). Спостережувана кінцева медіана різниці в OS між двома групами лікування становила 35 місяців.

Пацієнти з раніше лікованим амілоїдозом легких ланцюгів імуноглобулінів (AL)

Було проведено відкрите нерандомізоване дослідження фази I/II для визначення безпеки та ефективності бортезомібу у пацієнтів з раніше лікованим амілоїдозом легких ланцюгів (AL). Під час дослідження не було виявлено нових проблем з безпекою, зокрема, бортезоміб не посилював ураження органів-мішеней (серця, нирок і печінки). У дослідницькому аналізі ефективності було повідомлено про частоту відповіді 67,3 % (включаючи частоту CR 28,6 %), виміряну за гематологічною відповіддю (М-протеїн) у 49 пацієнтів, які підлягали оцінці, які отримували максимально дозволені дози 1,6 мг/м² щотижня та 1,3 мг/м² 2 рази на тиждень. Для них загальна однорічна виживаність становила 88,1 %.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання подавати результати досліджень бортезомібу в усіх підгрупах педіатричної популяції при множинній мієломі та мантійноклітинній лімфомі (див. розділ «Спосіб застосування та дози», інформацію щодо застосування дітям).

Дослідження активності, безпеки та фармакокінетики фази ІІ, проведене Дитячою онкологічною групою, оцінювало ефективність додавання бортезомібу до повторної індукційної хімієтерапії у дітей та молодих пацієнтів із лімфоїдними злоякісними пухлинами (пре-В-клітинний гострий лімфобластний лейкоз [ALL], Т-клітинний лімфобластний лейкоз і Т-клітинна лімфобластна лімфома [LL]). Ефективну реіндукційну мультиагентну схему хімієтерапії проводили у 3 блоки. Бортезоміб вводили лише в блоках 1 і 2, щоб уникнути потенційної токсичності, що накладається разом із препаратами, які вводяться одночасно в блоці 3.

Повну відповідь (CR) оцінювали наприкінці блоку 1. У пацієнтів B-ALL з рецидивом протягом 18 місяців після встановлення діагнозу (n = 27) частота CR становила 67 % (95 % ДІ 46; 84); 4-місячна виживаність без подій становила 44 % (95 % ДІ 26; 62). У пацієнтів з B-ALL із рецидивом через 18–36 місяців після встановлення діагнозу (n = 33) частота повного рецидиву становила 79 % (95 % ДІ 61; 91), а 4-місячна виживаність без подій становила 73 % (95 % ДІ 54; 85). Частота CR у пацієнтів з першим рецидивом Т-клітинної AЛЛ (n = 22) становила 68 % (95 % ДІ 45; 86), а 4-місячна виживаність без подій становила 67 % (95 % ДІ 42; 83).  Повідомлені дані щодо ефективності вважаються непереконливими (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Було зареєстровано 140 пацієнтів з ALL або LL, які були оцінені щодо безпеки; середній вік становив 10 років (діапазон від 1 до 26). Жодних нових проблем щодо безпеки не спостерігалося, коли бортезоміб було додано до стандартної педіатричної пре-В-клітинної хімієтерапії ALL. Наступні побічні реакції (ступінь ≥ 3) спостерігалися з вищою частотою при лікуванні режимом, що включав бортезоміб, порівняно з історичним контрольним дослідженням, у якому основну схему використовували окремо: у блоці 1 периферична сенсорна нейропатія (3 % проти 0 %); кишкова непрохідність (2,1 % проти 0 %); гіпоксія (8% проти 2 %). У цьому дослідженні не було інформації про можливі наслідки або швидкість зникнення периферичної нейропатії. Перші випадки також були зафіксовані для інфекцій із нейтропенією ≥ 3 ступеня (24 % проти 19 % у блоці 1 та 22 % проти 11 % у блоці 2), підвищеним рівнем АЛТ (17 % проти 8 % у блоці 2), гіпокаліємією (18 % проти 11 % у блоці, 2,6 % у блоці 1 та 21 % проти 12 % у блоці 2) та гіпонатріємією (12 % проти 5 % у блоці 1 та 4 % проти 0 у блоці 2).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після внутрішньовенного болюсного введення доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² у 11 пацієнтів з множинною мієломою та кліренсом креатиніну понад 50 мл/хв середній максимум концентрації першої дози бортезомібу у плазмі крові становив 57 та 112 нг/мл відповідно. При наступних дозах середній максимум концентрації бортезомібу у плазмі крові спостерігався у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м² та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м².

Після внутрішньовенного болюсного або підшкірного введення у дозі 1,3 мг/м² пацієнтам з множинною мієломою (n=14 у групі внутрішньовенного введення та n=17 у групі підшкірного введення) загальний системний вплив після введення повторних доз (AUC_last) був еквівалентним для підшкірного та внутрішньовенного введень. C_max після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного введення (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUC_last становило 0,99 та 90 % довірчий інтервал становив 80,18–122,80 %.

Розподіл. Середній об’єм розподілу (V_d) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні 1,0 мг/м² або 1,3 мг/м² пацієнтам із множинною мієломою. Це говорить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мкл зв’язування препарату з білками крові становить 83 %. Фракція бортезомібу, зв’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм. В умовах in vitro метаболізм бортезомібу здійснювався в основному ферментами цитохрому Р450, 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборонація до двох метаболітів, які потім піддаються гідроксилюванню до інших метаболітів. Бортезоміб-деборовані метаболіти інактивуються як інгібітори протеасоми 26S.

Виведення. Середній період напіввиведення (Т_1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після застосування першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після першої дози 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно та знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год – після наступних доз 1,0 мг/м² та 1,3 мг/м² відповідно.

Особливі групи пацієнтів

Порушення функцій печінки. Вплив порушення функцій печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у І фазі досліджень упродовж першого циклу лікування з участю 61 пацієнта переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функцій печінки; дози бортезомібу варіювалися від 0,5 до 1,3 мг/м².

Легкий ступінь порушення функцій печінки не змінював AUC бортезомібу порівняно з таким при нормальній функції печінки. Середні значення AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із порушеннями функцій печінки середнього та тяжкого ступеня. Для цих пацієнтів рекомендується корекція дози та ретельний моніторинг у ході лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Порушення функцій нирок. Фармакокінетичні дослідження проводили з участю пацієнтів із різною функцією нирок, які були поділені за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥ 60 мл/хв/1,73м², n=12), легкі порушення (CrCL=40–59 мл/хв/1,73м², n=10), порушення функцій середнього ступеня тяжкості (CrCL=20–39 мл/хв/1,73м², n=9) та тяжкі (CrCL< 20 мл/хв/1,73м², n=3). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження (n=8). Пацієнтам внутрішньовенно вводили дозу бортезомібу 0,7–1,3 мг/м² двічі на тиждень. Дія бортезомібу (стандартизована доза AUC та C_max) була порівнянною в усіх групах (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вік. Фармакокінетичні параметри бортезомібу визначали при застосуванні бортезомібу      2 рази на тиждень шляхом внутрішньовенних болюсних ін’єкцій у дозі 1,3 мг/м² 104 пацієнтам дитячого віку (2–16 років), хворим на гострий лімфобластний лейкоз або гостру мієлоїдну лейкемію. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, значення кліренсу бортезомібу підвищуються зі збільшенням площі поверхні тіла. Середнє геометричне (%CV) кліренсу становило 7,79 (25 %) л/год/м², об’єм розподілу у рівноважному стані становив 834 (39 %) л/м², період напіввиведення – 100 (44 %) годин. Після поправки на площу поверхні тіла, інші демографічні показники, такі як вік, маса тіла та стать не мали клінічно значущого впливу на значення кліренсу бортезомібу. Значення кліренсу бортезомібу у дітей з поправкою на площу поверхні тіла були порівнянними з такими у дорослих.

Доклінічні дані з безпеки

Бортезоміб виявив кластогенну активність (структурні хромосомні аберації) в аналізі хромосомних аберацій in vitro з використанням клітин яєчників китайського хом’яка (CHO) у низьких концентраціях, 3,125 мкг/мл, що було найнижчою оціненою концентрацією. Бортезоміб не виявляв генотоксичності під час тестування in vitro на мутагенність (тест Еймса) та in vivo мікроядерного аналізу на мишах.

Дослідження розвитку токсичності на щурах і кроликах продемонстрували ембріофетальну летальність при дозах, токсичних для матері, але не показали прямої ембріофетальної токсичності, нижчої від доз, токсичних для матері. Дослідження фертильності не проводилося, але оцінка репродуктивних тканин була проведена в дослідженнях загальної токсичності. У    6-місячному дослідженні на щурах спостерігалися дегенеративні ефекти як у яєчках, так і в яєчниках. Таким чином, вірогідно, що бортезоміб може мати потенційний вплив на чоловічу або жіночу фертильність. Дослідження пери- та постнатального розвитку не проводились.

У багатоциклових дослідженнях загальної токсичності, проведених на щурах і мавпах, основними органами-мішенями були шлунково-кишковий тракт, що призводить до блювання та/або діареї; кровотворних і лімфатичних тканин, що призводить до цитопенії периферичної крові, атрофії лімфоїдної тканини та гіпоцелюлярності гемопоетичного кісткового мозку; периферична нейропатія (спостерігається у мавп, мишей і собак), що залучає аксони чутливих нервів; легкі зміни в нирках. Усі ці органи-мішені продемонстрували часткове або повне відновлення після припинення лікування.

Виходячи з досліджень на тваринах, проникнення бортезомібу крізь гематоенцефалічний бар’єр є обмеженим, якщо таке є, і його застосування людям невідомо.

Дослідження фармакологічної безпеки для серцево-судинної системи на мавпах і собаках показують, що внутрішньовенні дози, які приблизно в 2–3 рази перевищують рекомендовану клінічну дозу на основі дозування у міліграмах на метр квадратний (мг/м²), асоціюються з прискоренням серцевого ритму, зниженням скорочувальної здатності, артеріальною гіпотензією та летальним наслідком. У собак зниження серцевої скоротливості та артеріальна гіпотензія реагували на гостре втручання позитивними інотропними або пресорними агентами. Крім того, у дослідженнях на собаках спостерігалося незначне збільшення скоригованого інтервалу QT.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи як монотерапія, або у складі комбінованої терапії з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном, у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та перенесли трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не є кандидатами для проведення трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи, у складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які є кандидатами для проведення високодозової хіміотерапії з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія). 

Лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

У разі застосування препарату Мозетрокс у комбінації з іншими лікарськими засобами див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів щодо додаткових протипоказань. 

  

Особливі заходи безпеки.

Загальні застереження. Мозетрокс – цитотоксичний препарат. Тому слід дотримуватися обережності при його розчиненні та застосуванні. Рекомендується використовувати рукавички та захисний одяг для запобігання контактам зі шкірою.

Слід суворо дотримуватися відповідних методів асептики при маніпуляціях з препаратом Мозетрокс, оскільки препарат не містить консервантів.

Повідомляли про летальні наслідки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб 1 мг застосовувати тільки внутрішньовенно; 3,5 мг –для внутрішньовенного або підшкірного введення. НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ  БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО. 

Інструкція щодо приготування розчину. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Для внутрішньовенного введення перед застосуванням вміст флакона розчинити у 1 мл (для дозування 1 мг) та у 3,5 мл (для дозування 3,5 мг) 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення ліофілізованого порошку відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4–7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Для підшкірного введення перед застосуванням вміст кожного флакона (3,5 мг) розчинити у 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу. Отриманий розчин має бути прозорий та безбарвний, рН розчину 4–7. Приготований розчин перевірити візуально на відсутність часточок та безбарвність перед застосуванням. Якщо присутні часточки або змінився колір, розчин не застосовувати.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що бортезоміб є слабким інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 – 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Оскільки CYP2D6 мало випливає на метаболізм бортезомібу, у повільних метаболізаторів цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінювали вплив кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) продемонстрували збільшення AUC бортезомібу в середньому на 35 % (CI_90 %  [1,032 до 1,772]) на основі даних, отриманих від 12 пацієнтів. Тому рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів, яким застосовують бортезоміб одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як кетоконазол, ритонавір).

Дослідження впливу омепразолу, потужного інгібітору CYP2C19, на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) не продемонстрували значного впливу на фармакокінетику бортезомібу у 17 пацієнтів, які брали участь у дослідженні.

У ході досліджень впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, за участю 6 пацієнтів було виявлено зменшення AUC бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) у середньому на 45 %. Тому одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами  CYP3А4 (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та екстракт звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність бортезомібу може бути знижена.

У цьому ж дослідженні дексаметазон, слабший індуктор CYP3A4, суттєво не змінював фармакокінетики бортезомібу на основі даних, отриманих від 7 пацієнтів.

Дослідження взаємодії лікарських засобів та впливу мелфалану і преднізону на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування) за участю 21 пацієнта продемонстрували збільшення AUC бортезомібу у середньому на 17 %, що не є клінічно важливим.

Під час клінічних досліджень у хворих на цукровий діабет, які застосовували пероральні гіпоглікемічні засоби, зареєстровані випадки гіпо- та гіперглікемії. Пацієнтам, які застосовують пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування препаратом Мозетрокс необхідно контролювати рівень глюкози в крові та коригувати дозу антидіабетичних засобів.

 

Особливості  застосування.

Якщо Мозетрокс застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовувати талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне застосування

Повідомляли про летальні випадки через помилкове інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб 1 мг застосовувати тільки внутрішньовенно; 3,5 мг – для внутрішньовенного або підшкірного введення.  НЕ ЗАСТОСОВУВАТИ БОРТЕЗОМІБ ІНТРАТЕКАЛЬНО.

Шлунково-кишкова токсичність

Лікування бортезомібом дуже часто може спричиняти шлунково-кишкову токсичність, включаючи нудоту, діарею, запор та блювання. Повідомляли про випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто), тому пацієнти із запором мають перебувати під медичним наглядом.

Гематологічна токсичність

 Дуже часто при терапії бортезомібом спостерігається гематологічна токсичність (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Під час досліджень застосування бортезомібу пацієнтам з рецидивуючою множинною мієломою та застосування бортезомібу у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP) пацієнтам з раніше нелікованою мантійноклітинною лімфомою однією з найчастіших реакцій гематологічної токсичності була оборотна тромбоцитопенія. Кількість тромбоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу. Кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. У середньому найнижча виміряна кількість тромбоцитів становила приблизно 40 % такої на початку лікування у дослідженнях застосування бортезомібу як монотерапії пацієнтам із множинною мієломою та 50 % - у дослідженнях застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою. У пацієнтів з прогресивною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при початковому рівні тромбоцитів < 75000/мкл у 90 % з 21 пацієнта кількість тромбоцитів була ≤ 25000/мкл протягом досліджень, у тому числі у 14 % < 10000/мкл, тоді як при початковому рівні тромбоцитів > 75000/мкл лише у 14 % із 309 пацієнтів кількість тромбоцитів становила ≤ 25000/мкл.

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою тромбоцитопенія ≥ 3 ступеня тяжкості спостерігалася частіше у групі пацієнтів, які отримували бортезоміб (VcR-CAP), ніж у пацієнтів, які отримували лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон). Загальна частота випадків кровотеч усіх ступенів тяжкості, а також кровотеч щонайменше 3 ступеня тяжкості була подібною в обох групах. У групі лікування за схемою VcR-CAP 22,5 % пацієнтів потребували переливання тромбоцитарної маси порівняно з 2,9 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP.

Повідомляли про випадки шлунково-кишкових та внутрішньочерепних крововиливів, асоційованих із застосуванням бортезомібу. Тому кількість тромбоцитів слід контролювати перед кожною дозою бортезомібу. Слід призупинити терапію препаратом Мозетрокс, якщо кількість тромбоцитів знижується до < 25000/мкл при монотерапії або до ≤ 30000/мкл під час застосування у комбінації з мелфаланом та преднізоном. Слід оцінити співвідношення користь/ризик від лікування препаратом Мозетрокс, особливо у разі помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотеч.

Протягом терапії препаратом Мозетрокс необхідно часто проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів. Слід розглянути можливість переливання тромбоцитарної маси, якщо це клінічно виправдано (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість нейтрофілів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до початкового рівня до початку нового циклу лікування. Під час дослідження застосування бортезомібу пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою колонієстимулюючий фактор отримували 78 % пацієнтів у групі лікування за схемою VcR-CAP та 61 % пацієнтів у групі лікування за схемою R-CHOP. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів відповідно до стандартних місцевих протоколів лікування. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реактивація вірусу Herpes zoster

Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики пацієнтам, які лікуються препаратом Мозетрокс. У ході ІІІ фази досліджень пацієнтів із нелікованою множинною мієломою загальна частота реактивації вірусу Herpes zoster (оперізувального лишаю) була вищою у групі пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон (14 %), порівняно з групою пацієнтів, які отримували комбінацію мелфалан + преднізон (4 %).

Серед пацієнтів із мантійноклітинною лімфомою (дослідження LYM-3002) частота випадків оперізувального лишаю становила 6,7 % у групі лікування за схемою VcR-CAP та 1,2 % у групі лікування за схемою R-CHOP.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з препаратом Мозетрокс слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та препаратом Мозетрокс. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики. Для отримання більш детальної інформації щодо застосування ритуксимабу див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Дуже рідко повідомляли про випадки інфекції вірусу Джона Каннінгема, яка спричиняла ПМЛ із летальним наслідком у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом. Пацієнти, у яких діагностували ПМЛ, отримували імуносупресивну терапію в анамнезі або одночасно з бортезомібом. Більшість випадків ПМЛ діагностували протягом перших 12 місяців після початку лікування бортезомібом. Слід регулярно обстежувати пацієнтів щодо появи нових або погіршення вже існуючих неврологічних симптомів, що можуть бути ознаками ПМЛ, що необхідно враховувати під час диференційної діагностики захворювань центральної нервової системи (ЦНС). Якщо виникає підозра на ПМЛ, слід направити пацієнта до лікаря з досвідом лікування прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії та вжити необхідних діагностичних заходів. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування препаратом Мозетрокс слід відмінити.

Периферична нейропатія

Лікування бортезомібом дуже часто асоціюється з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Однак повідомляли про випадки тяжкої рухової нейропатії з або без сенсорної периферичної нейропатії. Як правило, частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5-му циклі лікування бортезомібом.

Рекомендується ретельний моніторинг стану пацієнтів щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

У ході ІІІ фази дослідження, у якому порівнювалося внутрішньовенне застосування бортезомібу з підшкірним, частота периферичної нейропатії ІІ ступеня тяжкості становила 24 % у групі підшкірного застосування та 41 % у групі внутрішньовенного застосування. Периферична нейропатія ІІІ ступеня тяжкості виникала у 6 % пацієнтів у групі підшкірного застосування та 16 % пацієнтів у групі внутрішньовенного застосування.

При появі нових симптомів або погіршенні перебігу периферичної нейропатії пацієнтам слід пройти неврологічний огляд; може бути необхідна корекція дози, режиму застосування або зміна шляху введення на підшкірний (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Нейропатію лікували підтримуючими заходами та іншими методами лікування.

Необхідний ранній та регулярний нагляд за симптомами нейропатії, спричиненої лікуванням, а також неврологічний огляд пацієнтів, яким застосовують препарат Мозетрокс у комбінації з лікарськими засобами, асоційованими з нейропатією (такими як талідомід); слід розглянути необхідність зниження дози або відміни лікування.

Крім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці побічні реакції обмежена.

Судоми

 У пацієнтів із судомами або хворих на епілепсію в анамнезі відомі нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів, які мають будь-які фактори розвитку судом, необхідна особлива обережність.

Гіпотензія

Терапія бортезомібом часто супроводжується постуральною/ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкого або помірного ступеня тяжкості та спостерігається впродовж усього лікування. Пацієнти, у яких розвивалася ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу (внутрішньовенно), не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребували лікування ортостатичної гіпотензії, у меншої кількості пацієнтів спостерігалися випадки втрати свідомості. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу, механізм її розвитку невідомий. Можливо, він пов’язаний з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу або бортезоміб може погіршувати основний стан, у т.ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які мають в анамнезі втрату свідомості та застосовують лікарські засоби з гіпотензивним ефектом, а також при зневодненні на тлі діареї або блювання. При розвитку ортостатичної гіпотензії рекомендується гідратація, введення глюкокортикоїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів. Пацієнтів слід проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі появи запаморочення, переднепритомного стану або втрати свідомості.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)

Повідомляли про випадки захворювання на PRES пацієнтів, які лікуються бортезомібом. PRES є рідкісним оборотним неврологічним порушенням, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші неврологічні порушення та порушення з боку органів зору. Для підтвердження діагнозу необхідно провести сканування мозку, бажано з використанням магнітно-резонансної томографії (МРТ). При появі PRES лікування бортезомібом потрібно відмінити.

Серцева недостатність

При застосуванні бортезомібу повідомляли про випадки розвитку або погіршення перебігу існуючої застійної серцевої недостатності та/або зменшення об’єму викиду лівого шлуночка. Розвитку ознак та симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнтам із факторами ризику або із захворюванням серця слід перебувати під наглядом.

Дослідження ЕКГ

Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT у клінічних дослідженнях; причина не була встановлена.

Порушення функції легень

У пацієнтів, які застосовували бортезоміб, рідко спостерігалися випадки гострих дифузних інфільтративних захворювань легень невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиційна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків мали летальні наслідки. Перед початком лікування рекомендується проводити рентгенологічне обстеження з метою отримання інформації про початковий стан легень та порівняння у разі потенційного порушення функцій легень, спричиненого лікуванням.

У разі появи нових або погіршення існуючих легеневих симптомів (таких як кашель, диспное) слід швидко провести діагностику та вжити відповідних лікувальних заходів. Необхідно зважити переваги/ризики подальшого лікування препаратом Мозетрокс.

У клінічних дослідженнях два пацієнти (з двох), яким застосовували високу дозу цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії з даунорубіцином та бортезомібом при рецидивній гострій мієломній лейкемії, померли від СГДН на початку курсу лікування. Тому цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м² на добу) у вигляді безперервної 24-годинної інфузії не рекомендується.

Порушення функцій нирок

У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються порушення функцій нирок. Рекомендований ретельний моніторинг таких пацієнтів (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функцій печінки

Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів із середнім та тяжким ступенями порушення функцій печінки концентрація бортезомібу може збільшуватися; таким пацієнтам слід проводити лікування зменшеними дозами та ретельно спостерігати за ознаками токсичності (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Реакції з боку печінки

Рідко повідомляли про випадки гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які лікувалися бортезомібом одночасно з іншими препаратами, та у пацієнтів із серйозними супутніми медичними станами. Також повідомляли про випадки підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит, що минали після відміни бортезомібу (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним агентом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику, у першу чергу, входять пацієнти з високою пухлинною масою до початку лікування. Рекомендовано ретельний моніторинг таких пацієнтів та вжиття необхідних заходів.

Застереження щодо одночасного застосування інших лікарських засобів

Пацієнти мають знаходитися під пильним наглядом лікаря при комбінації бортезомібу із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перед початком лікування препаратом слід відкоригувати функцію печінки у разі її порушення та дотримуватись обережності при застосуванні препаратів пацієнтам, які застосовують пероральні гіпоглікемічні засоби (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потенційно імунокомплексно-опосередковані реакції

Імунокомплексно-опосередковані реакції, такі як сироваткова хвороба, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. Бортезоміб слід відмінити при розвитку серйозних реакцій.

 

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Через генотоксичний потенціал бортезомібу, жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції та уникати вагітності під час застосування лікарського засобу Мозетрокс і протягом 8 місяців після завершення лікування. Пацієнти чоловічої статі повинні використовувати ефективні засоби контрацепції, лікар повинен рекомендувати їм не планувати народження дитини під час прийому лікарського засобу Мозетрокс та протягом 5 місяців після завершення лікування.

Вагітність

Клінічних даних щодо застосування препарату Мозетрокс вагітним немає. Тератогенні властивості бортезомібу повністю не досліджені.

У ході доклінічних досліджень бортезоміб у максимально переносимих дозах не впливав на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу. Досліджень пре- та постнатального розвитку у тварин не проводили. Мозетрокс не рекомендується застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування препаратом Мозетрокс. Якщо Мозетрокс застосовувати у період вагітності або якщо вагітність настає в ході лікування препаратом Мозетрокс, пацієнта слід проінформувати про потенційний шкідливий вплив на плід.  

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують Мозетрокс у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією див. інструкцію для медичного застосування талідоміду.

 

Годування груддю

Невідомо, чи проникає Мозетрокс у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини жінкам не рекомендується годувати груддю під час лікування препаратом Мозетрокс.

Фертильність

Досліджень щодо впливу препарату Мозетрокс на фертильність не проводили (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування бортезомібу дуже часто може бути пов’язане із втомою, часто – запамороченням, ортостатичною/постуральною гіпотензією або порушенням зору, нечасто – непритомністю. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами, а також уникати керування автотранспорту або роботи з іншими механізмами при виникненні цих симптомів (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування пацієнтів з онкологічними захворюваннями, хоча лікарський засіб Мозетрокс може застосовувати фахівець сфери охорони здоров’я з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал (див. розділ «Особливості застосування»).

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії)

Монотерапія.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) у циклі лікування тривалістю 21 день. Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але неповною ремісією, рекомендується продовження терапії препаратом Мозетрокс, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз препарату Мозетрокс має проходити не менше 72-х годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення застосування препарату Мозетрокс  як монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, як описано нижче (див. також розділ «Особливості застосування»), лікування препаратом Мозетрокс необхідно призупинити. Після зникнення симптомів токсичності застосування лікарського засобу Мозетрокс можна відновити в дозі, зменшеній на 25 % (дозу 1,3 мг/м²  зменшити до  1 мг/м², дозу 1 мг/м² зменшити до 0,7 мг/м²). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни препарату Мозетрокс, якщо тільки користь від його застосування не перевищує ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія.

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити (див. таблицю  7, див. також розділ «Особливості застосування»). Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі дікарський засіб Мозетрокс варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 7

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої препаратом Мозетрокс нейропатії

Тяжкість нейропатії	Зміна дози та частоти введення
І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій	Доза та режим введення не потребують корекції
І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**	Знизити дозу до 1 мг/м2 або змінити режим лікування препаратом Мозетрокс до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень
ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***	Призупинити застосування препарату Мозетрокс до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень.
ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія	Відмінити застосування препарату Мозетрокс

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.

*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, непостільний режим тощо.

 

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) 21-денного циклу лікування. Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз препарату Мозетрокс має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовувати у дозі 30 мг/м² на 4-й день циклу лікування препаратом Мозетрокс шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції препарату Мозетрокс.

Можливо застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає проведення більше 8 циклів лікування. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування. Щодо застосування пегільованого ліпосомального доксорубіцину див. також інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та    11-й дні) 21-денного циклу лікування. Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз препарату Мозетрокс має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та    12-й дні циклу лікування препаратом Мозетрокс.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією упродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.  

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації щодо корекції дози препарату Мозетрокс при монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Мозетрокс (бортезоміб) необхідно вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном упродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (див. таблицю 8). У циклах 1-4 Мозетрокс вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5-9 Мозетрокс вводити 1 раз на тиждень (1-й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз препарату Мозетрокс має проходити не менше 72-х годин. 

Мелфалан та преднізон застосовувати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу. 

Мелфалан та преднізон слід приймати перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й дні першого тижня кожного циклу лікування препаратом Мозетрокс. Проводиться дев’ять лікувальних циклів цієї комбінованої терапії.

Таблиця 8                                                                                    

Рекомендований режим дозування препарату Мозетрокс при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном                                                                                        

Мозетрокс 2 рази на тиждень (1–4 цикли)
Тиждень	1								2				3	4		5			6
Мозетрокс (1,3 мг/м2)	1 день	--		--		4 день			8 день		11 день		Перерва	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерва
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день		3 день			4 день		--		--		Перерва	--	--	--		--	Перерва
Мозетрокс 1 раз на тиждень (5–9 цикли)
Тиждень	1									2		3		4			5		6
Мозетрокс (1,3 мг/м2)	1 день		--		--			--		8 день		Перерва		22 день			29 день		Перерва
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день		2 день		3 день			4 день		--		Перерва		--			--		Перерва

M - мелфалан, P - преднізон.

 

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×10⁹/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×10⁹/л;
• негематологічна токсичність повинна повернутися до І ступеня або до початкового рівня.

 

 

 

Таблиця 9

Корекція дози під час наступних циклів терапії препаратом Мозетрокс у комбінації з мелфаланом та преднізоном                                                                                         

Токсичність	Зміна дози або припинення лікування
Гематологічна токсичність під час циклу: -       якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі	Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі
-       якщо кількість тромбоцитів                    ≤ 30×109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×109/л у день введення препарату Мозетрокс (крім 1-го дня)	Відкласти введення дози препарату Мозетрокс
-       якщо кілька доз препарату Мозетрокс у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення 2 рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)	Дозу препарату Мозетрокс слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з         1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня	Лікування препаратом Мозетрокс слід відкласти до полегшення симптомів до початкового рівня або до І ступеня тяжкості. Потім Мозетрокс можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до       0,7 мг/м2). У разі Мозетрокс-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу препарату Мозетрокс, як зазначено у таблиці 7.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкції для медичного застосування цих лікарських засобів.

 

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія)

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та     11-й дні) у 21-денному циклі лікування. Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз препарату Мозетрокс має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування препаратом Мозетрокс.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та     11-й дні) з подальшою у 21-денному циклі лікування. Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз препарату Мозетрокс має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовувати перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування препаратом Мозетрокс.

Талідомід застосовувати перорально у дозі 50 мг на добу у 1-14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15-28-й дні циклу, у подальшому дозу можна збільшити до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 10).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 10

Рекомендований режим дозування препарату Мозетрокс при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом пацієнтам з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин

Мозетрокс +Dx	Цикли 1–4
	Тиждень	1		2		3
	Мозетрокс (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерва
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Мозетрокс + Dx+Т	Цикл 1
	Тиждень	1	2		3		4
	Мозетрокс (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т (50 мг)	Щоденно	Щоденно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Щоденно		Щоденно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Цикли 2–4b
	Мозетрокс (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерва		Перерва
	Т (200 мг)а	Щоденно	Щоденно		Щоденно		Щоденно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx - дексаметазон; Т - талідомід.

^а Дозу талідоміду підвищити до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

^b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

 

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які є кандидатами для проведення трансплантації

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. рекомендації щодо коригування дози при застосуванні препарату Мозетрокс як монотерапії.

У разі необхідності застосовування препарату Мозетрокс з іншими хіміотерапевтичними засобами інформацію щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. в інструкціях для застосування цих лікарських засобів. 

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м² площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень упродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз препарату Мозетрокс має проходити не менше 72-х годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-ий день кожного 3-тижневого циклу лікування препаратом Мозетрокс: ритуксимаб у дозі 375 мг/м², циклофосфамід – 750 мг/м², доксорубіцин – 50 мг/м².

Преднізон застосовувати перорально у дозі 100 мг/м² у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування препаратом Мозетрокс.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійно-клітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

• кількість тромбоцитів має бути ≥ 100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1500 кл/мкл;
• кількість тромбоцитів має бути ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки;
• рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл;
• негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня. 

Слід призупинити лікування препаратом Мозетрокс при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням препарату Мозетрокс, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (див. також розділ «Особливості застосування»). Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 11.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

            Таблиця 11

Корекція дози під час терапії для пацієнтів із нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Токсичність	Зміна дози або призупинення лікування
Гематологічна токсичність
·         Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл.	Слід призупинити лікування препаратом Мозетрокс на термін до 2-х тижнів, поки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл. ·         Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування препарату Мозетрокс.   ·         Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до                        ≥ 25000 кл/мкл), лікування препаратом Мозетрокс можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).
·         Якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування препарату Мозетрокс (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).	Відкласти введення дози препарату Мозетрокс.
Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням препарату Мозетрокс.	Лікування препаратом Мозетрокс слід призупинити до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім Мозетрокс можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для Мозетрокс-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Мозетрокс, як зазначено у таблиці 7.

Якщо Мозетрокс застосовувати з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози цих засобів при виникненні токсичності.

 

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

На даний час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування препарату Мозетрокс пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які є кандидатами для проведення лікування високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

У дослідженні застосування препарату Мозетрокс пацієнтам із нелікованою мантійноклітинною лімфомою діапазон віку 42,9 % пацієнтів становив 65–74 роки та      10,4 % ‒ ≥ 75 років. Пацієнти віком від 75 років гірше переносили лікування в обох групах (схеми VcR-CAP та R-CHOP) (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти з порушеннями функцій печінки

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування препаратом Мозетрокс з дози 0,7 мг/м² упродовж першого циклу лікування з подальшим поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м² або зменшенням дози до 0,5 мг/м² залежно від переносимості препарату пацієнтом (див. розділи «Фармакологічні властивості» [«Фармакокінетика»] та «Особливості застосування»).

            Таблиця 12

Рекомендації щодо зміни початкових доз препарату Мозетрокс пацієнтам з порушеннями функції печінки

Ступінь порушення функцій печінки*	Рівень білірубіну	Рівні АСТ	Корекція початкової дози
Легкий	≤ 1,0 х ВМН	> ВМН	Не потрібна
	> 1,0х–1,5х ВМН	Будь-які	Не потрібна
Помірний	> 1,5х–3х ВМН	Будь-які	Зменшення дози препарату Мозетрокс до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Подальше збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2  залежно від переносимості препарату.
Тяжкий	> 3х ВМН	Будь-які

АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку (США) ступенів тяжкості порушення функції печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м²), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м²). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу (див. розділ «Фармакологічні властивості» [«Фармакокінетика»]).

Діти

Безпека та ефективність бортезомібу у дітей віком до 18 років не встановлені (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Наявні на даний момент дані описані в розділі «Фармакологічні властивості», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

 

Спосіб застосування

1 мг ліофілізату для розчину для ін’єкцій призначений для внутрішньовенного введення.

3,5 мг ліофілізату для розчину для ін’єкцій призначений для внутрішньовенного або підшкірного введення.

Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.

Внутрішньовенне введення

Розчин безпосередньо після приготування вводити шляхом 3–5-секундної внутрішньо-венної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції слід промити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Підшкірні ін’єкції

Відтворений розчин бортезомібу (3,5 мг) вводити підшкірно у ділянку стегна (лівого або правого) або живота (лівої або правої частини). Розчин слід вводити підшкірно під кутом 45-90°. При проведені наступних ін’єкцій місця ін’єкцій слід змінювати.

У разі виникнення місцевих реакцій у ділянці підшкірної ін’єкції бортезомібу рекомендується вводити підшкірно менш концентрований розчин бортезомібу (бортезоміб 3,5 мг слід відтворювати до концентрації 1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або перейти на внутрішньовенні ін’єкції.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Мозетрокс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних, доступних на даний час, недостатньо, щоб встановити рекомендації з дозування дітям.

 

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалося гострим зниженням артеріального тиску та тромбоцитопенією з летальним наслідком. Доклінічні дослідження фармакологічної безпеки щодо серцево-судинної системи див. у розділі «Фармакологічні властивості».

Специфічний антидот до бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники гемодинаміки (інфузійна терапія, вазопресорні препарати та/або ізотропні препарати) і температуру тіла (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

 

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

Серед тяжких побічних реакцій упродовж лікування препаратом Мозетрокс нечасто повідомляли про зупинку серця, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES), гострі дифузні інфільтративні легеневі розлади, рідко – про вегетативну нейропатію. Найчастішими побічними реакціями у ході лікування препаратом Мозетрокс є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, диспное, висипання, оперізувальний лишай та міалгія.

Табличний перелік побічних реакцій

Множинна мієлома

Побічні реакції, наведені у таблиці 13, вважаються можливо пов’язаними із застосуванням бортезомібу. Ці побічні реакції базуються на згрупованих даних, отриманих від                    5476 пацієнтів, з яких 3996 пацієнтам застосовували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м². Загалом бортезоміб застосовували для лікування множинної мієломи 3974 пацієнтам.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів. Також включені побічні реакції, які не спостерігалися у ході клінічних досліджень, але про які повідомляли у постмаркетинговому періоді.

Таблиця 13

Побічні реакції у пацієнтів з множинною мієломою, які отримували бортезоміб у процесі клінічних досліджень, та побічні реакції з постмаркетингових джерел незалежно від показань

Системи органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Часто	Оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), пневмонія*, простий герпес*, грибкова інфекція*
	Нечасто	Інфекції*, бактеріальні інфекції*, вірусні інфекції*, сепсис (включаючи септичний шок)*, бронхопневмонія, герпесвірусна інфекція*, герпетичний менінгоенцефаліт#, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, запалення підшкірної клітковини, інфекції, пов’язані з пристроєм введення, інфекції шкіри*, вушні інфекції*, стафілококова інфекція, зубна інфекція*
	Рідко	Менінгіт (включаючи бактеріальний), вірусна інфекція Епштейна – Барр, генітальний герпес, тонзиліт, мастоїдит, поствірусний синдром втоми
Доброякісні новоутворення, злоякісні та невстановлені (включаючи кісти та поліпи)	Рідко	Злоякісна пухлина, плазмоцитарна лейкемія, нирково-клітинна карцинома, пухлинне розростання, грибоподібний мікоз, доброякісне новоутворення*
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*
	Часто	Лейкопенія*, лімфопенія*
	Нечасто	Панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія, гемолітична анемія#
	Рідко	Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, тромбоцитоз*, синдром підвищеної в’язкості крові, тромбоцитопатія, тромбоцитопенічна пурпура, інші хвороби крові та кровотворних органів, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація
З боку імунної системи	Нечасто	Ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*
	Рідко	Анафілактичний шок, амілоїдоз, імунокомплексно-опосередковані реакції ІІІ типу
З боку ендокринної системи	Нечасто	Синдром Кушинга*, гіпертиреоз*, порушення секреції антидіуретичного гормону
	Рідко	Гіпотиреоз
Метаболічні порушення	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Зневоднення, гіпокаліємія*, гіпонатріємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпокальціємія*, порушення рівня ферментів*
	Нечасто	Синдром лізису пухлини, погіршення стану пацієнтаª*, гіпомагніємія*, гіпофосфатемія*, гіперкаліємія*, гіперкальціємія*, гіпернатріємія*, порушення рівня сечової кислоти*, цукровий діабет*, затримка рідини
	Рідко	Гіпермагніємія*, ацидоз, порушення електролітного балансу*, гіперволемія, гіпохлоремія*, гіповолемія, гіперхлоремія*,  гіперфосфатемія*, метаболічні розлади, недостатність вітамінів групи В, недостатність вітаміну В12, подагра, збільшення апетиту, непереносимість алкоголю
З боку психіки	Часто	Розлади настрою*, тривожний розлад*, розлади сну*
	Нечасто	Психічний розлад*, галюцинації*, психотичний розлад*, сплутаність свідомості*, збудження
	Рідко	Суїцидальні думки*, розлад адаптації, делірій, зниження лібідо
З боку нервової системи	Дуже часто	Нейропатії*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
	Часто	Рухова нейропатія*, втрата свідомості (у т. ч. синкопе), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія, головний біль*
	Нечасто	Тремор, сенсорно-рухова периферична нейропатія, дискінезія*, порушення координації та рівноваги*, втрата пам’яті (без деменції)*, енцефалопатія*, синдром оборотної задньої енцефалопатії#, нейротоксичність, судомні розлади*, постгерпетична невралгія, розлади мовлення*, синдром «неспокійних ніг», мігрень, ішіас, розлади уваги, порушення рефлексів*, паросмія
	Рідко	Крововилив у мозок*, внутрішньочерепний крововилив (у т. ч. субарахноїдальний)*, набряк мозку, транзиторна ішемічна атака, кома, порушення вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, пресинкопе, синдром ураження мозкового стовбура, цереброваскулярний розлад, ураження нервових корінців, психомоторна гіперактивність, здавлення спинного мозку, інші когнітивні розлади, моторні дисфункції, інші розлади нервової системи, радикуліт, слинотеча, гіпотонія, синдром Гієна – Барре#, демієлінізуюча полінейропатія#
З боку органів зору	Часто	Набряк очей*, порушення зору*, кон’юнктивіт*
	Нечасто	Очні крововиливи*, інфекції повік*, халязіон#, блефарит#, запалення очей*, диплопія, сухість очей*, подразнення очей*, очний біль, збільшення сльозовиділення, виділення з очей
	Рідко	Ураження рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, інші хвороби очей (та повік), набутий дакріоденіт, фотофобія, фотопсія, нейропатія зорового нерва#, різні ступені погіршення зору (до сліпоти)*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузія (у т. ч. тиніт)*, послаблення слуху (до глухоти), дискомфорт у вухах*
	Рідко	Вушна кровотеча, вестибулярний нейроніт, інші захворювання вуха
З боку серця	Нечасто	Тампонада серця#, кардіопульмональний шок*, фібриляція серця (у т. ч. передсердь), серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, аритмія*, тахікардія*, відчуття серцебиття, стенокардія, перикардит (у  т. ч. перикардіальний ексудат), кардіоміопатія*, дисфункція шлуночків*, брадикардія
	Рідко	Тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок), шлуночкова тахікардія типу пірует (torsades de pointes), нестабільна стенокардія, порушення клапанів серця*, недостатність коронарної артерії, зупинка синусового вузла
З боку судинної системи	Часто	Артеріальна гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпертензія*
	Нечасто	Порушення мозкового кровообігу#, тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (у т. ч. поверхневий), судинний колапс (у т. ч. гіповолемічний шок), флебіт, припливи*, гематома (у т. ч. паранефральна)*, порушення периферичного кровообігу*, васкуліт, гіперемія (включаючи очну)*
	Рідко	Емболія периферичних судин, лімфатичний набряк, блідість, еритромелалгія, розширення судин, знебарвлення судин, венозна недостатність
З боку дихальної системи	Часто	Диспное*, носова кровотеча, інфекції нижніх/верхніх дихальних шляхів*, кашель*
	Нечасто	Легенева емболія, плевральний випіт, набряк легенів (включаючи гострий), легеневий внутрішньоальвеолярний крововилив#, бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легенів*, гіпоксемія*, погіршення прохідності дихальних шляхів*, гіпоксія, плеврит*, гикавка, ринорея, дисфонія, свистяче дихання
	Рідко	Легенева недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром, апное, пневмоторакс, колапс легені, легенева гіпертензія, кровохаркання, гіпервентиляція легенів, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, фіброз легенів, бронхіальні розлади*, гіпокапнія*, інтерстиціальна хвороба легенів, інфільтрація легенів, відчуття стискання у горлі, сухість у горлі, збільшення секреції верхніх дихальних шляхів, подразнення горла, кашльовий синдром верхніх дихальних шляхів
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання*, діарея*, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, орофарингеальний біль*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (у т. ч. хронічний)*, блювання кров’ю, набрякання губ*, шлунково-кишкова непрохідність (у т. ч. непрохідність тонкого кишечнику, ілеус)*, дискомфорт у животі, виразки у ротовій порожнині*, ентерит*, гастрит*, кровотеча з ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*, ішемічний коліт#, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразнення кишечнику, інші шлунково-кишкові розлади, обкладений язик, розлад шлунково-кишкової моторики*, захворювання слинних залоз*
	Рідко	Гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, езофагіт, хейліт, нетримання калу, атонія сфінктера заднього проходу, фекалома*, шлунково-кишкові виразки та перфорації*, гіпертрофія ясен, мегаколон, ректальні виділення, утворення пухирців у ротоглотці*, біль у губах, періодонтит, анальна тріщина, зміна ритму випорожнень, прокталгія, аномальні випорожнення
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Порушення рівнів печінкових ферментів*
	Нечасто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки), гепатит*, холестаз
	Рідко	Печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда – Кіарі, цитомегаловірусний гепатит, печінковий крововилив, холелітіаз
З боку шкіри та підшкірних тканин	Часто	Висипання*, свербіж*, еритема, сухість шкіри
	Нечасто	Мультиформна еритема, кропив’янка, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичні шкірні висипання, токсичний епідермальний некроліз#, синдром Стівенса – Джонсона#, дерматит*, хвороби волосся*, петехії, екхімоз, подразнення шкіри, пурпура, затвердіння шкіри*, псоріаз, гіпергідроз, нічне потіння, пролежні#, акне*, пухирі*, порушення пігментації шкіри*
	Рідко	Шкірні реакції, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, підшкірний крововилив, сітчасте ліведо, індурація шкіри, папули, реакції фоточутливості, себорея, холодний піт, інші розлади шкіри, еритроз, виразки шкіри, захворювання нігтів
З боку опорно-рухового апарату	Дуже часто	М’язово-скелетний біль*
	Часто	М’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість
	Нечасто	Посмикування м’язів, набрякання суглобів, артрит*, скутість суглобів, міопатії*, відчуття тяжкості
	Рідко	Рабдоміоліз, дисфункція скронево-щелепного суглоба, фістула, суглобовий випіт, біль у щелепі, захворювання кісток, інфекції та запалення м’язово-скелетної системи та сполучної тканини*, синовіальна кіста
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Ниркова недостатність*
	Нечасто	Гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність*, інфекції сечовивідних шляхів*, ознаки та симптоми розладів сечовивідних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, розлади сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, полакіурія
	Рідко	Подразнення сечового міхура
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Нечасто	Вагінальна кровотеча, генітальний біль*, еректильна дисфункція
	Рідко	Тестикулярні розлади*, простатит, розлади молочних залоз у жінок, чутливість придатків яєчок, запалення придатків яєчок, біль у ділянці таза, виразки вульви
Вроджені, сімейні та генетичні розлади	Рідко	Аплазія, мальформації шлунково-кишкового тракту, іхтіоз
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, біль, загальне нездужання*
	Нечасто	Порушення загального фізичного здоров’я*, набряк обличчя*, реакції у місці ін’єкції*, захворювання слизових оболонок*, біль у грудній клітці, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, ускладнення, пов’язані з встановленням катетера*, відчуття спраги*, дискомфорт у грудній клітці, відчуття зміни температури тіла*, біль у місті ін’єкції*
	Рідко	Летальний наслідок (включаючи раптовий), поліорганна недостатність, кровотечі у місці введення*, грижа (у т. ч. хіатальна)*, погіршення загоєння*, запалення, флебіт у місці ін’єкції*, болючість, виразка, подразнення, некардіальний біль за грудниною, біль у місці введення катетера, відчуття чужорідного тіла
Зміни лабораторних показників	Часто	Зниження маси тіла
	Нечасто	Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, збільшення маси тіла,  відхилення у аналізі крові*, збільшення рівня C-реактивного білка
	Рідко	Відхилення від норми газів крові*, відхилення на електрокардіограмі (у т. ч. пролонгація інтервалу QT)*, відхилення від норми міжнародного нормалізованого відношення*, підвищення кислотності шлунка, підвищення ступеня агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, ідентифікація вірусів у серологічних реакціях*, відхилення в аналізі сечі*
Процедурні ускладнення	Нечасто	Падіння, сплутаність свідомості
	Рідко	Трансфузійні реакції, переломи*, тремтіння*, пошкодження обличчя, пошкодження суглобів*, опіки, розрив шкіри, процедурний біль, радіаційні ураження*
Хірургічні та медичні процедури	Рідко	Активація макрофагів

* Групування більш ніж одного терміну MedDRA.

^#  З постмаркетингових джерел.

ª Погіршення стану пацієнта – загальний термін, що визначається як втрата маси тіла більш ніж на 5 %, зниження апетиту, погане харчування і відсутність фізичної активності, часто асоціюється зі зневодненням, депресією, імунною дисфункцією і низьким рівнем холестерину. Погіршення стану пацієнта не є окремим захворюванням або синдромом; імовірніше, це неспецифічні прояви основного фізичного, розумового або психосоціального стану.

 

Мантійноклітинна лімфома

Профіль безпеки застосування бортезомібу 240 пацієнтам із мантійноклітинною лімфомою, які отримували бортезоміб у дозі 1,3 мг/м² у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (VcR-CAP), та 242 пацієнтам, які отримували ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (R-CHOP), був загалом подібним до профілю безпеки у пацієнтів з множинною мієломою; головні відмінності наведені нижче. Додатковими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні бортезомібу у складі комбінованої терапії (VcR-CAP), були інфекція вірусу гепатиту В (˂ 1 %) та ішемія міокарда (1,3 %). Схожа частота випадків в обох групах лікування свідчить про зв’язок цих побічних реакцій не лише з бортезомібом. Застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою супроводжувалося на ≥ 5 % більшою частотою гематологічних побічних реакцій  (нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія), випадків периферичної сенсорної нейропатії, артеріальної гіпертензії, пірексії, пневмонії, стоматиту та хвороб волосся порівняно із застосуванням пацієнтам з множинною мієломою.

Побічні реакції з частотою ≥ 1 %, схожою або вищою частотою у групі лікування за схемою VcR-CAP, що, можливо або вірогідно, були пов’язані з лікарськими засобами, що входять до складу комбінованої терапії за схемою VcR-CAP, наведені у таблиці 14. Також наведені побічні реакції, які спостерігалися у групі лікування за схемою VcR-CAP та за оцінкою дослідників, можливо або вірогідно, були пов’язані з бортезомібом, спираючись на досвід застосування під час досліджень у пацієнтів з множинною мієломою.

Побічні реакції згруповані за системами органів та частотою виникнення. Частоту визначали як: дуже часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ /1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (не можна визначити з наявних даних). У кожній групі побічні реакції наведені у порядку зменшення проявів.

 

Таблиця 14

Побічні реакції, що виникали у пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою, які отримували лікування за схемою VcR-CAP у клінічних дослідженнях

Системи органів	Частота	Побічна реакція
Інфекції та інвазії	Дуже часто	Пневмонія*
	Часто	Сепсис (включаючи септичний шок)*, оперізувальний лишай (включаючи дисемінований та з очними ускладненнями), герпесвірусна інфекція*, бактеріальні інфекції*, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, грибкова інфекція*, простий герпес*
	Нечасто	Гепатит В, інфекції*, бронхопневмонія
З боку системи крові та лімфатичної системи	Дуже часто	Тромбоцитопенія*, фебрильна нейтропенія, нейтропенія*, лейкопенія*, анемія*, лімфопенія*
	Нечасто	Панцитопенія*
З боку імунної системи	Часто	Гіперчутливість*
	Нечасто	Анафілактична реакція
Метаболічні порушення	Дуже часто	Зниження апетиту
	Часто	Гіпокаліємія*, порушення рівня глюкози у крові*, гіпонатріємія*, цукровий діабет*, затримка рідини
	Нечасто	Синдром лізису пухлини
З боку психіки	Часто	Розлади сну*
З боку нервової системи	Дуже часто	Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*
	Часто	Нейропатії*, рухова нейропатія*, втрата свідомості (в т. ч. синкопе), енцефалопатія*, сенсорно-рухова периферична нейропатія, запаморочення*, дисгевзія*, вегетативна нейропатія
	Нечасто	Порушення вегетативної нервової системи
З боку органів зору	Часто	Порушення зору*
З боку органів слуху та вестибулярного апарату	Часто	Дизакузія (в т. ч. тиніт)*
	Нечасто	Вертиго*, послаблення слуху (до глухоти)
З боку серця	Часто	Фібриляція серця (у т. ч. передсердь), аритмія*, серцева недостатність (у т. ч. лівого та правого шлуночків)*, ішемія міокарда, дисфункція шлуночків*
	Нечасто	Серцево-судинні розлади (в т. ч. кардіогенний шок)
З боку судинної системи	Часто	Артеріальна гіпертензія*, артеріальна гіпотензія*, ортостатична гіпотензія
З боку дихальної системи	Часто	Диспное*, кашель*, гикавка
	Нечасто	Гострий респіраторний дистрес-синдром, легенева емболія, пневмоніт, легенева гіпертензія, набряк легенів (включаючи гострий)
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто	Нудота та блювання*, діарея*, стоматит*, запор
	Часто	Шлунково-кишкова кровотеча (у т. ч. слизових оболонок)*, здуття живота, диспепсія, орофарингеальний біль*, гастрит*, виразки у ротовій порожнині*, дискомфорт у животі, дисфагія, запалення шлунково-кишкового тракту*, біль у животі (у т. ч. шлунково-кишковий та біль у ділянці селезінки)*, захворювання ротової порожнини*
	Нечасто	Коліт (у т. ч. спричинений Clostridium difficile)*
З боку гепатобіліарної системи	Часто	Гепатотоксичність (у т. ч. розлади печінки)
	Нечасто	Печінкова недостатність
З боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Хвороби волосся*
	Часто	Свербіж*, дерматит*, висипання*
З боку опорно-рухового апарату	Часто	М’язові спазми*, м’язово-скелетний біль*, біль у кінцівках
З боку нирок та сечовидільної системи	Часто	Інфекції сечовивідних шляхів*
Загальні ускладнення та реакції у місці введення	Дуже часто	Пірексія*, втома, астенія
	Часто	Набряки (у т. ч. периферичні), озноб, реакції у місці ін’єкції*, загальне нездужання*
Зміни лабораторних показників	Часто	Гіпербілірубінемія*, відхилення рівня білків від норми*, зниження маси тіла, збільшення маси тіла

* Групування більш ніж одного терміну MedDRA.

 

Опис окремих побічних реакцій.

Реактивація вірусу Herpes zoster

Множинна мієлома

Противірусну профілактику проводили 26 % пацієнтів, які застосовували комбінацію бортезомібу з мелфаланом та преднізоном. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 17 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з 3 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Мантійноклітинна лімфома

Противірусну профілактику проводили 137 із 240 пацієнтів (57 %), які застосовували бортезоміб у складі комбінованої терапії за схемою VcR-CAP. Оперізувальний лишай у цій групі спостерігався у 10,7 % пацієнтів, які не застосовували противірусні засоби, порівняно з     3,6 % пацієнтів, які застосовували противірусні засоби.

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ)

Мантійноклітинна лімфома

Повідомлялося про випадки інфекції гепатиту В з летальним наслідком у 0,8 % пацієнтів (n=2) у групі, яка отримувала лікування за схемою R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон), та у 0,4 % пацієнтів (n=1), які отримували бортезоміб у складі комбінованого лікування за схемою VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон). Загальна частота випадків гепатиту В була схожою в обох групах лікування (0,8 % у групі VcR-CAP проти 1,2 % у групі R-CHOP).

Периферична нейропатія під час комбінованого лікування

Множинна мієлома.

Під час досліджень, у яких бортезоміб застосовували як індукційне лікування у комбінації з дексаметазоном (дослідження IFM-2005-01) та дексаметазоном-талідомідом (дослідження MMY-3010), спостерігалася периферична нейропатія (див. таблицю 15).

Таблиця 15

Частота виникнення периферичної нейропатії (ПН) впродовж індукційного лікування за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН

Показники периферичної нейропатії	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Усі ступені ПН	3	15	12	45
≥ ІІ ступінь ПН	1	10	2	31
≥ ІІІ ступінь ПН	˂1	5	0	5
Переривання лікування через ПН (%)	˂1	2	1	5

VDDx – вінкристин, доксорубіцин, дексаметазон; VcDx – бортезоміб, дексаметазон; TDx – талідомід, дексаметазон; VcTDx – бортезоміб, талідомід, дексаметазон.

Периферична нейропатія включає периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію, периферичну сенсорну нейропатію та полінейропатію.

 

Мантійноклітинна лімфома

Частота випадків периферичної нейропатії, що спостерігалися під час дослідження застосування бортезомібу у комбінації з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, наведена у таблиці 16.

Таблиця 16

Частота випадків периферичної нейропатії (ПН) у дослідженні застосування бортезомібу пацієнтам з мантійноклітинною лімфомою за ступенями токсичності та необхідністю переривання лікування через ПН.

Показники периферичної нейропатії	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота ПН (%)
Усі ступені ПН	30	29
≥ ІІ ступінь ПН	18	9
≥ ІІІ ступінь ПН	8	4
Переривання лікування через ПН (%)	2	˂1

VcR-CAP – бортезоміб, ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізон.

Периферична нейропатія включає: периферичну сенсорну нейропатію, периферичну нейропатію, периферичну моторну нейропатію та периферичну сенсомоторну нейропатію.

 

Пацієнти літнього віку з мантійноклітинною лімфомою

У групі лікування за схемою VcR-CAP вік 42,9 % пацієнтів становив 65–74 роки, а  10,4 % ‒ ≥ 75 років. Хоча пацієнти віком від 75 років гірше переносили застосування обох схем лікування, показник частоти серйозних побічних реакцій становив 68 % у групі VcR-CAP порівняно з 48 % у групі R-CHOP.

Відомі відмінності профілю безпеки бортезомібу при застосуванні внутрішньовенно та підшкірно

Під час дослідження ІІІ фази у пацієнтів, яким вводили бортезоміб підшкірно, частота виникнення побічних реакцій ІІІ ступеня токсичності або вище, спричинених лікуванням, була на 13 % нижчою порівняно з пацієнтами, яким вводили бортезоміб внутрішньовенно, а також на 5 % нижчою була частота переривання лікування бортезомібом. Загальна частота виникнення діареї, болю у нижній частині живота, абдомінального болю, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій була на 12–15 % нижчою у групі підшкірного введення порівняно з групою внутрішньовенного введення. Також частота виникнення периферійних нейропатій ІІІ ступеня або вище була нижчою на 10 % та частота переривання терапії через периферійну нейропатію була нижчою на 8 %.

У 6 % пацієнтів виникали реакції у місці підшкірного введення, переважно почервоніння. У середньому прояви зникали протягом 6 днів, модифікація дози була потрібна 2 пацієнтам. У двох пацієнтів (1 %) були серйозні реакції: 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота летальних випадків протягом лікування становила 5 % у групі підшкірного введення та 7 % у групі внутрішньовенного введення. Частота летальності від прогресування захворювання у групі підшкірного введення становила 18 % та 9 % у групі внутрішньовенного введення.

Повторне лікування пацієнтів з рецидивом множинної мієломи

У дослідженні застосування бортезомібу як повторного лікування з участю 130 пацієнтів із рецидивом множинної мієломи, у яких раніше відзначалася щонайменше часткова відповідь на лікування, яке включало бортезоміб, побічні реакції всіх ступенів тяжкості, що виникали у щонайменше 25 % пацієнтів, переважно включали тромбоцитопенію (55 %), нейропатію (40 %), анемію (37 %), діарею (35 %) та запор (28 %). Периферична нейропатія усіх ступенів тяжкості та периферична нейропатія ≥ ІІІ ступеня спостерігалися у 40 % та 8,5 % пацієнтів відповідно.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Відновлений розчин зберігає фізико-хімічну стабільність протягом 8 годин при температурі 25 °С при зберіганні в оригінальному флаконі та/або шприці. З мікробіологічної точки зору препарат має бути використаний негайно, крім випадків, коли відновлення розчину проводили в асептичних умовах. Якщо препарат не було використано одразу, відповідальність за час та умови його зберігання несе користувач.

 

Несумісність. Не слід змішувати цей лікарський засіб з іншими лікарськими засобами, окрім наведених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка.

По 1 флакону з ліофілізатом в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. 

За рецептом.

 

Виробник.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВІТ ЛІМІТЕД 

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

ПЛАНТ 6, R-282, TTC АРЕА MIDC, ДХІРУБХАЙ АМБАНІ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТРЕ, ТАНЕ БЕЛАПУР РОАД, НАВІ МУМБАЙ, МАХАРАШТРА 400701, ІНДІЯ

PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA

 

Заявник.

М.БІОТЕК ЛіміТеД

M.BIOTECH LimiteD

 

Місцезнаходження заявника.

Гледстоун Хауз, 77-79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom