НЕЗОЛІД

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

НЕЗОЛІД

(NEZOLID)

Склад:

діюча речовина: linezolid;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить лінезоліду 600 мг;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, очищений тальк, Opadry white.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, капсуловидної форми, з розподільчою рискою з одного боку та гладкі з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТХ J01X Х08.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лінезолід є синтетичним антибактеріальним засобом, що належить до нового класу протимікробних препаратів — оксазолідинонів.

Він проявляє активність in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів.

Лінезолід селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах через унікальний механізм дії. Він безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S з 50S субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціювального комплексу 70S (важливого компонента процесу трансляції).

Чутливість.

Поширеність набутої резистентності окремих видів може змінюватися географічно та з часом, тому бажано спиратися на місцеву інформацію стосовно резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні стосовно до деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Чутливі мікроорганізми.

Грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria sp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

* Клінічна ефективність була продемонстрована стосовно чутливих штамів за затвердженими показаннями.

 

Хоча лінезолід демонструє деяку активність in vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних для підтвердження клінічної ефективності у цих випадках.

Перехресна резистентність.

Механізм дії лінезоліду відрізняється від такого інших класів антибіотиків. Дослідження клінічних штамів (метицилінорезистентних стафілококів, ванкоміцинорезистентних ентерококів, а також пеніциліно- та еритроміцинорезистентних стрептококів) іn vitro показують, що лінезолід зазвичай активний щодо мікроорганізмів, стійких до одного або декількох інших класів антимікробних препаратів.

Резистентність до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями в 23S рРНК.

 

Фармакокінетика.

Лікарський засіб НЕЗОЛІД містить лінезолід, що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція

Лінезолід швидко абсорбується після перорального застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 1–2 години після застосування, а абсолютна біодоступність препарату становить близько 100 %. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози.

Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Час до досягнення максимальної концентрації збільшується з 1,5 до 2,2 години, а C_max знижується приблизно на 17 % при застосуванні лінезоліду з їжею з високим вмістом жирів. Проте загальна експозиція, яка оцінюється за AUC_0–∞, подібна в обох випадках.

Розподіл

Дослідження фармакокінетики показали, що лінезолід швидко розподіляється у тканинах з доброю перфузією. Ступінь зв’язування з білками плазми крові — приблизно 31 % і не залежить від концентрації препарату. Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л.

У дослідженнях фази 1 в обмеженої кількості учасників-добровольців визначали концентрацію лінезоліду після багатократного введення в різних рідинах організму. Відношення концентрації лінезоліду у слині та поті до концентрації у плазмі крові становить 1,2:1 та 0,55:1 відповідно.

Meтаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окиснення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбоксильної кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксиоцтової кислоти (А) та метаболіту гідроксиетилгліцину (В). Передбачається, що метаболіт А утворюється ферментативним шляхом, тоді як утворення метаболіту В опосередковується неферментативним механізмом, що включає хімічне окислення в умовах in vitro. Дослідження in vitro продемонстрували, що лінезолід мінімально метаболізується з можливою участю у цьому процесі системи цитохрому людини Р450. Проте метаболічні шляхи лінезоліду до кінця не вивчені.

Виведення

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. У рівноважному стані приблизно 30 % дози препарату виявляється в сечі у вигляді лінезоліду, 40 % — у вигляді метаболіту В і 10 %  —  у вигляді метаболіту А. Середній нирковий кліренс лінезоліду становить 40 мл/хв, що вказує на канальцеву реабсорбцію. Лінезолід у калі практично не визначається, тоді як приблизно 6 % дози препарату виявляється в калі у вигляді метаболіту В і 3 % — у вигляді метаболіту А.

Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього препарату при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду кумулюються у пацієнтів з нирковою недостатністю зі збільшенням їх накопичення у пацієнтів з вищим ступенем тяжкості ниркової дисфункції. Фармакокінетика лінезоліду та двох його метаболітів також була досліджена у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) на гемодіалізі. У досліджені ТСНН 14 пацієнтів отримували 600 мг лінезоліду кожні 12 годин протягом 14,5 дня. Оскільки незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, то для пацієнтів з нирковою недостатністю не рекомендується проводити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про клінічну значущість накопичення основних метаболітів, слід зважити доцільність застосування лінезоліду пацієнтам при наявності ниркової недостатності і потенційних ризиків накопичення таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Даних про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду немає.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Фармакокінетика лінезоліду не змінювалася у 7 пацієнтів з порушенням функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості (клас A чи B за шкалою Чайлда — П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів із порушенням функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості коригування дози не рекомендоване. Фармакокінетика у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня не оцінювалася.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для лікування інфекцій, спричинених чутливими штамами анаеробних або аеробних грампозитивних мікроорганізмів, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріємією, такі як:

- нозокоміальна пневмонія;

- негоспітальна пневмонія;

- ускладнені інфекції шкіри та її структур, зокрема інфекції на тлі діабетичної стопи без супутнього остеомієліту, спричинені Staphylococcus aureus (метициліночутливими та метицилінорезистентними ізолятами), Streptococcus pyogenes або Streptococcus agalactiae. Застосування лінезоліду для лікування виразкових пролежнів не вивчали;

- неускладнені інфекції шкіри та її структур, спричинені Staphylococcus aureus (тільки метициліночутливими ізолятами) або Streptococcus pyogenes;

- інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis.

НЕЗОЛІД не показаний для лікування інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами. У разі підозри або виявлення грамнегативного збудника потрібно негайно розпочати специфічну грамнегативну терапію.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до лінезоліду або будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Застосування одночасно з медичними препаратами, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), а також застосування протягом 2 тижнів після прийому таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, препарат не слід призначати пацієнтам з нижчепереліченими супутніми клінічними станами або під час прийому нижченаведених препаратів:

 - неконтрольована артеріальна гіпертензія, тиреотоксикоз, феохромоцитома, карциноїд, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення;

- інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти, агоністи  5-НТ₁- рецепторів серотоніну (триптани), симпатоміметики прямої та непрямої дії (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

На час застосування лікарського засобу слід припинити грудне годування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори моноаміноксидази.

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) оборотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських препаратів та дослідженнях безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду пацієнтам, які отримують супутні препарати, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску.

У здорових добровольців із нормальним артеріальним тиском лінезолід посилює підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Одночасне застосування лінезоліду і псевдоефедрину або фенілпропаноламіну гідрохлориду призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм рт. ст. під впливом винятково лінезоліду, на 14–18 мм рт. ст. під впливом винятково псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та на 8–11 мм рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень з участю пацієнтів із гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози препаратів, які мають вазопресорний вплив, включно з дофамінергічними препаратами, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими препаратами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії.

Потенційні взаємодії між лінезолідом і декстрометорфаном вивчали у дослідженні за участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід та декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, патологічний рум’янець, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного використання: було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід і декстрометорфан; ці прояви зникли після припинення застосування обох препаратів.

Протягом клінічного застосування лінезоліду і серотонінергічних препаратів, включно з антидепресантами (такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну [СІЗЗС]) та опіоїдами, були описані випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких застосування як лінезоліду, так і серотонінергічних препаратів має вирішальне значення, описано у розділі «Особливості застосування».

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами.

У пацієнтів, які отримували лінезолід і тирамін у кількості менш ніж 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв із великим вмістом тираміну (а саме зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Препарати, які метаболізуються за допомогою цитохрому P450.

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохромів Р450 та не пригнічує функції жодного з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р450 людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Так само лінезолід не спричиняє індукції ізоферментів цитохромів Р450 у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються цими основними ферментами.

Рифампіцин.

Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у 16 здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг двічі на добу протягом 2,5 доби), у комбінації з рифампіцином (600 мг 1 раз на добу протягом 8 днів) та без рифампіцину. Рифампіцин знижував показники C_max та AUC лінезоліду в середньому на 21 % (90 % ДІ [довірчий інтервал] 15–27) та 32 % (90 % ДІ 27, 37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі.

Варфарин.

При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом при рівноважному стані спостерігали зниження максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) на 10 %, при цьому середнє значення МНВ знижувалося на 5 %. Даних про пацієнтів, які одночасно отримували варфарин і лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення.

Антибіотики.

Азтреонам. Фармакокінетика лінезоліду і азтреонаму не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Гентаміцин. Фармакокінетика лінезоліду і гентаміцину не змінюється при одночасному застосуванні цих препаратів.

Дослідження in vitro продемонстрували адитивність або індиферентність між дією лінезоліду і ванкоміцину, гентаміцину, рифампіцину, іміпенему/циластатину, азтреонаму, ампіциліну, стрептоміцину.

Антиоксиданти.

При одночасному застосуванні разом з вітаміном С або вітаміном Е коригування дози лінезоліду не рекомендується.

 

Особливості застосування.

Мієлосупресія.

Повідомляли про виникнення мієлосупресії (включно з анемією, лейкопенією, панцитопенією та тромбоцитопенією) у пацієнтів, які приймають лінезолід. Після припинення застосування лінезоліду параметри крові поверталися до початкових значень. Імовірно, ризик розвитку цих ефектів пов’язаний із тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватися більш високим ризиком виникнення патологічних змін крові порівняно з таким у молодших пацієнтів. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу) та пацієнтів із помірною печінковою недостатністю можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, потрібно проводити ретельний моніторинг формули крові у таких пацієнтів: пацієнти з уже наявною анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівні гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість чи функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності або із середньою чи тяжкою формою печінкової недостатності; пацієнти, курс лікування яких триває більше 10–14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування таких пацієнтів бажано лише у поєднанні з ретельним контролем рівня гемоглобіну, загального аналізу крові та, якщо можливо, кількості тромбоцитів.

Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування слід припинити. Винятком є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях потрібно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування.

Крім того, рекомендовано щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включно з визначенням рівнів гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від початкових показників аналізу крові.

У дослідженнях із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою в групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більш ніж 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення тяжкої анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у післяреєстраційний період. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більше 28 днів.

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки сидеробластної анемії. У випадках, коли був відомий час початку лікування, більшість пацієнтів отримувала лінезолід протягом більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.

Дисбаланс показників летальності у пацієнтів із грамнегативними інфекціями системи кровообігу, спричиненими використанням катетера.

У ході відкритого дослідження з участю пацієнтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання летальності у групі пацієнтів, яким застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном [78 з 363 (21,5 %) проти 58 з 363 (16,0 %)]. Основним фактором впливу на показник летальності була наявність грампозитивної інфекції на початковому рівні.

Показники летальності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими винятково грампозитивними організмами, були схожі (ВР [відносний ризик] 0,96; 95 % ДІ: 0,58–1,59), але у групі лікування лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (p = 0,0162) у пацієнтів із будь-яким додатковим збудником або без збудників на початковому рівні (ВР  2,48; 95 % ДІ: 1,38–4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів із моменту припинення застосування досліджуваного препарату. У більшості пацієнтів у групі лікування лінезолідом протягом дослідження виявили грамнегативні інфекції — ці пацієнти померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною супутньою інфекцією, спричиненою грамнегативними збудниками, лінезолід слід застосовувати лише у разі відсутності інших варіантів лікування (див. розділ «Показання»). За таких обставин необхідно розпочинати паралельне лікування грамнегативної інфекції.

Діарея та коліт, пов’язані із застосуванням антибіотиків.

При застосуванні майже всіх антибіотиків, включно з лінезолідом, повідомляли про виникнення діареї та коліту, зокрема псевдомембранозного коліту та пов’язаної з Clostridium difficile діареї (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним наслідком. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. Якщо є підозра на діарею чи коліт, пов’язані із застосуванням антибіотиків, або цей діагноз підтверджується, треба припинити поточне лікування антибактеріальними препаратами (включно з лінезолідом) та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування препаратів, які пригнічують перистальтику.

Лактоацидоз.

При застосуванні лінезоліду повідомляли про розвиток лактоацидозу. Пацієнти, у яких під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, зокрема рецидивна нудота або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляція, повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку лактоацидозу необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом і потенційні ризики.

Дисфункція мітохондрій.

Лінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції, як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища більш поширені при застосуванні препарату протягом більше 28 днів.

Потенційні взаємодії, що спричиняють підвищення артеріального тиску.

За винятком випадків, коли можливе спостереження за пацієнтами стосовно імовірного підвищення артеріального тиску, лінезолід не слід призначати при неконтрольованій артеріальній гіпертензії, феохромоцитомі, тиреотоксикозі та при супутньому прийомі таких типів лікарських засобів, як: прямі та непрямі симпатоміметики (наприклад псевдоефедрин), вазопресори (наприклад епінефрин, норепінефрин), дофамінергічні засоби (наприклад дофамін, добутамін).

Серотоніновий синдром.

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду і серотонінергічних препаратів, включно з антидепресантами (такими як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну [СІЗЗС]) та опіоїдами. Тому застосування лінезоліду із серотонінергічними препаратами протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), за винятком випадків, коли таке одночасне застосування має вирішальне значення. У цьому разі пацієнт повинен перебувати під пильним спостереженням для виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. Якщо виникають вказані симптоми, лікар повинен розглянути можливість відміни того чи іншого препарату. Після припинення застосування серотонінергічного препарату можливе виникнення симптомів абстиненції.

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва.

Повідомлялося про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії та невриту зорового нерва, що іноді призводило до втрати зору, у пацієнтів, які отримували лікування лінезолідом. Такі повідомлення насамперед стосувалися пацієнтів, лікування яких тривало більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Усім пацієнтам треба повідомляти лікаря про виникнення симптомів порушення зору, таких як зміни гостроти зору, зміни кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадання частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд із направленням до офтальмолога, у разі необхідності. Якщо пацієнт приймає лінезолід протягом більше рекомендованих 28 днів, потрібно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом і потенційні ризики.

Можливе зростання ризиків розвитку нейропатій при застосуванні лінезоліду пацієнтам, які отримують або нещодавно отримували терапію антибактеріальними препаратами для лікування туберкульозу.

Судоми.

Відомо про випадки судом у пацієнтів, які отримували терапію лінезолідом. У більшості цих пацієнтів був такий фактор ризику, як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.

Інгібітори моноаміноксидази.

Лінезолід є неселективним інгібітором моноаміноксидази (МАО) оборотної дії. Проте в дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не проявляє антидепресивного ефекту. У ході досліджень взаємодії лікарських препаратів та досліджень безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду пацієнтам з основними захворюваннями та/або у разі супутнього лікування препаратами, при яких виникають певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельний нагляд та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами.

Пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія.

У післяреєстраційний період повідомляли про випадки виникнення симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітора МАО оборотної дії, у пацієнтів із цукровим діабетом, які приймали інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Прийом деяких інгібіторів МАО пов’язаний із гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби. Хоча причинний зв’язок між лікуванням лінезолідом і гіпоглікемією не встановлений, пацієнтів із цукровим діабетом слід попереджати про потенційну гіпоглікемічну реакцію під час застосування лінезоліду.

У разі виникнення гіпоглікемії може виникнути необхідність зменшити дози інсуліну або перорального гіпоглікемічного засобу чи припинити застосування перорального гіпоглікемічного засобу, інсуліну або лінезоліду.

Гіпонатріємія та/або синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону.

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинговий період, спостерігалися випадки гіпонатріємії та/або синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНСАДГ). У зазначених випадках виникали сплутаність свідомості, сонливість, загальна слабкість, а у тяжких випадках — дихальна недостатність і смерть. Рекомендується регулярний контроль рівня натрію в сироватці крові у пацієнтів із ризиком гіпонатріємії, наприклад у літніх людей, у пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що можуть знизити рівень натрію в крові (зокрема тіазидні діуретики, такі як гідрохлортіазид), та в інших пацієнтів із ризиком СНСАДГ. Якщо з’являються ознаки та симптоми гіпонатріємії та/або СНСАДГ, потрібно припинити застосування лікарського засобу НЕЗОЛІД і вжити відповідні терапевтичні заходи.

Суперінфекція.

Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчався під час клінічних випробувань. Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, спостерігали виникнення кандидозу, пов’язаного із застосуванням препарату. У разі виникнення суперінфекції під час лікування слід вживати відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів.

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю, і лише коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю рекомендовано лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать.

Немає потреби в корекції дози лікарського засобу залежно від статі пацієнта.

Порушення фертильної функції.

Лінезолід знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якості сперми у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, що очікуються у людей. Ці зміни мали оборотний характер. Можливий вплив лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомий.

Тривалість застосування.

Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні його протягом більш ніж 28 днів не встановлені.

Окремі захворювання.

Досвіду застосування лінезоліду для лікування пацієнтів із пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками чи гангреною немає.

Поява бактерій, резистентних до лікарського засобу.

Малоймовірно, що призначення лінезоліду в разі відсутності діагностованої бактеріальної інфекції чи з профілактичною метою принесе шкоду пацієнтові або збільшить ризик появи бактерій, резистентних до лікарського засобу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані щодо застосування лінезоліду вагітним жінкам обмежені. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. НЕЗОЛІД не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Грудне годування.

Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати в грудне молоко. Отже, жінці слід припинити годування грудьми на час лікування препаратом.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не керувати автомобілем і не працювати з механізмами у разі виникнення названих симптомів.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендовану дозу лінезоліду слід застосовувати перорально двічі на день.

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту терапії.

Рекомендації щодо тривалості лікування, які наведено нижче, ґрунтуються на клінічних дослідженнях. Для деяких видів інфекцій може бути доцільна коротша тривалість лікування, але це не було оцінено у клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування — 28 днів. Безпека та ефективність застосування лінезоліду довше ніж 28 днів не були вивчені.

У разі лікування інфекцій, які супроводжуються бактеріємією, підвищення рекомендованих доз або тривалості лікування не потрібно.

Рекомендації щодо дозування відповідно до показань наведено в таблиці нижче.

 

Таблиця 2

Показання	Доза та спосіб застосування	Рекомендована тривалість лікування (діб поспіль)
	Дорослі та діти (віком від 12 років)
Нозокоміальна пневмонія	600 мг внутрішньовенно або перорально кожні 12 годин	10–14
Негоспітальна пневмонія (зокрема форми, що супроводжуються бактеріємією)
Ускладнені інфекції шкіри та її структур
Інфекції, спричинені Enterococcus faecium, що резистентні до ванкоміцину, зокрема інфекції, які супроводжуються бактеріємією	600 мг внутрішньовенно або перорально кожні 12 годин	14–28
Неускладнені інфекції шкіри та її структур	Дорослі та діти віком від 12 років: 600 мг перорально кожні 12 годин	10–14

 

Максимальна доза для дорослих і дітей не повинна перевищувати 600 мг 2 рази на добу.

Пацієнти, лікування яких було розпочато із застосування лінезоліду для внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на пероральне застосування лінезоліду. У такому разі підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі всередину становить майже 100 %.

Застосування пацієнтам літнього віку. Немає потреби в корекції дози.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю (зокрема з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв): фармакокінетика лінезоліду не змінюється у пацієнтів з будь-яким ступенем ниркової недостатності; проте два основні метаболіти лінезоліду накопичуються у пацієнтів з нирковою недостатністю, і накопичення більше у пацієнтів з більшим ступенем тяжкості ниркової дисфункції. Незалежно від функції нирок досягалися однакові концентрації лінезоліду у плазмі крові, тому для пацієнтів з нирковою недостатністю не рекомендується проводити корекцію дози. Проте, враховуючи відсутність інформації про клінічну значущість накопичення основних метаболітів, слід зважати на це при застосуванні лінезоліду пацієнтам при наявності ниркової недостатності і потенційних ризиків накопичення таких метаболітів. І лінезолід, і два метаболіти виводяться за допомогою гемодіалізу. Інформація про вплив перитонеального діалізу на фармакокінетику лінезоліду відсутня. Оскільки через 3 години після введення препарату приблизно 30 % дози виводиться протягом 3-годинного сеансу гемодіалізу, лінезолід слід призначати після гемодіалізу.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю: немає потреби в корекції дози. Але оскільки клінічні дані обмежені, таким пацієнтам рекомендується застосовувати лінезолід лише тоді, коли вважається, що очікувана користь перевищує теоретичний ризик (див. розділи «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування: перорально.

Таблетки, вкриті оболонкою, можна приймати незалежно від прийому їжі.

 

Діти.

Препарат у даній лікарській формі призначати дітям віком від 12 років.

 

Передозування.

Специфічний антидот невідомий.

Не було зареєстровано випадків передозування.

У разі передозування показане симптоматичне лікування разом із проведенням заходів для підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози препарату виводиться протягом 3 годин шляхом гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду за допомогою перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два основних метаболіти лінезоліду також певною мірою виводяться шляхом гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Нижченаведені дані про побічні реакції отримано із клінічних досліджень, у яких дорослі пацієнти отримували рекомендовані дози лінезоліду протягом періоду до 28 днів.

Найчастіше спостерігали діарею (8,9 %), головний біль (4,2 %), нудоту (6,9 %) та блювання (4,3 %).

Найчастішими побічними реакціями, які призводили до скасування препарату, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через розвиток зумовлених препаратом побічних реакцій.

Додатково до переліку включено побічні реакції, про які повідомляли після виходу препарату на ринок. Оскільки частоту виникнення цих реакцій не можна встановити за наявними даними, вона  зазначена як «частота невідома».

Для визначення  частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (не можна встановити за наявними даними.

Інфекції та інвазії: часто — кандидоз, оральний кандидоз, вагінальний кандидоз, грибкові інфекції; нечасто — антибіотикоасоційовані коліти, зокрема псевдомембранозний коліт*, вагініт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто — тромбоцитопенія*, анемія*†; нечасто — панцитопенія*, еозинофілія, лейкопенія*, нейтропенія; рідко — сидеробластна анемія*; частота невідома — мієлосупресія*.

З боку імунної системи: рідко — анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування: нечасто — гіпонатріємія; рідко — лактоацидоз*.

Психічні розлади: часто — безсоння.

Неврологічні розлади: часто — головний біль, перверсії смаку (металічний присмак), запаморочення; нечасто — гіпестезія, парестезія, судоми*, периферична нейропатія*; частота невідома — серотоніновий синдром**.

З боку органів зору: нечасто — погіршення зору, затуманення зору*, зорова нейропатія*; рідко — дефект поля зору*; частота невідома — неврит зорового нерва*, втрата зору*, зміна зорового відчуття*, зміна сприйняття кольору*.

З боку органів слуху та лабіринту: нечасто — дзвін у вухах.

З боку серця: нечасто — аритмія (тахікардія).

З боку судин: часто — артеріальна гіпертензія; нечасто — флебіт, тромбофлебіт, транзиторна ішемічна атака.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — діарея, нудота, блювання, локальний або генералізований біль у животі, запор, диспепсія; нечасто — сухість у роті, гастрит, здуття живота, глосит, часті рідкі випорожнення, панкреатит, стоматит, патології або зміна кольору язика; рідко — знебарвлення поверхні зубів.

З боку гепатобіліарної системи: часто — відхилення від норм показників функціональних печінкових проб, збільшення рівнів аланінамінотрансферази [АЛТ], аспартатамінотрансферази [АСТ], лужної фосфатази; нечасто — підвищення загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — свербіж, висипання; нечасто — ангіоедема, дерматит, надмірне потовиділення, кропив’янка; рідко — бульозні ураження шкіри, зокрема синдром Стівенса –– Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, алергічний васкуліт; частота невідома — алопеція.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто — підвищення азоту сечовини крові; нечасто — поліурія, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — вульвовагінальні порушення.

Загальні порушення: часто — гарячка, локалізований біль; нечасто — озноб, втома, зростання відчуття спраги.

Дослідження. Біохімія: часто — підвищення рівнів АСТ, АЛТ, лактатдегідрогенази [ЛДГ], лужної фосфатази, азоту сечовини крові, креатинінкінази, ліпази, амілази; зниження рівня загального білка, альбуміну, натрію, кальцію, підвищення або зниження рівня калію або бікарбонату, постпрандіального (не натще) рівня глюкози; нечасто — підвищення рівня білірубіну, креатиніну, натрію, кальцію, зниження рівня глюкози без голодування, підвищення або зниження рівнів хлоридів. Гематологія: часто — підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження рівня гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасто — підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.

 

* Див. розділ «Особливості застосування».

** Див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

† Під час контрольованих клінічних досліджень, у яких лінезолід застосовували у період до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася анемія. Під час застосування незареєстрованого лікарського засобу за гуманітарною програмою серед пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5 % (33 з 1326) порівняно з 12,3 % (53 з 430), які лікувалися > 28 днів. Частка зафіксованих випадків тяжкої анемії, викликаної застосуванням лікарського засобу, коли було потрібне переливання крові, становила 9 % (3 з 33) у пацієнтів, що лікувалися протягом ≤ 28 днів, і 15 % (8 з 53) у тих, хто лікувався протягом > 28 днів.

 

Рідко побічні реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, були тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний біль, транзиторний ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.

У постмаркетинговий період повідомляли про випадки симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітору МАО оборотної дії, пацієнтам із цукровим діабетом, які приймали інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Прийом деяких інгібіторів МАО пов’язаний із гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби.

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинговий період, спостерігали випадки гіпонатріємії та/або синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. У зазначених випадках ознаки та симптоми включали сплутаність свідомості, сонливість, загальну слабкість, а у тяжких випадках призводили до дихальної недостатності і навіть смерті.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 4 або 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру у картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Зім Лабораторіз Лімітед/Zim Laboratories Limited

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Б-21/22, МІДС Еріа, Калмешвар, Нагпур, Штат Махараштра, 441501, Індія/ B-21/22, MIDC Area, Kalmeshwar, Nagpur, Maharashtra State, 441501, India

 

Заявник. ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ-LLC

 

Місцезнаходження заявника.

Приміщення 702, 7 поверх, Будівля: ДіЕсСі Тауер, п/с – 478837, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати / Premises 702, 7^th Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates.