МОНСЕТИН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МОНСЕТИН

(MONSETIN)

 

Склад:

діюча речовина: атомоксетин;

1 капсула містить атомоксетину у формі атомоксетину гідрохлориду 10 мг, 18 мг, 25 мг,       40 мг або 60 мг;

допоміжна речовина: прежелатинізований крохмаль, капсула;

склад оболонки капсули:

10 мг: желатин, титану діоксид (Е 171);

18 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172);

25 мг, 40 мг, 60 мг: желатин, титану діоксид (Е 171), FD&C синій № 2 (Е 132), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 10 мг – білі непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на кришечці та «АТХ» над «10 mg» на корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком;

капсули по 18 мг – непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на золотистій кришечці та «АТХ» над «18 mg» на білому корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком;

капсули по 25 мг – непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на синій кришечці та «АТХ» над «25 mg» на білому корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком;

капсули по 40 мг – сині непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на кришечці та «АТХ» над «40 mg» на корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком;

капсули по 60 мг – непрозорі тверді желатинові коні-снап капсули, з написами чорного кольору «Р» на синій кришечці та «АТХ» над «60 mg» на золотистому корпусі; капсули заповнені білим або білуватим порошком.

 

Фармакотерапевтична група. Психостимулюючі та ноотропні засоби. Симпатоміметики центральної дії. Атомоксетин. Код АТХ N06B A09.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Атомоксетин є високоселективним і потужним інгібітором пресинаптичного переносника норадреналіну, вірогідний механізм дії якого полягає в тому, що він має непрямий вплив на переносників серотоніну та дофаміну. Атомоксетин має мінімальну афінність з іншими норадренергічними рецепторами або з іншими переносниками, або рецепторами нейротрансмітерів. Атомоксетин має два головні окиснювальні метаболіти – 4-гідроксіатомоксетин та N-десметилатомоксетин. 4-гідроксіатомоксетин має однакову з атомоксетином ефективність як інгібітор переносника норадреналіну, але, на відміну від атомоксетину, цей метаболіт також має певну інгібіторну активність щодо переносника серотоніну. Однак будь-який вплив на цей переносник зазвичай є мінімальним, оскільки більша частина 4-гідроксіатомоксетину піддається подальшому метаболізму, тому циркулює у плазмі крові у значно нижчих концентраціях (1 % концентрації атомоксетину у пацієнтів, які є активними метаболізаторами, та 0,1 % концентрації атомоксетину у пацієнтів, які є повільними метаболізаторами). N-десметилатомоксетин має значно нижчу фармакологічну активність порівняно з атомоксетином. Він циркулює у плазмі крові у нижчих концентраціях у активних метаболізаторів та у концентраціях, порівнянних із показниками вихідного лікарського засобу, у повільних метаболізаторів у стабільному стані.

Атомоксетин не є психостимулятором і не є похідним амфетаміну. У процесі рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження адиктогенного потенціалу у дорослих із порівнянням ефектів атомоксетину та плацебо атомоксетин не був асоційований з моделлю реакції, що вказує на властивості стимулятора або ейфоріанта.

Клінічна ефективність та безпека

Застосування дітям

Відомо, що атомоксетин досліджували у процесі випробувань за участю дітей та підлітків зі синдромом дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ). Зафіксовано статистично значущу перевагу атомоксетину перед плацебо щодо зниження ознак та симптомів СДУГ, а також щодо підтримання відповіді.

Через рік лікування атомоксетином пацієнти були менш схильні до рецидиву або до часткового повернення симптомів порівняно з пацієнтами, які припинили активне лікування та перейшли на плацебо. У дітей та підлітків потрібно здійснювати періодичну оцінку ефективності триваючої терапії під час довготривалого лікування.

Атомоксетин був ефективним як при застосуванні 1 раз на добу, так і при розподіленні дози на два прийоми – вранці та після обіду/рано ввечері.

Дослідження активного компаратора

Відомо, що у дослідженні, метою якого було підтвердження не меншої ефективності атомоксетину порівняно зі стандартним метилфенідатом з пролонгованим вивільненням, компаратор асоціювався з вищою частотою відповіді, ніж атомоксетин.

Застосування дорослим

Відомо, що застосування атомоксетину вивчали у процесі випробувань за участю дорослих пацієнтів, діагноз яких відповідав діагностичним критеріям DSM-IV щодо СДУГ. Була зафіксована статистично значуща перевага атомоксетину перед плацебо у зниженні ознак та симптомів СДУГ. При аналізі клінічно значущої відповіді у дослідженнях постійно відзначалися статистично значуще вищі показники відповіді, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Відомо, що у дослідженнях за участю пацієнтів зі СДУГ та супутнім алкоголізмом або соціальним тривожним розладом спостерігалося послаблення симптомів СДУГ. У процесі дослідження за участю пацієнтів, які зловживали алкоголем, між групами атомоксетину та плацебо не було відзначено різниці щодо споживання алкоголю. У процесі дослідження за участю пацієнтів зі соціальним тривожним розладом застосування атомоксетину не погіршило перебіг останнього.

Відомо, що у дослідженні була продемонстрована ефективність атомоксетину у підтриманні відповіді на лікування.

Дослідження впливу на інтервал QT/QTc

У процесі дослідження впливу на інтервал QT/QTc за участю здорових добровольців із повільним метаболізмом CYP2D6 у осіб, які отримували одноразову денну дозу атомоксетину до 60 мг, було продемонстровано, що при найбільшій очікуваній концентрації атомоксетину його вплив на інтервал QTc статистично значуще не відрізнявся від такого у групі плацебо. Спостерігалося незначне збільшення інтервалу QTc із підвищенням концентрації атомоксетину.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники атомоксетину у дітей подібні до таких у дорослих. Фармакокінетика атомоксетину не оцінювалася у дітей віком до 6 років.

Абсорбція. Атомоксетин швидко й майже повністю абсорбується після перорального застосування, досягаючи середньої максимальної концентрації у плазмі крові (C_max) приблизно через 1-2 години після прийому дози. Абсолютна біодоступність атомоксетину після перорального застосування становила від 63 % до 94 %, залежно від розбіжностей між пацієнтами у помірному пресистемному метаболізмі. Атомоксетин можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Атомоксетин широко розподіляється та активно (98 %) зв’язується з білками плазми крові, насамперед з альбуміном.

Біотрансформація. Атомоксетин зазнає біотрансформації здебільшого через шлях цитохромного ферменту P450 2D6 (CYP2D6). Пацієнти із повільним метаболізмом цитохромного ферменту P450 2D6 (CYP2D6) становлять приблизно 7 % групи представників європеоїдної раси та мають вищу концентрацію атомоксетину у плазмі крові порівняно з такою у пацієнтів з нормальною активністю (активними метаболізаторами). У пацієнтів із повільним метаболізмом площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) атомоксетину приблизно у 10 разів більша, C_ss,max приблизно у 5 разів більша, ніж у пацієнтів із активним метаболізмом. Основним окиснювальним метаболітом є 4-гідроксіатомоксетин, який швидко піддається глюкуронідації.

4-гідроксіатомоксетин має однакову з атомоксетином активність, але циркулює у плазмі крові у значно нижчих концентраціях. Хоча 4-гідроксіатомоксетин утворюється здебільшого CYP2D6, у осіб з недостатністю активності CYP2D6 4-гідроксіатомоксетин може утворюватися кількома іншими цитохромними ферментами P450, але з нижчою швидкістю. Атомоксетин не інгібує і не індукує CYP2D6 у терапевтичних дозах.

Виведення. Середній період напіввиведення атомоксетину після перорального застосування становить 3,6 години у пацієнтів із активним метаболізмом і 21 годину – у пацієнтів із повільним метаболізмом. Атомоксетин виводиться головним чином як 4-гідроксіатомоксетин-O-глюкуронід, переважно зі сечею.

Лінійність/нелінійність фармакокінетики. Фармакокінетика атомоксетину є лінійною у дослідженому діапазоні доз як у пацієнтів із активним метаболізмом, так і у пацієнтів із пасивним метаболізмом.

Особливі групи пацієнтів

Ушкодження печінки призводить до зниження кліренсу атомоксетину, підвищення впливу атомоксетину (AUC збільшується у 2 рази при помірному ушкодженні, у 4 рази – при тяжкому ушкодженні) та подовження періоду напіввиведення вихідного лікарського засобу порівняно з таким у здорових добровольців з однаковим генотипом активного метаболізатора CYP2D6. У пацієнтів з помірним або тяжким ушкодженням печінки (клас B та С за шкалою Чайлда-П’ю) початкові та цільові дози потребують коригування.

Середня концентрація атомоксетину у плазмі крові у пацієнтів з термінальною стадією ниркової хвороби (ТСНХ) в цілому була вищою за середній показник у здорових добровольців відповідно до підвищень значень C_max (різниця 7 %) та AUC_0-∞ (різниця приблизно 65 %). Після поправки на масу тіла розбіжності між двома групами мінімізуються. Фармакокінетика атомоксетину та його метаболітів у пацієнтів з ТСНХ вказує, що потреби в коригуванні дози немає.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) у дітей віком від 6 років та дорослих як частина комплексної програми лікування.

Лікування повинен розпочати фахівець, який має досвід лікування СДУГ, наприклад педіатр, дитячий/підлітковий психіатр або психіатр. Діагноз має бути поставлений відповідно до поточних критеріїв DSM (Критерії з діагностики та статистичного обліку психічних розладів) або керівництв МКХ (Міжнародної класифікації хвороб).

У дорослих слід підтвердити наявність симптомів СДУГ, які виникли в дитячому віці. Доцільно залучити до процесу прийняття рішення незацікавлену особу; не слід починати лікування атомоксетином, якщо наявність симптомів СДУГ у дитинстві не підтверджена. Діагноз не може бути поставлений виключно за наявністю одного чи декількох симптомів СДУГ. На підставі клінічної оцінки у пацієнтів мають бути наявні симптоми СДУГ щонайменше середньої тяжкості, що підтверджується функціональним порушенням середньої тяжкості щонайменше у двох галузях (наприклад, у соціальній, науковій та/або професійній діяльності), що впливають на різні аспекти життя людини.

Додаткова інформація щодо безпеки застосування цього лікарського засобу

Комплексна програма лікування зазвичай охоплює психологічні, освітні та соціальні заходи і спрямована на стабілізацію стану пацієнтів із поведінковим синдромом, який характеризується симптомами, що можуть включати хронічну нестійкість уваги, патологічне відволікання, емоційну лабільність, імпульсивність, помірну чи тяжку гіперактивність, незначні неврологічні ознаки та відхилення на ЕЕГ. У деяких випадках можливе порушення здатності до навчання.

Фармакологічне лікування показане не всім пацієнтам із цим синдромом, тому рішення про застосування лікарського засобу має ґрунтуватися на дуже ретельній оцінці вираженості симптомів та ступеня порушення з урахуванням віку пацієнта і тривалості симптомів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до атомоксетину або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Атомоксетин не можна застосовувати у комбінації з інгібіторами моноаміноксидази (MAO).

Атомоксетин не слід застосовувати протягом принаймні 2 тижнів після припинення терапії зі застосуванням інгібіторів MAO. Прийом інгібіторів МАО не можна розпочинати раніше ніж через два тижні після припинення прийому атомоксетину.

Атомоксетин не можна застосовувати пацієнтам із вузькокутовою глаукомою, оскільки під час клінічних досліджень дія атомоксетину була асоційована з підвищенням частоти випадків мідріазу.

Атомоксетин не можна застосовувати пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями або цереброваскулярними порушеннями. Тяжкі серцево-судинні захворювання можуть включати тяжку артеріальну гіпертензію, серцеву недостатність, оклюзивне пошкодження артерій, стенокардію, гемодинамічно значущу вроджену ваду серця, кардіоміопатію, інфаркт міокарда, потенційно загрозливі для життя аритмії та каналопатії (розлади, спричинені порушенням функції іонних каналів). Тяжкі цереброваскулярні розлади можуть включати аневризму судин головного мозку або інсульт.

Атомоксетин не можна застосовувати пацієнтам із феохромоцитомою, у тому числі в анамнезі.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на атомоксетин

Інгібітори MAO. Атомоксетин не слід застосовувати з інгібіторами MAO.

Інгібітори CYP2D6 (інгібітори зворотного захоплення серотоніну (наприклад, флуоксетин, пароксетин), хінідин, тербінафін). У пацієнтів, які отримували вищезазначені лікарські засоби, вплив атомоксетину приблизно у 6-8 разів вищий, а C_{ss, max} приблизно у 3-4 рази вище, оскільки атомоксетин метаболізується переважно шляхом CYP2D6. Для пацієнтів, які приймають лікарські засоби інгібіторів CYP2D6, рекомендується більш повільне титрування та кінцеве зниження дозування атомоксетину. Якщо застосування інгібітора CYP2D6 призначається або відміняється після титрування відповідної дози атомоксетину, клінічну відповідь та толерантність до лікарського засобу у кожного пацієнта слід повторно оцінити для визначення потреби у коригуванні дози.

Рекомендується з обережністю комбінувати застосування атомоксетину з потужними інгібіторами цитохромних ферментів P450, відмінними від CYP2D6, для пацієнтів із повільним метаболізмом CYP2D6, оскільки ризик клінічно значущого підвищення впливу атомоксетину in vivo не досліджувався.

Сальбутамол та інші β2-агоністи. Атомоксетин слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують високу дозу сальбутамолу (або інших β2-агоністів) в аерозольній формі або шляхом системного введення, оскільки дія сальбутамолу на серцево-судинну систему може посилюватися.

У клінічних дослідженнях були отримані суперечливі дані щодо їх взаємодії. Системне застосування сальбутамолу (600 мкг внутрішньовенно протягом 2 годин) у комбінації з атомоксетином (60 мг 2 рази на добу протягом 5 днів) викликає підвищення серцевих скорочень та артеріального тиску. Цей ефект найчастіше спостерігався після попереднього супутнього застосування сальбутамолу та атомоксетину, але параметри поверталися до вихідних значень наприкінці восьмої години після застосування. У той же час у процесі іншого дослідження за участю здорових добровольців монголоїдної раси, які є активними метаболізаторами атомоксетину, вплив на артеріальний тиск та серцебиття стандартної інгаляційної дози сальбутамолу (200 мкг) не посилювався при короткостроковому супутньому застосуванні атомоксетину (80 мг 1 раз на добу). Подібно до цього серцевий ритм після множинних інгаляцій сальбутамолу (800 мкг) не відрізнявся, незважаючи на наявність або відсутність застосування атомоксетину.

Слід контролювати показники частоти серцевих скорочень (ЧСС) та артеріального тиску та, якщо потрібно, коригувати дози атомоксетину або сальбутамолу (або інших β2-агоністів) у разі значного підвищення ЧСС та артеріального тиску при сумісному застосуванні вищевказаних лікарських засобів.

Існує ймовірність підвищеного ризику подовження інтервалу QT, якщо атомоксетин застосовують з іншими лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT (такими як нейролептики, антиаритмічні засоби класів IA та III, моксифлоксацин, еритроміцин, метадон, мефлохін, трициклічні антидепресанти, літій або цисаприд), лікарськими засобами, що спричиняють електролітний дисбаланс (такими як тіазидні діуретики), та лікарськими засобами, що інгібують CYP2D6.

Застосування атомоксетину пов’язано з потенційним ризиком виникнення епілептичних нападів. Слід з обережністю застосовувати атомоксетин із лікарськими засобами, що знижують поріг нападу (такими як трициклічні антидепресанти або інгібітори зворотного захоплення серотоніну, нейролептики, фенотіазини або бутирофенон, мефлохін, хлорохін, бупропіон або трамадол). Крім того, потрібно з обережністю припиняти супутню терапію бензодіазепінами через потенційну можливість розвитку епілептичних нападів, пов’язаних зі синдромом відміни.

Антигіпертензивні лікарські засоби. Слід з обережністю застосовувати атомоксетин з антигіпертензивними лікарськими засобами. Через можливий вплив на артеріальний тиск атомоксетин може знижувати ефективність антигіпертензивних лікарських засобів/лікарських засобів, що застосовуються для лікування артеріальної гіпертензії. Потрібно контролювати артеріальний тиск у пацієнтів та у разі значних змін його показників коригувати дози атомоксетину або антигіпертензивних лікарських засобів.

Вазопресорні лікарські засоби та лікарські засоби, що підвищують артеріальний тиск. Через можливий вплив на артеріальний тиск атомоксетин слід з обережністю застосовувати супутньо з вазопресорними лікарськими засобами та лікарськими засобами, що можуть підвищувати артеріальний тиск (наприклад, сальбутамол). Слід контролювати артеріальний тиск у пацієнтів та у разі значних змін показників артеріального тиску необхідно коригувати дози атомоксетину або вазопресорних лікарських засобів та лікарських засобів, що можуть підвищувати артеріальний тиск.

Лікарські засоби, що впливають на норадреналін. Потрібно виявляти обережність при супутньому застосуванні з атомоксетином лікарських засобів, що впливають на норадреналін, у зв’язку з можливим додаванням або посиленням фармакологічного впливу лікарських засобів. Прикладами таких лікарських засобів є антидепресанти, такі як іміпрамін, венлафаксин та міртазапін, або протинабрякові засоби – псевдоефедрин або фенілефрин.

Лікарські засоби, що впливають на рівень pH шлунка. Лікарські засоби, що підвищують рівень pH шлунка (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію, омепразол), не впливали на біодоступність атомоксетину.

Лікарські засоби, що мають високий рівень зв’язування з білками плазми крові. Проводилися іn vitro дослідження медикаментозного витіснення для атомоксетину та інших лікарських засобів, що мають високий рівень зв’язування з білками у терапевтичних концентраціях. Варфарин, ацетилсаліцилова кислота, фенітоїн або діазепам не впливали на зв’язування атомоксетину з людським альбуміном. Подібним чином атомоксетин не впливав на зв’язування цих лікарських засобів з людським альбуміном.

Цитохромні ферменти P450. Атомоксетин не спричиняв клінічно значущого інгібування або індукування цитохромних ферментів P450, включаючи CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 та CYP2C9.

 

Особливості застосування.

Суїцидальна поведінка

У пацієнтів під час терапії атомоксетином спостерігалася суїцидальна поведінка (спроби самогубства та суїцидальні думки). Під час подвійних сліпих клінічних досліджень суїцидальна поведінка відмічалася нечасто, але частіше у дітей, яким проводили терапію атомоксетином, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у групі яких випадки не спостерігалися. Під час подвійних сліпих клінічних досліджень за участю дорослих частота суїцидальної поведінки як у пацієнтів, які отримували плацебо, так і у тих, які лікувались атомоксетином, була однакова. Пацієнти, які отримують терапію з приводу СДУГ, повинні перебувати під наглядом щодо виникнення або погіршення суїцидальної поведінки.

Раптова смерть та вже існуючі порушення серцевої діяльності

Повідомлялося про випадки раптової смерті у пацієнтів зі структурними вадами серця, яким проводили терапію атомоксетином у звичайних дозах. Незважаючи на те, що деякі серйозні структурні вади поодинці можуть підвищити ризик раптової смерті, атомоксетин слід застосовувати пацієнтам із відомими структурними серцевими вадами з обережністю та тільки після консультації з лікарем-кардіологом.

Порушення з боку серцево-судинної системи

Атомоксетин може впливати на ЧСС та артеріальний тиск (АТ). У більшості пацієнтів, які приймають атомоксетин, спостерігається помірне підвищення рівня ЧСС (у середньому         < 10 уд/хв) та/або підвищення АТ (у середньому < 5 мм рт. ст.).

Однак зведені дані контрольованих і неконтрольованих клінічних досліджень СДУГ показують, що приблизно 8-12 % дітей та підлітків і 6-10 % дорослих відчувають більш виражені зміни в ЧСС (20 уд/хв та вище) та АТ (15-20 мм рт. ст. та вище). Аналіз даних цих клінічних досліджень показав, що приблизно у 15-26 % дітей та підлітків і у 27-32 % дорослих спостерігалися такі зміни в рівнях ЧСС та АТ у разі продовження терапії атомоксетином або відмічалося збільшення прогресування захворювання. Довгострокові стійкі зміни АТ можуть впливати на такі клінічні наслідки, як гіпертрофія міокарда. Отримані дані свідчать про те, що пацієнтам, які потребують застосування атомоксетину, перед початком лікування потрібно провести ретельний збір анамнезу та фізичний огляд щодо наявності хвороби серця, і якщо після первинного огляду передбачається наявність даного захворювання у пацієнта або зафіксовано його наявність в анамнезі, потрібен додатковій огляд лікарем-кардіологом.

Рекомендується регулярний контроль ЧСС та АТ з нотуванням результатів до початку лікування, під час лікування та після кожного корегування дози і надалі щонайменше 1 раз на 6 місяців для виявлення можливих клінічно значущих зростань вищезазначених показників. Для дітей рекомендується використовувати процентильний метод оцінки АТ. Для дорослих слід дотримуватись поточних керівництв контролю артеріальної гіпертензії.

Атомоксетин не слід призначати пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями або цереброваскулярними порушеннями. Атомоксетин потрібно з обережністю застосовувати пацієнтам, стан основного захворювання яких може погіршитися за рахунок підвищених рівня АТ та ЧСС, наприклад пацієнтам з артеріальною гіпертензією, тахікардією, серцево-судинними захворюваннями або цереброваскулярними порушеннями.

Пацієнтам, у яких під час прийому атомоксетину розвивалися симптоми, що свідчать про захворювання серця, такі як прискорене серцебиття, біль у животі через фізичне навантаження, безпричинна непритомність, задишка та інші, слід негайно звернутися до лікаря-кардіолога.

Атомоксетин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з уродженим або набутим синдромом подовженого інтервалу QT або з подовженням інтервалу QT в сімейному анамнезі.

У зв’язку з наявністю повідомлень про випадки ортостатичної гіпотензії атомоксетин потрібно з обережністю застосовувати при будь-якому стані, при якому у пацієнта може розвинутися схильність до артеріальної гіпотензії, або при стані, асоційованому з раптовим підвищенням рівня АТ або ЧСС.

Цереброваскулярні порушення

Слід проводити контроль неврологічних ознак та симптомів у пацієнтів із додатковими факторами ризику розвитку цереброваскулярних порушень (серцево-судинне захворювання в анамнезі, супутня терапія засобами для підвищення артеріального тиску) при кожному візиті до лікаря після початку лікування атомоксетином.

Порушення з боку печінки

Дуже рідко повідомлялося про випадки ушкодження печінки, що проявляється підвищенням рівня печінкових ферментів, білірубіну та розвитком жовтяниці. Також дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого ушкодження печінки, включаючи гостру печінкову недостатність. Застосування атомоксетину необхідно припинити пацієнтам із жовтяницею або лабораторно підтвердженим ураженням печінки, та не слід відновлювати.

Психотичні симптоми та манії

Під час лікування зі застосуванням звичайних доз можливе виникнення психотичних симптомів та маній, наприклад галюцинацій, марень, маній та збудження, у пацієнтів, які не мали їх в анамнезі. У випадку появи таких симптомів слід розглянути можливість наявності причинного зв’язку з атомоксетином та припинення терапії. Не виключена можливість загострення існуючих психотичних розладів та маній, що пов’язано з лікуванням атомоксетином.

Агресивна поведінка, ворожість, емоційна мінливість

Ворожість (переважно агресія, протидія та гнів) частіше спостерігалася під час клінічних досліджень за участю дітей, які застосовували атомоксетин, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Емоційна мінливість частіше спостерігалася під час клінічних досліджень за участю дітей, які застосовували атомоксетин, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Пацієнти мають знаходитися під наглядом щодо виникнення або погіршення суїцидальної поведінки, ворожості та емоційної мінливості.

Можливі алергічні реакції

У пацієнтів, які застосовували атомоксетин, нечасто повідомлялося про виникнення алергічних реакцій, включаючи анафілактичні реакції, свербіж, ангіоневротичний набряк, кропив’янку.

Епілептичні напади

Атомоксетин пов’язаний з потенційним ризиком епілептичних нападів. Атомоксетин з обережністю слід застосовувати пацієнтам із нападами в анамнезі. Припинення застосування атомоксетину є доцільним для будь-якого пацієнта, у якого розвивається напад або зростає частота нападів, коли не визначено іншої причини.

Ріст та розвиток

Ріст та розвиток у дітей та підлітків слід контролювати під час лікування атомоксетином. За пацієнтами, які потребують довготривалої терапії, необхідно спостерігати; може бути доцільним зниження дози або припинення терапії для пацієнтів, які не ростуть або належним чином не набирають ваги.

Клінічні дані не вказують на шкідливий вплив атомоксетину на пізнавальну здатність або статеве дозрівання, хоча дані довготривалих досліджень обмежені. Таким чином, за пацієнтами, які потребують довготривалої терапії, необхідне уважне спостереження.

Розвиток або погіршення коморбідних станів депресії, тривожності або тику

У процесі контрольованих досліджень за участю дітей зі СДУГ та коморбідним хронічним руховим тиком або синдромом Туретта пацієнти, які застосовували атомоксетин, не відчували погіршення тику порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У процесі контрольованих досліджень за участю дорослих зі СДУГ та коморбідним великим депресивним розладом пацієнти, які застосовували атомоксетин, не відчували депресії порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. У процесі двох плацебо-контрольованих досліджень (одне – за участю дітей та підлітків, інше – за участю дорослих пацієнтів) за участю пацієнтів зі СДУГ та коморбідного тривожного розладу пацієнти, які застосовували атомоксетин, не відчували погіршення тривожності порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.

У постмаркетингових звітах рідко повідомлялося про тривожність та депресію або депресивний настрій, дуже рідко – про випадки тику у пацієнтів, які застосовували атомоксетин. Необхідно контролювати пацієнтів зі СДУГ щодо виникнення або погіршення симптомів тривожності, пригнічення настрою та депресії або тику.

Пацієнти, які отримують лікування від СДУГ, мають знаходитися під наглядом щодо виникнення або погіршення симптомів тривожності, погіршення настрою і депресії або тику.

Застосування дітям віком до 6 років

Не слід застосовувати атомоксетин пацієнтам віком до 6 років, оскільки ефективність та безпека застосування даного лікарського засобу для цієї вікової групи не встановлені.

Інше терапевтичне застосування

Атомоксетин не призначений для лікування випадків глибокої депресії та/або тривожності, оскільки результати клінічних досліджень, які проводилися за участю дорослих із цими станами, не виявляли жодного ефекту лікарського засобу порівняно з плацебо.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дослідження на тваринах у цілому не вказують на прямий шкідливий вплив на вагітність, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Для атомоксетину клінічні дані щодо впливу на вагітність обмежені. Такі дані є недостатніми для того, щоб підтвердити або спростувати взаємозв’язок між прийомом атомоксетину та несприятливими наслідками під час вагітності та/або лактації. Атомоксетин не слід застосовувати під час вагітності, якщо очікувана користь не виправдовує потенційного ризику для плода.

Період годування груддю. Атомоксетин та/або його метаболіти проникали у молоко у щурів. Чи екскретується атомоксетин у грудне молоко людини, невідомо. Через недостатню кількість даних слід уникати застосування атомоксетину під час годування груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами обмежені. Атомоксетин виявляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами. У пацієнтів дитячого та дорослого віку застосування атомоксетину було пов’язано з розвитком більшої стомлюваності, сонливості та запаморочення порівняно з плацебо. Пацієнтам рекомендується бути обережними при керуванні автомобілем та іншими механізмами, доки вони не пересвідчаться, що атомоксетин не впливає на їх увагу та працездатність.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для перорального застосування.

Препарат можна застосовувати 1 раз на добу, вранці, незалежно від вживання їжі. Пацієнтам, у яких застосування атомоксетину 1 раз на добу не дає задовільного клінічного ефекту (переносимість [нудота або сонливість] або ефективність), можна рекомендувати застосування препарату 2 рази на добу, вранці та після обіду або рано ввечері, із рівним розподілом добової дози.

Діти

Дозування для дітей з масою тіла до 70 кг. Починати лікування потрібно із загальної добової дози – приблизно 0,5 мг/кг маси тіла. Цю дозу слід приймати щонайменше протягом 7 днів до підвищення дози, залежно від клінічної реакції та переносимості. Рекомендована підтримуюча доза становить приблизно 1,2 мг/кг/добу (залежно від маси пацієнта та наявних доз атомоксетину). Додаткового ефекту від доз, вищих за 1,2 мг/кг/добу, не спостерігається. Безпека окремих доз понад 1,8 мг/кг/добу та загальних денних доз понад 1,8 мг/кг систематично не оцінювалася. У деяких випадках доцільно продовжити лікування у зрілому віці.

Дозування для дітей з масою тіла понад 70 кг. Починати лікування слід з добової дози 40 мг. Цю дозу потрібно приймати щонайменше протягом 7 днів до підвищення дози, залежно від клінічної реакції та переносимості. Рекомендована підтримуюча добова доза становить         80 мг. Додаткового ефекту від доз, вищих за 80 мг, не спостерігається. Максимальна рекомендована добова доза становить 100 мг. Безпека окремих доз понад 120 мг та добових доз понад 150 мг систематично не оцінювалася.

Дозування для дорослих. Починати лікування слід із добової дози 40 мг. Цю дозу потрібно підтримувати щонайменше протягом 7 днів до підвищення дози, залежно від клінічної реакції та переносимості. Рекомендована підтримуюча добова доза становить від 80 мг до 100 мг. Максимальна рекомендована добова доза становить 100 мг. Безпека окремих доз понад 120 мг та добових доз понад 150 мг систематично не оцінювалася.

Додаткова інформація щодо безпеки застосування цього препарату

Вивчення стану пацієнтів до лікування. До призначення препарату слід ознайомитися з анамнезом та провести початкову оцінку серцево-судинного стану пацієнтів, включаючи контроль АТ та ЧСС (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Постійний контроль. Пацієнти повинні проходити регулярний контроль стану серцево-судинної системи, АТ та пульсу, результати якого повинні бути зареєстровані після кожної корекції дози і надалі не рідше одного разу на шість місяців. Для дітей рекомендується використовувати процентильний метод оцінки АТ. Для дорослих слід дотримуватись поточних керівництв контролю за артеріальною гіпертензією (див. розділ «Особливості застосування»).

Відмова від лікування

У програмі досліджень виражених симптомів абстиненції описано не було. У разі значних негативних ефектів застосування атомоксетину можна припинити негайно або шляхом поступового зменшення дози.

Лікування атомоксетином не повинно бути безстроковим. Слід виконати повторну оцінку щодо необхідності продовження лікування понад 1 рік, особливо якщо пацієнт досяг стабільної та задовільної відповіді.

Додаткова інформація щодо безпеки застосування цього препарату

Програма комплексного лікування зазвичай містить психологічні, навчальні та соціальні заходи і спрямована на стабілізацію стану пацієнтів з поведінковим синдромом, що характеризується симптомами, до яких можуть належати хронічний тривалий недостатній обсяг уваги, схильність до відволікання, емоційна мінливість, імпульсивність, помірна або значна гіперактивність, незначні неврологічні ознаки та відхилення в електроенцефалограмі. Порушення здатності до навчання не обов’язкове.

Фармакологічне лікування показане не для всіх пацієнтів із цим синдромом, тому рішення щодо застосування лікарського засобу повинно ґрунтуватися на дуже ретельній оцінці тяжкості симптомів у пацієнта та патології з урахуванням віку дитини та стійкості симптоматики.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю. Для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (клас B за шкалою Чайлда-П’ю) початкові та кінцеві дози слід знизити до 50 % звичної дози. Для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за шкалою Чайлда-П’ю) початкову дозу та кінцеві дози слід знизити до 25 % звичної дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності зазнавали вищого системного впливу атомоксетину, ніж здорові добровольці (підвищення приблизно на 65 %), але різниці не спостерігалося, якщо вплив коректувався з урахуванням дози у розрахунку на одиницю маси тіла. Таким чином, атомоксетин можна призначати пацієнтам зі СДУГ з термінальною стадією ниркової недостатності або з нижчим ступенем ниркової недостатності із використанням звичного режиму дозування. Атомоксетин може загострювати артеріальну гіпертензію у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Приблизно 7 % представників європеоїдної раси мають генотип, який відповідає нефункціональному ферментові CYP2D6 (так звані повільні метаболізатори CYP2D6). Пацієнти з цим генотипом зазнають у кілька разів вищого впливу атомоксетину порівняно з пацієнтами із функціональним ферментом. Таким чином, повільні метаболізатори більше піддаються ризикові негативних явищ (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції»). Для пацієнтів з генотипом, який відповідає повільним метаболізаторам, рекомендується нижча початкова доза та повільніше підвищення дози.

Пацієнти літнього віку. Застосування атомоксетину пацієнтам віком від 65 років систематично не оцінювалось.

Діти віком до 6 років. Безпека та ефективність застосування атомоксетину дітям віком до      6 років не встановлені, тому препарат не слід застосовувати для лікування дітей цієї вікової категорії (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Для перорального прийому. Препарат Монсетин можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Капсули атомоксетину слід ковтати цілими, їх не слід розкривати. Атомоксетин є речовиною, що подразнює очі. У випадку потрапляння вмісту капсули на слизову оболонку ока слід негайно промити пошкоджене око водою та звернутися до лікаря. Руки та потенційно забруднені поверхні слід промити водою.

 

Передозування.

Симптоми. У процесі постмаркетингових досліджень надходили звіти про нелетальні гострі та хронічні передозування тільки атомоксетином. Найпоширенішими симптомами, які супроводжували гостре та хронічне передозування, були шлунково-кишкові розлади, сонливість, запаморочення, тремор, порушення поведінки. Також повідомлялося про гіперактивність та тривожність. Спостерігались ознаки та симптоми, які відповідали легкій або помірній активізації симпатичної нервової системи (наприклад, тахікардія, підвищення артеріального тиску, мідріаз, сухість у роті), і надходили повідомлення про свербіж та висипання. Більшість випадків були від легких до помірних. У деяких випадках передозування, пов’язаного з атомоксетином, повідомлялося про епілептиформні напади, дуже рідко – про подовження інтервалу QT. Також були повідомлення про летальні випадки в результаті гострого передозування, пов’язаного зі змішаним прийомом атомоксетину та принаймні одного з лікарських засобів.

Досвід клінічних досліджень передозування атомоксетину обмежений.

Лікування. Необхідно забезпечити вентиляцію легенів. Протягом 1 години після передозування можна застосовувати активоване вугілля для зниження всмоктування. Рекомендується контроль серцевої діяльності та основних показників життєдіяльності, а також проведення відповідних симптоматичних та підтримуючих заходів. За пацієнтами потрібно спостерігати щонайменше протягом 6 годин. Атомоксетин має високу афінність з білками плазми крові, тому лікування передозування шляхом діалізу, наймовірніше, буде неефективним.

 

Побічні реакції.

Діти та підлітки. За результатами плацебо-контрольованих досліджень за участю дітей найчастішими побічними реакціями були головний біль, біль у животі¹ та знижений апетит, що були часто пов’язані зі застосуванням атомоксетину і спостерігалися приблизно у 19 %, 18 % та 16 % пацієнтів відповідно, але рідко призводили до необхідності припинення застосування препарату (частота припинення терапії становить 0,1 % у разі головного болю, 0,2 % – болю у животі та 0,0 % – зниженого апетиту). Випадки болю у животі та зниження апетиту зазвичай мали тимчасовий характер.

На ранніх стадіях терапії відзначалася затримка середніх темпів збільшення маси тіла і росту серед тих, хто отримував атомоксетин у зв’язку зі зниженим апетитом. Надалі при тривалій терапії після початкової втрати в наборі маси тіла або росту спостерігалося невелике їх підвищення до середніх показників норми при довгостроковому лікуванні.

Нудота, блювання та сонливість² можливі приблизно у 10 % та 11 % пацієнтів відповідно, здебільшого протягом першого місяця терапії. Однак ці епізоди зазвичай були легкого або середнього ступеня тяжкості, мали тимчасовий характер і не були причиною припинення лікування в значній кількості випадків (рівень припинення лікування становить ≤ 0,5 %).

У процесі плацебо-контрольованих досліджень за участю як дітей, так і дорослих спостерігалося підвищення ЧСС та підвищення систолічного та діастолічного артеріального тиску (АТ) у пацієнтів, які приймали атомоксетин (див. розділ «Особливості застосування»).

Через вплив на норадренергічний тонус у пацієнтів, які приймали атомоксетин, спостерігалися ортостатична гіпотензія (0,2 %) та непритомність (0,8 %). Атомоксетин необхідно застосовувати з обережністю при наявності схильності пацієнтів до станів, які можуть призвести до ортостатичної  гіпотензії.

Таблиця 1 побічних реакцій була складена на основі повідомлень про побічні реакції та лабораторних досліджень, проведених у процесі клінічних випробувань, а також спонтанних постмаркетингових повідомлень від дітей.

Табличний перелік побічних реакцій

Оцінка частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 1

¹Також включає біль у верхньому відділі живота, дискомфорт у шлунку, абдомінальний дискомфорт та дискомфорт в епігастрії.

²Також включає седацію.

³Включає ускладнення в засинанні, порушення сну серед ночі та пробудження (завчасне вранішнє пробудження).

⁴Результати показників ЧСС та АТ наведені відповідно до основних показників життєдіяльності.

*Дивись розділ «Особливості застосування».

**Дивись розділи» «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

Повільні метаболізатори (РM) CYP2D6. Нижчезазначені негативні явища траплялись у принаймні 2 % пацієнтів, у яких спостерігався повільний метаболізм (PM) CYP2D6, і були статистично значущою мірою частішими у PM-пацієнтів порівняно з пацієнтами, у яких спостерігався активний метаболізм (EM) CYP2D6: знижений апетит (24,1 % PM, 17 % EM); безсоння у комплексі (включаючи безсоння, помірне безсоння  вранішнє безсоння, 14,9 % PM, 9,7 % EM); депресія у комплексі (включаючи депресію, великий депресивний розлад, симптоми депресії, пригнічений настрій та дисфорію, 6,5 % PM, 4,1 % EM); зниження маси тіла (7,3 % PM, 4,4 % EM); запор (6,8 % PM, 4,3 % EM); тремор (4,5 % PM, 0,9 % EM); седація (3,9 % PM, 2,1 % EM); ексоріація (3,9 % PM, 1,7 % EM); енурез (3 % PM, 1,2 % EM); кон’юнктивіт (2,5 % PM, 1,2 % EM); втрата свідомості (2,5 % PM, 0,7 % EM); завчасне вранішнє пробудження (2,3 % PM, 0,8 % EM); мідріаз (2 % PM, 0,6 % EM). Нижчезазначене явище не відповідало визначеним критеріям, але про нього повідомлялося: генералізований тривожний розлад (0,8 % PM, 0,1 % EM). Крім того у результаті досліджень, які тривали до 10 тижнів, втрата маси тіла була помітнішою у PM-пацієнтів (у середньому 0,6 кг у EM і 1,1 кг у PM).

Дорослі

Резюме профілю безпеки

У процесі клінічних досліджень у дорослих зі СДУГ найвищу частоту побічних реакцій під час лікування атомоксетином мали такі класи систем органів: шлунково-кишкова, нервова системи та психіка. Найчастіше (≥ 5 %) повідомлялося про такі негативні явища, як знижений апетит (14,9 %), безсоння (11,3 %), головний біль (16,3 %), сухість у роті (18,4 %) та нудота (26,7 %). Більшість із цих побічних реакцій були легкого та середнього ступеня тяжкості. Побічні реакції тяжкого ступеня, про які найчастіше повідомлялося, – нудота, безсоння, втома та головний біль. Скарги на затримку сечі або ускладнене сечовипускання у дорослих слід розглядати як такі, що потенційно пов’язані зі застосуванням атомоксетину.

Таблиця 2 побічних реакцій була складена на основі повідомлень про побічні реакції та лабораторних досліджень, проведених у процесі клінічних випробувань, а також спонтанних постмаркетингових повідомлень від дорослих.

Табличний перелік побічних реакцій

Оцінка частоти: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 2

¹Також включає біль у верхньому відділі живота, дискомфорт у шлунку, абдомінальний дискомфорт та дискомфорт в епігастрії.

²Включає ускладнення в засинанні, порушення сну серед ночі та пробудження (завчасне вранішнє пробудження).

³Результати показників ЧСС та АТ наведені відповідно до основних показників життєдіяльності.

⁴Включаючи анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

*Дивись розділ «Особливості застосування»

**Дивись розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

 

Повільні метаболізатори (PM) CYP2D6. Нижчезазначені негативні явища траплялись принаймні у 2 % пацієнтів, у яких спостерігався повільний метаболізм (PM) CYP2D6, і були статистично значущою мірою частішими у PM-пацієнтів порівняно з пацієнтами, у яких спостерігався активний метаболізм (EM) CYP2D6: нечіткість зору (3,9 % PM, 1,3 % EM); сухість у роті (34,5 % PM, 17,4 % EM); запор (11,3 % PM, 6,7 % EM); озноб (4,9 % PM, 1,9 % EM); знижений апетит (23,2 % PM, 14,7 % EM); тремор (5,4 % PM, 1,2 % EM); безсоння   (19,2 % PM, 11,3 % EM); розлади сну (6,9 % PM, 3,4 % EM); розлади під час сну (5,4 % PM, 2,7 % EM); завчасне вранішнє пробудження (3 % PM, 0,9 % EM); затримка сечовипускання (5,9 % PM, 1,2 % EM); еректильна дисфункція (20,9 % РМ, 8,9 % ЕМ); порушення еякуляції (6,1 % РМ, 2,2 % ЕМ); гіпергідроз (14,8 % РМ, 6,8 % ЕМ); похолодніння кінцівок (3 % РМ, 0,5 % ЕМ).

 

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 15 °С до 30 °С.

 

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 15 капсул у блістері, по 2 блістери у коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Фармасайнс Інк./Pharmascience Inc.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.