НЕВІРАПІН

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

Невірапін

(Nevirapine)

 

Склад:

діюча речовина: невірапін;

1 таблетка містить невірапіну 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію кроскармелоза, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми, з рискою з обох сторін, білого або майже білого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Невірапін. Код АТХ J05A G01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Невірапін зв’язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія Невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу a, b, g і d).

У ході клінічних досліджень Невірапін асоціювався з підвищенням рівня холестерину ЛПВЩ та загальним покращенням співвідношення рівня загального холестерину до холестерину ЛПВЩ. Вважають, що у загальній популяції це асоціюється з меншим ризиком серцево-судинних явищ. Однак за відсутності спеціальних досліджень з Невірапіном щодо зміни ризику серцево-судинних явищ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічне значення цих спостережень залишається невизначеним. Вибір антиретровірусних препаратів повинен базуватися, у першу чергу, на їх противірусній ефективності.

Противірусна активність Невірапіну in vitro була виміряна в різних лініях клітин, включаючи мононуклеарні клітини периферичної крові, макрофаги, похідні моноцитів та лімфобластоїдні клітинні лінії. У недавніх дослідженнях із використанням лімфоцитів крові спинного мозку людини та 293 клітин нирки людського ембріона EC50 значення (концентрація 50 % пригнічення) мали діапазон 14-302 нМ відносно лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Невірапін пригнічував противірусну активність in vitro щодо ізолятів групи M ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, F, G та H та циркулюючих рекомбінантних форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG та CRF12_BF (середнє EC50 значення 63 нM). Невірапін не мав противірусної активності in vitro щодо ізолятів із групи O ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Невірапін у комбінації з ефавірензом чинив сильну антагоністичну дію проти ВІЛ-1 in vitro та доповнював антагоністичну дію ритонавіру, інгібітору протеази, або енфувіртиду, інгібітору фузії. Невірапін мав додаткову синергічну активність проти ВІЛ-1 у комбінації з інгібіторами протеази: ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром та NRTI (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази): абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином. Щодо ВІЛ-1 активності Невірапіну протидіяли анти-HBV (вірус гепатиту В) адефовір та анти-HCV (вірус гепатиту С) рибавірин in vitro.

При виборі нових антиретровірусних препаратів для призначення у комбінації з Невірапіном слід враховувати вірогідність перехресної резистентності. При припиненні курсу лікування антиретровірусними препаратами, у т.ч. Невірапіном, необхідно брати до уваги значну тривалість напіввиведення невірапіну. При одночасному припиненні прийому антиретровірусних препаратів, тривалість напіввиведення яких коротша за цей показник у невірапіну, низькі концентрації невірапіну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня або більше і, як наслідок, може розвинутися резистентність.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90 %) після перорального прийому у здорових добровольців і дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових добровольців після прийому разової дози становила 93 % (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невірапіну в плазмі крові         2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається за 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невірапіну в межах дози від 200 до             400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невірапіну – 4,5 мкг/мл            (17 мкМ) – досягається при 400 мг/добу.

Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад диданозину) на всмоктування невірапіну не впливають.

Невірапін легко проникає крізь плаценту і проникає у грудне молоко. Невірапін приблизно на 60 % зв'язується з білками плазми крові в діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну в спинномозковій рідині людини становила 45 % його концентрації в плазмі крові. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв'язується з білками плазми крові.

Невірапін біотрансформується через окислювальний метаболізм за участю цитохрому P450 до кількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізм невірапіну опосередковується безпосередньо ізоферментами цитохрому P450 з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно із сечею (81,3 %), а незначна частина – з фекаліями (10,1 %). Понад 80 % препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише <3 % загальної дози виводиться у незміненому стані.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. У міру продовження лікування при дозі 200-400 мг/добу протягом 2-4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5-2-разовим збільшенням видимого кліренсу невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення періоду напіввиведення невірапіну у плазмі крові від приблизно 45 годин при разовій дозі до приблизно 25-30 годин після багаторазових доз 200-400 мг/добу.

У межах багатонаціонального дослідження 2NN було проведено фармакокінетичне субдослідження у групі з 1077 пацієнтів, серед яких 391 – жінки. Пацієнти-жінки показали на 13,8 % менший кліренс невірапіну, ніж чоловіки. Ця різниця не вважалася клінічно важливою.

Оскільки ні маса тіла, ні індекс маси тіла (BMI) не впливали на кліренс невірапіну, вплив статі не можна пояснити різницею у масі тіла чоловіків і жінок.

Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18-68 років) або раси.

Порушення функції нирок. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці Невірапіну. Однак в осіб із термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площі під фармакокінетичною кривою (далі – AUC) невірапіну на 43,5 %. Так само відбувалося накопичення у плазмі крові метаболітів гідроксиневірапіну. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс невірапіну  можна  було  б підсилити  терапію Невірапіном додатковою  його  дозою       200 мг після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну   ³ 20 мл/хв не потребують корекції дози Невірапіну.

Порушення функції печінки. Пацієнтів із порушенням функції печінки слід ретельно перевіряти щодо токсичності, викликаної препаратом. Пацієнти з погіршенням функції печінки та асцитом можуть мати ризик накопичення невірапіну в системному кровообігу.

Фармакокінетика у дітей.

Показник концентрації невірапіну в плазмі крові дітей визначаються в такому ж діапазоні, як і у дорослих, але відрізняються більшою мірою у дітей, особливо двомісячних.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-1-інфікованих, у комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних жінок, які не отримують антиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози дитині після народження.

 

Протипоказання.

Невірапін протипоказаний пацієнтам із клінічно достовірною гіперчутливістю до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин цього препарату.

Невірапін не слід призначати пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки (за класифікацією Чайлда-П’ю клас C) або тим, хто пройшов попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, який у 5 разів перевищував верхню межу норми (далі – ВМН).

Препарат не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом цього лікарського засобу у зв’язку з тяжкою формою висипання, а також з висипанням, яке супроводжувалося симптомами, що свідчили про генералізацію процесу або гіперчутливість через клінічні прояви гепатиту, спричиненого невірапіном.

Препарат не слід повторно призначати пацієнтам, у яких рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії Невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення Невірапіну виникли відхилення у функціонуванні печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

У разі рідкісних спадкових станів, через які можлива непереносимість допоміжної речовини препарату (див. розділ «Особливості застосування»), Невірапін протипоказаний.

Рослинні препарати, що містять звіробій (Нypericum perforatum), не слід застосовувати під час прийому Невірапіну через ризик зниження концентрації у плазмі крові та зменшення клінічних ефектів невірапіну (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Доведено, що невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому печінки P450 (CYP3A, CYP2B) і може спричиняти зниження плазмової концентрації інших супутньо призначених лікарських засобів, які значною мірою метаболізуються CYP3A чи CYP2B (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Отже, може виникнути потреба в корекції дози.

На абсорбцію невірапіну не впливають прийом їжі, застосування антацидів чи лікарських засобів, створених на основі алкалінового буферного препарату.

Більша частина інформації про взаємодію представлена у відсотковій зміні (геометрично середня) з інтервалом 95 % прогнозування (95 % PI).

§ – C_min нижче рівня визначення

↑ – збільшення, ↓ – зменшення, « – жодного ефекту

^a дані представлені як геометрично середні з інтервалом 90 % прогнозування (90 % PI).

Інша інформація. Утворення невірапінгідроксильних метаболітів не порушується через наявність дапсону, рифабутину, рифампіну і триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол та еритроміцин інгібують утворення невірапінгідроксильних метаболітів.

Невірапін може зменшувати концентрацію метадону в плазмі крові, підсилюючи його метаболізм печінкою. За наявності Невірапіну показники стабільної концентрації метадону в крові знижувалися на 42 % у точці C_max і на 60 % – тривалості дії метадону (AUC). Повідомлялося, що у пацієнтів, які одночасно отримували Невірапін і метадон, може розвинутися синдром наркотичної абстиненції. З пацієнтами, які розпочинають лікування Невірапіном, приймаючи метадон, потрібно спостерігати з приводу ознак абстиненції і відповідно коригувати дозу метадону.

 

Особливості застосування.

Якщо Невірапін призначається як монотерапія, до нього розвивається швидка і стійка резистентність. Тому Невірапін слід завжди призначати у комбінації принаймні з двома додатковими антиретровірусними засобами.

Перші 18 тижнів терапії Невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль за станом пацієнтів, щоб виявити потенційно можливі тяжкі або загрозливі для життя шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса – Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує у перші 6 тижнів терапії. Проте після закінчення цього періоду ризик розвитку печінкових ускладнень ще існує і стан пацієнта слід продовжувати контролювати через короткі проміжки часу.

Жінки зі збільшеною кількістю CD4 на початку лікування мають підвищений ризик розвитку печінкових побічних реакцій.

З огляду на серйозні та загрозливі для життя випадки гепатотоксичності, що спостерігалися у контрольованих і неконтрольованих випробуваннях, Невірапін не слід призначати жінкам, у яких показник CD4+ перевищує 250 клітин/мм³, та чоловікам із показником CD4+, більшим за 400 клітин/мм³, якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов’язаний з ним.

У деяких випадках печінкові ураження прогресують, незважаючи на припинення лікування. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми гепатиту, тяжкі шкірні реакції або реакції гіперчутливості, необхідно припинити прийом препарату Невірапін й одразу пройти медичне обстеження.

Не слід поновлювати прийом Невірапіну після прояву тяжких печінкових, шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Дозу потрібно підбирати дуже ретельно, особливо протягом 14-денного початкового періоду (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Шкірні реакції. У пацієнтів, які отримували Невірапін, спостерігалися тяжкі й загрозливі для життя шкірні реакції, включаючи летальні випадки. У разі виникнення окремих висипань слід також встановити пильний контроль. Застосування Невірапіну необхідно повністю припинити, якщо у пацієнта спостерігається сильне висипання або висипання, що супроводжується системними симптомами (такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз. Застосування Невірапіну слід повністю припинити, якщо у пацієнта виникають реакції гіперчутливості, що характеризуються висипанням із системними симптомами, а також вісцеральні ураження, такі як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок або інші ознаки вісцеральних уражень (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтам потрібно повідомити, що найчастішим проявом токсичності Невірапіну є висипання. Слід проводити початковий період, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту висипання (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Більшість випадків висипання, пов’язаного з Невірапіном, виникає протягом перших 6 тижнів терапії, тому необхідно забезпечити пильний нагляд за станом пацієнта щодо появи висипання протягом цього періоду. Пацієнтів слід поінформувати, що у разі появи висипання протягом початкового періоду  доза  підвищуватися  не  буде,  доки  висипання не  зникне. Режим дозування 200 мг 1 раз на добу триває не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

У рідкісних випадках спостерігався рабдоміоліз у пацієнтів, у яких були реакції з боку шкіри та/або печінки,  пов’язані із застосуванням Невірапіну.

Супутній прийом преднізолону (40 мг/добу протягом перших 14 днів прийому Невірапіну) не призводить до зменшення частоти появи висипання, пов’язаного із препаратом Невірапін, і може спричинити збільшення висипання протягом перших 6 тижнів терапії Невірапіном.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належать недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшити ризик серйозніших наслідків шкірних реакцій. При ВІЛ-терапії жінки мають більший ризик появи висипання, ніж чоловіки, незалежно від того, отримують вони терапію, до складу якої входить Невірапін, чи ні.

Будь-якому пацієнту, у якого виникли серйозні висипання, що супроводжуються системними симптомами, такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт, потрібно припинити прийом препарату і звернутися за медичною допомогою. Таким пацієнтам Невірапін повторно призначати не слід.

Якщо у пацієнта виявлено висипання, що може бути пов’язане із прийомом Невірапіну, необхідно провести лабораторний аналіз функції печінки. Пацієнтам із помірним або значним підвищенням показників (АСТ або АЛТ >5 х ВМН) слід припинити прийом Невірапіну.

У разі розвитку реакцій гіперчутливості, що характеризуються висипанням із системними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, а також вісцеральними ураженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і дисфункція нирок, застосування препарату необхідно повністю припинити і звернутися за медичною допомогою. Таким пацієнтам застосування препарату в подальшому не слід поновлювати.

Печінкові реакції. У пацієнтів, які отримували Невірапін, спостерігалася тяжка і загрозлива для життя гепатотоксичність, включаючи летальний фульмінантний гепатит. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, протягом якого необхідний пильний контроль. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших     6 тижнів терапії.

Проте ризик залишається і після закінчення цього періоду, тому протягом усього лікування потрібен відповідний контроль. Пацієнтів потрібно повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності Невірапіну. Пацієнтам із симптомами гепатиту необхідно припинити прийом Невірапіну і негайно звернутися за медичною допомогою з обов’язковим проведенням лабораторного обстеження функції печінки.

Повідомлялося про серйозну гепатотоксичність, включаючи печінкову недостатність, що потребує трансплантації, яка виникала в осіб, не інфікованих ВІЛ, які отримували багаторазові дози Невірапіну як профілактику після контакту з ВІЛ. Така профілактика не є затвердженим показанням, тому застосування Невірапіну в таких випадках не можна рекомендувати.

Підвищені рівні АСТ і АЛТ > 2,5 х ВМН та/або супутня інфікованість гепатитом B і/або C на початку антиретровірусної терапії пов’язані з підвищеним ризиком розвитку печінкових побічних реакцій під час антиретровірусної терапії в цілому, включаючи схеми лікування, в яких застосовують Невірапін.

Жінки і пацієнти зі збільшеною кількістю CD4 належать до групи підвищеного ризику розвитку печінкових реакцій.

У жінок ризик розвитку печінкових реакцій, часто з появою висипань, у 3 рази більший (5,8 % порівняно з 2,2 %), а пацієнти з підвищеним показником CD4 на початку прийому Невірапіну зазнають більшого ризику розвитку печінкових реакцій, пов’язаних із  застосуванням Невірапіну. Згідно з ретроспективним оглядом, жінки з показником CD4 >250 клітин/мм³ мають у 12 разів більший ризик печінкових побічних реакцій порівняно з жінками, у яких показник CD4 <250 клітин/мм³ (11,0 % порівняно з 0,9 %). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з показником CD4 >400 клітин/мм³ (6,3 % порівняно з     1,2 % у чоловіків з показником CD4 <400 клітин/мм³).

Контроль стану печінки. Під час застосування Невірапіну повідомлялося про відхилення в показниках функції печінки, у деяких випадках – у перші тижні терапії. Часто повідомлялося про безсимптомне підвищення рівня ферментів печінки, що не є обов’язковим протипоказанням для застосування Невірапіну. Безсимптомне підвищення рівня гамаглютамілтрансферази не є протипоказанням для продовження терапії.

Настійно рекомендується проводити аналізи показників функції печінки часто, згідно  з  клінічними  потребами  пацієнта,  особливо  протягом  перших 18 тижнів терапії. Клінічний і лабораторний контроль повинен тривати протягом усього часу лікування Невірапіном. Лікарям і пацієнтам необхідно пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів необхідно попередити, що у разі виявлення цих ознак слід звернутися за медичною допомогою.

Якщо АСТ або АЛТ> 2,5 х ВМН до або під час лікування, аналіз функції печінки потрібно проводити частіше протягом регулярних клінічних візитів. Невірапін не слід призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування > 5х ВМН, до стабілізації початкового рівня АСТ або АЛТ < 5X ВМН.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується > 5х ВМН протягом лікування, застосування Невірапіну потрібно негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх початкових рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом Невірапіну, ґрунтуючись на клінічних потребах і оцінці або виходячи з окремого випадку. Прийом Невірапіну необхідно поновити з посиленим клінічним і лабораторним контролем, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, після чого перейти на прийом 400 мг/добу. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування Невірапіну слід припинити зовсім.

У разі виникнення клінічного гепатиту, що характеризується анорексією, нудотою, блюванням, жовтяницею і результатами лабораторних аналізів, що виходять за межі норми (такими як помірні або значні відхилення в показниках функції печінки, за винятком гамаглютамілтрансферази), застосування невірапіну необхідно повністю припинити. Невірапін не слід повторно призначати пацієнтам, яким довелося припинити його прийом внаслідок розвиненого через невірапін клінічного гепатиту.

Інші застереження. При застосуванні препарату Невірапін у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами повідомлялося також про панкреатит, периферичну невралгію, тромбоцитопенію. Ці захворювання є типовими під час прийому інших антиретровірусних препаратів. Їх проявів, однак, можна очікувати при прийомі Невірапіну у комбінації з іншими препаратами; проте малоймовірно, що ці реакції пов’язані з лікуванням невірапіном.

У пацієнтів, які отримують Невірапін або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть і далі розвиватися умовно-патогенні інфекції й інші ускладнення інфікування ВІЛ, тому їм необхідно залишатися під пильним клінічним наглядом лікарів, досвідчених у лікуванні пацієнтів із ВІЛ-захворюваннями. Терапія Невірапіном не зменшує ризику горизонтальної передачі ВІЛ-1 іншим особам.

Хоча ефективність застосування Невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини вже була продемонстрована стосовно жінок, які не отримували інших антиретровірусних препаратів, рекомендується, якщо можливо, до пологів проводити лікування жінки комбінацією з антиретровірусних препаратів для мінімізації ризику передачі ВІЛ-1 дитині.

Комплексна антиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована антиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, резистентності до інсуліну, гіперглікемії та гіперлактатемії).

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної антиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною антиретровірусною терапією.

У жінок та немовлят, які попередньо приймали тільки одноразові дози невірапіну для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини, може бути зменшена ефективність Невірапіну як частини комбінованої терапії.

Невірапін активно метаболізується печінкою, а метаболіти невірапіну виводяться переважно нирками. Фармакокінетичні результати свідчать про те, що у пацієнтів із нирковою недостатністю, які проходять діаліз, додаткова доза 200 мг Невірапіну після кожного сеансу діалізу може компенсувати послаблення впливу діалізу на кліренс невірапіну. Пацієнти із кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв не мають потреби в коригуванні дози Невірапіну (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Жінкам, які приймають Невірапін, не слід застосовувати гормональні контрацептиви, окрім DMPA як єдиного методу, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому при застосуванні гормональної терапії в постменопаузний період під час прийому Невірапіну потрібно перевіряти його терапевтичний ефект.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із гострою імунною недостатністю у період впровадження комбінованої противірусної терапії може виникнути запальна реакція на сапрофітну або умовно-патогенну флору і спричинити серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай ці реакції спостерігаються протягом перших кількох тижнів або місяців з початку комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладом може бути цитомегаловірусний риніт, генералізовані і/або фокальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis carinii. Слід проводити оцінку будь-яких запальних реакцій і у разі необхідності розпочинати лікування.

Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, наприклад з галактоземією, з лактозною недостатністю Лаппа чи з глюкозо-галактозною мальабсорбцією, не слід приймати цей препарат.

Застереження щодо супутнього прийому з іншими препаратами (детальну інформацію див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Невірапін може змінити експозицію в плазмі крові інших препаратів, а інші препарати можуть змінити експозицію в плазмі крові Невірапіну.

Не рекомендується супутній прийом Невірапіну з такими речовинами, як ефавіренз, рифампіцин, кетоконазол, а також з фосампренавіром, саквінавіром, атазанавіром, якщо супутньо не приймаються низькі дози ритонавіру.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Значна кількість даних щодо вагітних жінок не вказує на жодну аномалію чи фето-неонатальну токсичність.

За необхідності можна розглянути питання про застосування препарату Невірапін під час вагітності.

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування вагітних від ВІЛ-інфекції не проводилося.

Немає повідомлень про вроджені дефекти, пов’язані із застосуванням невірапіну.

Невірапін слід застосовувати у період вагітності, якщо потенційна користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Відповідно до рекомендації, ВІЛ-інфікованим жінкам не можна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ дітям, навіть якщо матері одержують Невірапін.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає даних відносно впливу Невірапіну на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Cлід інформувати пацієнтів про такі можливі побічні реакції при застосуванні препарату Невірапін: головний біль, пропасниця, втома.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі. Рекомендована  доза  Невірапіну – 1  таблетка 200  мг  щодня протягом перших    14 днів (необхідно дотримуватися такого початкового періоду, оскільки встановлено, що це зменшує частоту появи висипання), після чого приймають 1 таблетку 200 мг 2 рази на добу у поєднанні принаймні з двома додатковими антиретровірусними препаратами. При супутній терапії слід дотримуватися рекомендованого виробником дозування препаратів та здійснювати контроль під час їх застосування.

Діти. Добова доза для будь-якого пацієнта не повинна перевищувати 400 мг. Таблетки дітям можна застосовувати у випадках, коли разова доза препарату становить 200 мг, в інших випадках Невірапін дітям застосовують у формі суспензії. Доза Невірапіну для дітей може бути визначена або за площею поверхні тіла (BSA), або за масою тіла таким чином: за допомогою BSA з використанням формули Мостелера рекомендована  пероральна  доза  для  дітей  різного віку становить 150 мг/м² 1 раз на добу протягом          2 тижнів, надалі – 150 мг/м² 2 рази на добу.

	Ріст(см)⋅ Маса тіла(кг) 3600

 

Формула Мостелера: BSA (м²) =

 

Рекомендована за вагою пероральна доза для дітей віком до 8 років – 4 мг/кг маси тіла       1 раз на добу  протягом  2  тижнів,  після  чого потрібно приймати 7 мг/кг  2 рази на добу. Дітям віком від 8 років рекомендується доза Невірапіну, таблеток, – 4 мг/кг 1 раз на добу протягом  2 тижнів, потім – 4 мг/кг 2 рази на добу.

Загальні зауваження. Пацієнтів слід повідомити про необхідність щоденного застосування Невірапіну відповідно до призначень лікаря. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її потрібно прийняти якомога швидше.

До того як призначати терапію препаратом Невірапін, а також із належними інтервалами протягом терапії слід робити біохімічні аналізи, включаючи аналіз функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Режим дозування 200 мг 1 раз на добу не повинен тривати довше 28 днів, після чого необхідно перейти на альтернативний режим.

Пацієнтам,  у  яких  протягом  14-денного  початкового  періоду  прийому добової дози в

200 мг сталося висипання, не можна підвищувати дозу доти, доки висипання не мине (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які припинили прийом Невірапіну більш ніж на 7 днів, повинні знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах із двотижневим початковим періодом застосування.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини. Рекомендується такий режим дозування для вагітних жінок та їх немовлят:

мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів;

новонароджені: застосовують препарат у формі суспензії. Одноразова доза суспензії для внутрішнього застосування – 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу Невірапіну менш ніж за 2 години до пологів, новонародженому слід призначити одноразову дозу Невірапіну 2 мг/кг  одразу  після  народження  і  повторну  дозу  2  мг/кг  протягом 24-72 годин після отримання першої дози.

 

Діти. Рішення про застосування препарату Невірапін, таблеток по 200 мг, дітям приймає лікар.

 

Передозування.

Антидот при передозуванні препаратом Невірапін невідомий.

Повідомлялося про випадки передозування невірапіном у межах від 800 до 6 000 мг/добу протягом 15 діб прийому. У пацієнтів спостерігалися набряки, вузлова еритема, втома, пропасниця, головний біль, безсоння, нудота, інфільтрати у легенях, короткотривале запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому препарату всі явища зникали.

 

Побічні реакції.

Дорослі. Крім висипань і відхилень у лабораторних показниках функції печінки, найпоширенішими побічними ефектами, пов’язаними з терапією препаратом Невірапін, що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, біль у животі та міалгія. Зрідка терапія препаратом Невірапін може спричинити анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання у пацієнтів, які отримували терапію, до якої входить Невірапін.

Найсерйознішими побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, тяжка форма гепатиту або тяжка печінкова недостатність і синдром гіперчутливості, що характеризується висипанням і супроводжується як загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфоаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду.

Повідомлялося про побічні реакції, що, можливо пов’язані із застосуванням Невірапіну. Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій лікарського засобу:

понад 10 % – дуже часті;

1-10 % – часті;

0,1-1 % – нечасті;

0,01-0,1 % – поодинокі;

менше 0,01 % – рідкісні.

З боку системи крові та лімфатичної системи. Поодинокі: гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи. Часті: алергічні реакції; нечасті: синдром гіперчутливості, анафілаксія.

Неврологічні розлади. Часті: головний біль.

Шлунково-кишкові розлади. Часті: нудота; нечасті: блювання, біль у животі; поодинокі: діарея.

Розлади гепатобіліарної системи. Часті: гепатит (1,2 %), відхилення в лабораторних показниках функції печінки; нечасті: жовтяниця; поодинокі: печінкова недостатність/фульмінантний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини. Часті: висипання (9 %); нечасті: синдром Стівенса-Джонсона (0,3 %), кропив’янка; поодинокі: токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. нечасті: біль у м’язах (міалгія);

поодинокі: біль у суглобах (артралгія).

Загальні розлади і порушення в місці введення. нечасті: втома, пропасниця.

Шкіра і підшкірні тканини: найтиповішим клінічним проявом токсичності препарату Невірапін є висипання. Тяжкі шкірні реакції, що загрожують життю, спостерігаються з частотою приблизно 2 %. До них належать синдром Стівенса-Джонсона (приблизно        0,3 %) або, рідше, токсичний епідермальний некроліз, який виникає тільки протягом перших 6 тижнів терапії. Висипання бувають або самостійними, або як складова синдрому гіперчутливості, що характеризується висипанням, загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, а також вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Повідомлялося про летальні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та синдрому гіперчутливості.

Висипання, що з’являються на тулубі, обличчі й кінцівках, зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив’янку). Переважна більшість випадків висипання будь-якої тяжкості виникають протягом перших 6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансферазу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гаммаглютамілтрансферази. Є повідомлення про випадки жовтяниці. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися захворювання на гепатит, серйозну і життєво небезпечну гепатотоксичність та летальний фульмінантний гепатит. Ризик розвитку гепатиту серед пацієнтів, які приймали Невірапін протягом року, був у два рази вищим порівняно з таким у групі плацебо. Підвищені показники АСТ або АЛТ і/або позитивна серологічна реакція на гепатит В або С асоціювалися з більшим ризиком розвитку печінкових побічних явищ як у групі препарату Невірапін, так і в контрольній групі. Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії препаратом Невірапін був менше 2 % серед пацієнтів із негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, під час якого необхідний пильний нагляд за пацієнтами. Ризик розвитку побічних явищ з боку печінки є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Проте ризик залишається й після цього періоду, тому протягом усього періоду лікування слід продовжувати пильний нагляд за станом пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Клінічні прояви гепатиту можуть бути самостійними або поєднуватися з висипанням і/або іншими загальними симптомами. Щодо нагляду за результатами лабораторних показників функції печінки див. розділ «Особливості застосування».

Діти. Побічні реакції, пов’язані з препаратом Невірапін, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до таких у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, що найчастіше спостерігається у дітей. Згідно зі спостереженнями анемія частіше виникала серед дітей.

Профілактика вертикальної передачі. Ні у матерів, ні у дітей не виникало серйозних випадків висипання або печінкових побічних реакцій, які мали б відношення до препарату Невірапін.

Комплексна антиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована антиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, резистентності до інсуліну, гіперглікемії та гіперлактатемії).

При застосуванні Невірапіну у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами повідомлялося також про панкреатит, периферичну невралгію, тромбоцитопенію.

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної антиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною антиретровірусною терапією.

 

термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці  при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 60 таблеток у контейнері з поліетилену високої щільності з пластиковою кришкою, спорядженою системою контролю першого відкриття.

По 1 контейнеру у пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

СТРАЙДС ФАРМА САЙЕНС ЛІМІТЕД.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

№ 36/7, Сурагаджакканахаллі, Індлаваді Кросс, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 562106, Індія.

 

Заявник.

Страйдс СіАйЕс Лімітед.

 

Місцезнаходження заявника.

Джулія Хауз, 3 Термістоклес Дервіс Стріт, CY-1066, Нікосія, Кіпр.