ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
МОТИНОРМ
(MOTINORM)
Склад:
діюча речовина: domperidone;
1 таблетка містить домперидону 10 мг;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; магнію стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі круглі таблетки з лінією розламу з одного боку та надписом «Medley» з іншого боку.
Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при функціональних розладах з боку шлунково-кишкового тракту. Стимулятори перистальтики. Код АТХ A03F А03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Домперидон – антагоніст дофаміну з протиблювотними властивостями. Домперидон незначною мірою проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Застосування домперидону дуже рідко супроводжується екстрапірамідними побічними діями, особливо у дорослих, але домперидон стимулює виділення пролактину з гіпофіза. Його протиблювотна дія, можливо, зумовлена поєднанням периферичної (гастрокінетичної) дії та антагонізму до рецепторів дофаміну у тригерній зоні хеморецепторів, що знаходиться поза гематоенцефалічним бар’єром у задній ділянці (area postrema).
Дослідження на тваринах, а також низькі концентрації, що визначались у мозку, вказують на переважно периферичну дію домперидону на рецептори дофаміну.
Дослідження у людини показали, що при застосуванні всередину домперидон підвищує тиск у нижніх відділах стравоходу, покращує антродуоденальну моторику та прискорює звільнення шлунка. Домперидон не впливає на шлункову секрецію.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Домперидон швидко абсорбується при пероральному прийомі натще, максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 60 хвилин. Низька абсолютна біодоступність перорального домперидону (приблизно 15 %) зумовлена екстенсивним метаболізмом першого проходження у стінці кишечнику та в печінці. Хоча у здорових людей біодоступність домперидону збільшується при прийомі після їди, хворим зі скаргами шлунково-кишкового характеру слід приймати домперидон за 15–30 хвилин до їди. Знижена кислотність шлунка зменшує абсорбцію домперидону. При пероральному прийомі препарату після їди максимальна абсорбція дещо уповільнюється.
Розподіл. При пероральному прийомі домперидон не акумулюється і не індукує власний обмін; максимальний рівень у плазмі через 90 хвилин (21 нг/мл) після двотижневого перорального прийому по 30 мг на добу був майже таким же, як після прийому першої дози (18 нг/мл). Домперидон на 91–93 % зв’язується з білками плазми крові. Дослідження розподілу домперидону, що були проведені на тваринах за допомогою препарату, міченого радіоактивним ізотопом, показали його значний розподіл у тканинах, але низьку концентрацію в мозку. У тварин невеликі кількості препарату проникають крізь плаценту.
Метаболізм. Домперидон швидко та екстенсивно метаболізується у печінці шляхом гідроксилювання та N-деалкілування.
Виведення із сечею та калом становить відповідно 31 % та 66 % від пероральної дози. Виділення препарату в незміненому вигляді становить невеликий відсоток (10 % з калом та приблизно 1 % із сечею). Період напіввиведення з плазми крові після прийому разової дози становить 7–9 годин у здорових добровольців, але подовжений у хворих із тяжкою нирковою недостатністю.
Клінічні характеристики.
Показання.
Для полегшення симптомів нудоти та блювання.
Протипоказання.
Мотинорм протипоказаний:
- хворим зі встановленою підвищеною чутливістю до домперидону або до допоміжних речовин;
- хворим з пролактин-секреторною пухлиною гіпофіза (пролактиномою);
- хворим з тяжкими або помірними порушеннями функції печінки та/або нирок (див. розділ «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»);
- хворим з подовженням інтервалів серцевої провідності, зокрема QTc, хворим зі значними порушеннями балансу електролітів або з фоновими хворобами серця, такими як застійна серцева недостатність (див. розділ «Особливості застосування»);
- хворим з печінковою недостатністю;
- якщо стимуляція рухової функції шлунка може бути небезпечною, наприклад при шлунково-кишковій кровотечі, механічній непрохідності або перфорації.
Протипоказане одночасне застосування кетоконазолу, еритроміцину або інших сильнодіючих інгібіторів CYP3A4.
Протипоказане одночасне застосування лікарських засобів, які подовжують інтервал QT (за винятком апоморфіну), таких як флуконазол, еритроміцин, ітраконазол, пероральний кетоконазол, посаконазол, ритонавір, саквінавір, телапревір, вориконазол, кларитроміцин, аміодарон, телітроміцин (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Антихолінергічні препарати можуть нейтралізувати антидиспептичну дію Мотинорму. У зв’язку з фармакодинамічною та/або фармакокінетичною взаємодіями підвищується ризик подовження QТ-інтервалу.
Не слід приймати антацидні та антисекреторні препарати одночасно з Мотинормом, оскільки вони знижують його біодоступність після прийому всередину (див. розділ «Особливості застосування»).
Домперидон метаболізується переважно за допомогою CYP3A4. За даними досліджень іn vitro супутнє застосування препаратів, що значним чином пригнічують цей фермент, може призвести до підвищення рівня домперидону у плазмі крові.
При застосуванні домперидону супутньо із потужними інгібіторами CYP3A4, здатними подовжувати інтервал QT, спостерігалися клінічно значущі зміни інтервалу QT. Тому супутнє застосування домперидону з певними препаратами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Одночасне застосування з леводопою. Хоча корекція дози леводопи не вважається необхідною, спостерігалося підвищення концентрації домперидону у плазмі крові (максимально на 30–40 %) при одночасному прийомі з леводопою.
Супутнє застосування нижченаведених лікарських засобів разом з домперидоном протипоказане.
Усі лікарські засоби, які подовжують інтервал QT (ризик «torsade de pointes»):
- антиаритмічні препарати класу ІА (наприклад, дизопірамід, хінідин, гідрохінідин);
- антиаритмічні препарати класу ІІІ (наприклад, аміодарон, дофетилід, дронедарон, ібутилід, соталол);
- деякі нейролептичні препарати (наприклад, галоперидол, пімозид, сертиндол);
- деякі антидепресанти (наприклад, циталопрам, есциталопрам);
- деякі антибіотики (наприклад, левофлоксацин, моксифлоксацин, еритроміцин, спіраміцин);
- деякі протигрибкові препарати (наприклад, флуконазол, пентамідин);
- деякі протималярійні препарати (наприклад, галофантрин, люмефантрін);
- деякі шлунково-кишкові препарати (наприклад, цизаприд, доласетрон, прукалоприд);
- деякі антигістамінні препарати (наприклад, мекітазин, мізоластин);
- деякі препарати, що застосовуються при онкологічних захворюваннях (наприклад, тореміфен, вандетаніб, вінкамін);
- деякі інші препарати (наприклад, бепридил, метадон, дифеманіл);
- апоморфін — за винятком випадків, коли користь одночасного застосування переважає ризики, та за умови вжиття всіх запобіжних заходів, рекомендованих при одночасному застосуванні (див. інструкцію для медичного застосування апоморфіну, розділ «Протипоказання»).
Сильні інгібітори CYP3A4:
- азольні протигрибкові препарати, такі як флуконазол*, ітраконазол, кетоконазол*, посаконазол і вориконазол*;
- макролідні антибіотики, такі як кларитроміцин* та еритроміцин*;
- інгібітори протеази* (наприклад ритонавір, саквінавір, телапревір);
- інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ампренавір, атазанавір, фосампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір і саквінавір;
- антагоністи кальцію, такі як дилтіазем і верапаміл;
- аміодарон*;
- амрепітант;
- нефазодон;
- телітроміцин*.
*Пролонгують інтервал QTc.
Одночасне застосування нижченаведених речовин вимагає обережності.
Обережно застосовувати з препаратами, що спричиняють брадикардію і гіпокаліємію, а також з макролідами, що можуть спричинити подовження інтервалу QT, а саме з азитроміцином і рокситроміцином (кларитроміцин протипоказаний, оскільки це потужний інгібітор CYP3A4).
Слід з обережністю застосовувати домперидон супутньо з потужними інгібіторами CYP3A4, які не спричиняли подовжень інтервалу QT, такими як індинавір, і за пацієнтами слід пильно наглядати на випадок появи ознак або симптомів небажаних реакцій.
Вищенаведений перелік є репрезентативним, але не є вичерпним.
Мотинорм можна поєднувати з:
- нейролептиками, дію яких він посилює;
- дофамінергічними агоністами (бромокриптином, L-допою), небажані периферичні дії яких, такі як порушення травлення, нудоту, блювання, він пригнічує без нейтралізації основних властивостей.
В окремих дослідженнях фармакокінетичної/фармакодинамічної взаємодії in vivo при одночасному пероральному застосуванні кетоконазолу або еритроміцину здоровим добровольцям було підтверджено, що ці препарати значним чином пригнічують пресистемний метаболізм домперидону, опосередкований CYP3A4. При супутньому застосуванні 10 мг домперидону перорально 4 рази на добу та 200 мг кетоконазолу перорально 2 рази на добу в період спостереження було відзначено подовження інтервалу QТc в середньому на 9,8 мс; окремі значення коливалися від 1,2 до 17,5 мс. При супутньому застосуванні 10 мг домперидону 4 рази на добу та 500 мг еритроміцину перорально 3 рази на добу інтервал QТc у період спостереження подовжувався в середньому на 9,9 мс, інтервал окремих значень становив від 1,6 до 14,3 мс. Рівноважні значення Cmax і AUC домперидону зростали приблизно втричі у кожному з цих досліджень взаємодії. Роль підвищених плазмових концентрацій домперидону у спостережуваному ефекті на QТc невідома. У цих дослідженнях у випадку монотерапії домперидоном (10 мг перорально 4 рази на добу) інтервал QТc подовжувався в середньому на 1,6 мс (дослідження кетоконазолу) та 2,5 мс (дослідження еритроміцину), в той час як застосування лише кетоконазолу (200 мг 2 рази на добу) або еритроміцину (500 мг 3 рази на добу) призводило до збільшення інтервалу QТc в період спостереження на 3,8 та 4,9 мс відповідно.
Теоретично, оскільки Мотинорм чинить прокінетичну дію на шлунок, це може впливати на всмоктування пероральних препаратів, що застосовуються супутньо, зокрема на лікарські форми пролонгованого вивільнення або кишковорозчинні. Однак у пацієнтів, стан яких вже стабілізувався на тлі застосування дигоксину або парацетамолу, супутнє застосування домперидону не впливало на рівні цих препаратів у крові.
Особливості застосування.
Мотинорм не рекомендується при захитуванні.
Мотинорм слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку або пацієнтам з наявним захворюванням серця або із захворюванням серця в анамнезі.
Серцево-судинні ефекти. Застосування домперидону було пов’язано з пролонгацією інтервалу QT на ЕКГ. Під час постмаркетингового спостереження зафіксовано дуже рідкісні випадки пролонгації QT та тріпотіння-мерехтіння шлуночків у пацієнтів, які приймали домперидон. У цих пацієнтів були також інші чинники ризику, зокрема електролітні порушення та супутня терапія (див. розділ «Побічні реакції»).
Відповідно до настанови ICH-E14, було проведено дослідження інтервалу QT у здорових осіб. Подовження інтервалу QT, яке спостерігали у дослідженні при застосуванні домперидону згідно з рекомендованим режимом дозування (по 10 або 20 мг 4 рази на добу), не має клінічного значення.
Застереження. Домперидон слід з обережністю застосовувати пацієнтам з легким порушенням функції печінки та/або нирок.
Через підвищений ризик шлуночкової аритмії Мотинорм протипоказано застосовувати пацієнтам із подовженням інтервалів серцевої провідності, зокрема QTc, пацієнтам зі значними порушеннями балансу електролітів (гіпокаліємією, гіперкаліємією, гіпомагніємією), з брадикардією або пацієнтам із фоновими хворобами серця, такими як застійна серцева недостатність (див. розділ «Протипоказання»). Відомо, що порушення балансу електролітів (гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія) та брадикардія є станами, що підвищують проаритмогенний ризик.
У випадку появи ознак чи симптомів, що можуть бути пов’язані із серцевою аритмією, застосування Мотинорму потрібно припинити, а пацієнту слід негайно проконсультуватися з лікарем. Пацієнти повинні негайно повідомляти про будь-які симптоми з боку серця.
Порушення функції нирок. Період напіввиведення домперидону при тяжкому порушенні функції нирок подовжений. При тривалому застосуванні частоту прийому домперидону слід зменшити до одного або двох разів на добу залежно від тяжкості порушення. Також може виникнути потреба у зниженні дози.
Антацидні або антисекреторні препарати не слід приймати одночасно з пероральними формами препарату Мотинорм, оскільки вони знижують пероральну біодоступність домперидону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При сумісному застосуванні лікарський засіб Мотинорм слід приймати перед їдою, а антацидні або антисекреторні препарати – після їди.
Застосування з апоморфіном. Домперидон протипоказаний для одночасного застосування з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT, включаючи апоморфін, за винятком випадків, коли користь від одночасного застосування з апоморфіном перевищує ризик, і тільки у разі суворого дотримання застережень, які наводяться в інструкції для застосування апоморфіну.
Застосування з кетоконазолом. У дослідженнях взаємодії з пероральною формою кетоконазолу відзначалося подовження QT-інтервалу. Хоча значення цього дослідження чітко не встановлено, слід обрати альтернативне лікування, якщо показана протигрибкова терапія кетоконазолом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Допоміжні речовини. Таблетки Мотинорм містять лактозу, тому їх не слід застосувати пацієнтам з непереносимістю лактози, галактоземією та мальабсорбцією глюкози/галактози.
Слід врахувати таку інформацію стосовно ризику розвитку ускладнень серцево-судинних захворювань, зумовлених лікарськими засобами, що містять домперидон:
- Деякі епідеміологічні дослідження показали, що домперидон підвищує ризик серйозних шлуночкових аритмій або раптової серцевої смерті (див. розділ «Побічні реакції»).
- Ризик серйозних шлуночкових аритмій або раптової серцевої смерті вищий у пацієнтів віком від 60 років, при пероральному застосуванні доз препарату більше 30 мг на добу та у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, або інгібітори CYP3A4. Тому слід з обережністю застосовувати Мотинорм пацієнтам літнього віку. Пацієнтам віком від 60 років перед прийомом Мотинорм слід проконсультуватися з лікарем.
- Домперидон слід призначати дорослим та дітям у найнижчій ефективній дозі.
Співвідношення ризику та користі домперидону залишається сприятливим.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Дані щодо постмаркетингового застосування домперидону вагітним жінкам обмежені. Тому Мотинорм у період вагітності слід призначати лише тоді, коли, на думку лікаря, очікуваний позитивний ефект для матері перевищує потенційний ризик для плода.
Годування груддю
Кількість домперидону, яка може потрапити в організм немовляти через грудне молоко, надзвичайно низька. Максимальна відносна доза для немовлят (%) оцінюється на рівні близько 0,1 % від дози для матері з поправкою на масу тіла. Невідомо, чи він шкодить немовляті, тому матерям, які приймають Мотинорм, варто утриматися від годування груддю. Рішення про припинення годування груддю або відміну терапії домперидоном слід приймати, оцінюючи користь годування груддю для дитини та користь терапії для матері. Слід проявляти обережність у разі наявності чинників ризику подовження інтервалу QTc у дітей, які перебувають на грудному годуванні. У разі проникнення препарату з грудним молоком не можна виключити появу побічних ефектів, зокрема кардіологічних ефектів.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Після застосування домперидону спостерігалися запаморочення і сонливість. Тому пацієнтам слід рекомендувати утриматися від керування автотранспортом, роботи з іншими механізмами або іншої діяльності, яка потребує концентрації уваги і координації, доки вони не встановлять, як Мотинорм впливає на них.
Спосіб застосування та дози.
Для полегшення симптомів нудоти та блювання.
Дорослі і діти віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг: по 1 таблетці (10 мг) 3 рази на добу.
Максимальна добова доза – 3 таблетки (30 мг на добу).
Рекомендується приймати лікарський засіб Мотинорм перед прийомом їжі. Всмоктування препарату дещо затримується, якщо його приймати після прийому їжі. Тривалість лікування не повинна перевищувати 1 тиждень.
Діти.
Препарат застосовувати для лікування дітей віком від 12 років з масою тіла не менше
Домперидон слід призначати дітям у найнижчій ефективній дозі протягом найкоротшого періоду.
Передозування.
Симптоми: передозування спостерігалося головним чином у немовлят та дітей. Симптомами передозування можуть бути ажитація, порушення свідомості, судоми, дезорієнтація, сонливість та екстрапірамідні реакції.
Лікування. Специфічного антидоту домперидону немає, але у випадку значного передозування слід негайно надати симптоматичне лікування. Рекомендоване промивання шлунка протягом 1 години після прийому препарату та застосування активованого вугілля, а також пильне спостереження за пацієнтом та підтримуюча терапія. Слід проводити ЕКГ-моніторинг з огляду на можливість подовження інтервалу QT. Антихолінергічні препарати, засоби для лікування хвороби Паркінсона можуть бути ефективними для контролю екстрапірамідних реакцій.
Побічні реакції.
Безпека застосування домперидону оцінювалася протягом клінічних досліджень та під час постмаркетингового застосування.
Оцінка частоти виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000, включно з окремими випадками). Якщо за даними клінічних досліджень неможливо визначити частоту, вона вказується як невідома.
За умови дотримання рекомендацій з дозування та тривалості лікування домперидон зазвичай переноситься добре, і небажані явища виникають нечасто.
З боку імунної системи: частота невідома – алергічні реакції, включаючи анафілаксію, анафілактичний шок, гіперчутливість.
З боку ендокринної системи: рідко – підвищення рівня пролактину.
Психічні розлади: нечасто – зниження або відсутність лібідо, роздратованість, збудження нервозність; дуже рідко – депресія, тривожність.
З боку нервової системи: нечасто – головний біль, сонливість, запаморочення, екстрапірамідні розлади; дуже рідко – безсоння, спрага, млявість, акатизія; частота невідома – судоми, синдром неспокійних ніг (загострення синдрому неспокійних ніг у пацієнтів з хворобою Паркінсона).
З боку серцево-судинної системи: дуже рідко – набряк, відчуття серцебиття, порушення частоти та ритму серцевих скорочень, подовження інтервалу QT (частота невідома), серйозні шлуночкові аритмії, шлуночкові аритмії по типу «torsade de pointes», раптова серцева смерть.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто – сухість у роті; нечасто – діарея; рідко – гастроінтестинальні розлади, включаючи абдомінальний біль, регургітацію, зміну апетиту, нудоту, печію, запор; дуже рідко – короткочасні кишкові спазми.
З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – висипання, свербіж, кропив’янка; частота невідома – ангіоневротичний набряк.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – збільшення молочних залоз / гінекомастія, чутливість молочних залоз, виділення з молочних залоз, аменорея, набряк молочних залоз, біль у ділянці молочних залоз, порушення лактації, нерегулярний менструальний цикл; нечасто – галакторея.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: рідко – біль у ногах.
З боку сечовидільної системи: дуже рідко – затримка сечі, дизурія, часте сечовипускання.
Загальні розлади: нечасто – астенія.
З боку органів зору: частота невідома – окулогірні кризи.
Інше: кон’юнктивіт, стоматит.
Зміни лабораторних показників: дуже рідко – підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і холестерину; нечасто – відхилення від норми показників функціональних тестів печінки; рідко – підвищення рівня пролактину у крові. Оскільки гіпофіз знаходиться поза гематоенцефалічним бар’єром, домперидон може спричинити підвищення рівня пролактину. У поодиноких випадках така гіперпролактинемія може призводити до нейроендокринних побічних ефектів, таких як галакторея, гінекомастія та аменорея.
У період постмаркетингового застосування препарату відмінностей у профілі безпеки застосування препарату у дорослих та дітей відзначено не було, за винятком екстрапірамідальних розладів та інших явищ, судом і збудження, пов’язаних із центральною нервовою системою, що спостерігалися переважно у дітей.
Звітність щодо підозрюваних побічних реакцій
Звітність щодо підозрюваних побічних реакцій після затвердження лікарського засобу важлива. Це дає змогу продовжити моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
Термін придатності. 4 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +25 ºС, у недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній упаковці; по 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру у паперовому конверті; по 10 блістерів у картонній упаковці.
Категорія відпуску. Без рецепта.
Виробник.
Медлей Фармасьютікалс Лтд.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Плот №18 і 19, Сервей № 378/7 і 8, 379/2 і 3, Зарі Коузвей Роуд, Качігам, Даман, 396 210, Індія.