ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
НЕОТАКСЕЛ
(NEOTAXL)
Склад:
діюча речовина: паклітаксел;
1 мл розчину містить паклітакселу 6 мг;
допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована; етанол безводний; кислота лимонна моногідрат.
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтий розчин.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Таксани.
Код АТХ L01C D01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює утворення мікротрубочок з димерів тубуліну і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Унаслідок цього порушується структура і функціонування мережі мікротрубочок, що важливо для життєвих функцій клітини (мітоз). Окрім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або «зв’язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу, а також множинних «зірок» з мікротрубочок під час мітозу.
Фармакокінетика.
Після внутрішньовенного введення препарату спостерігається двофазне зниження концентрації паклітакселу у плазмі крові.
Фармакокінетику паклітакселу вивчали при внутрішньовенному введенні препарату протягом 3 і 24 годин у дозах 135 мг/м2 і 175 мг/м2 поверхні тіла. Середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становить 3–52,7 години, а середній загальний кліренс з організму — 11,6–24,0 л/год·м2. Ймовірно, загальний кліренс паклітакселу з організму знижується при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об’єм розподілу паклітакселу становив 198–688 л/м2, що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв’язування з тканинами. При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30 % (з 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові Сmax і площа під фармакокінетичною кривою AUC→∞ збільшилися відповідно на 75 % і 81 %.
Після введення паклітакселу у дозі 100 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій середній показник Cmax у 19 хворих із саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон 761–2860 нг/мл), середня площа під фармакокінетичною кривою —5619 нг·год/мл (діапазон 2609–9428 нг·год/мл), кліренс — 20,6 л/год·м2 (діапазон 11–38 л/год·м2), об’єм розподілу — 291 л/м2 (діапазон 121–638 л/м2), а період напіввиведення у термінальній фазі — 23,7 год (діапазон 12–33 год).
Інтрасуб’єктна варіабельність показників системної експозиції паклітакселу була мінімальною. Ознак кумуляції паклітакселу при кількох курсах лікування не було виявлено.
Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89–98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.
Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею в незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12,6 % введеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Ймовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю. Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3’-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3’-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функцій нирок і печінки на фармакокінетику паклітакселу при 3-годинних інфузіях формально не вивчався. Фармакокінетичні показники у одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних інфузій, не відрізнялися від показників у хворих без порушень функції нирок.
При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. Уразі введення паклітакселу відразу після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30 % вищі, ніж у разі введення паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.
Клінічні характеристики.
Показання.
· Рак яєчників:
– препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 cм;
– препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.
· Рак молочної залози:
– ад’ювантне лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;
– первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами;
– монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, які не є кандидатами на стандартну терапію антрациклінами, або ж у разі неефективної стандартної терапії.
· Поширений недрібноклітинний рак легенів (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування і/або променевої терапії).
· Саркома Капоші (СК) у хворих на СНІД (у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).
Протипоказання.
- Гіперчутливість до паклітакселу або до інших компонентів лікарського засобу, особливо до олії рицинової поліетоксильованої.
- Вагітність та період годування груддю.
- Нейтропенія до початку лікування (початкова кількість нейтрофілів < 1,5 ×109/л, у разі саркоми Капоші у хворих на СНІД — кількість нейтрофілів < 1 ×109/л), тромбоцитопенія (< 100 ×109/л).
- Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.
- Тяжкі порушення функції печінки.
Особливі заходи безпеки.
Інструкції для медичного персоналу. При роботі з Неотакселом, як і з іншими антинеопластичними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Приготуванням розчинів для інфузій в асептичних умовах у спеціально відведеному приміщенні повинен займатися підготовлений персонал. Необхідно вживати усіх заходів для запобігання попаданню розчинів паклітакселу на шкіру і слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами й одноразовими рукавичками). У разі потрапляння препарату на шкіру (при цьому можливі такі місцеві реакції, як поколювання, печіння і почервоніння шкіри) уражену ділянку промивають водою з милом. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх ретельно промивають великою кількістю води. Повідомлялося про задишку, біль у грудях, печіння в горлі і нудоту при вдиханні розпилених розчинів паклітакселу. Вагітним жінкам не слід працювати з цитотоксичними препаратами.
При охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість лікарського засобу. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому присутній нерозчинений осад, препарат використовувати не можна і такий флакон слід знищити згідно зі встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.
Утилізація. Невикористані розчини і всі інструменти та матеріали, що контактували з паклітакселом, слід знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.
При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити до цисплатину. У цьому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.
Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між уведеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.
Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головним метаболічним шляхом у людини є CYP2C8-опосередкована трансформація паклітакселу у 6α-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму людини, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами CYP3A4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад кетоконазолу та інших протигрибкових похідних імідазолу, еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу, клопідогрелю, циметидину, ритонавіру, саквінавіру, індинавіру та нелфінавіру) або індукторів (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4.
Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих із саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо. Тому паклітаксел необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію інгібіторами протеази.
Особливості застосування.
Лікування паклітакселом необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності має бути відповідне реанімаційне обладнання.
Під час введення препарату можлива екстравазація, тому рекомендується ретельно спостерігати за зоною інфузії щодо ознак інфільтрації.
Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н2-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом із цисплатином паклітаксел слід вводити до цисплатину.
Тяжкі реакції гіперчутливості
Після відповідної премедикації тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою та гіпотензією, вимагають належного лікування. Ангіоневротичний набряк, генералізована кропив’янка спостерігаються менш ніж у 1 % пацієнтів.
Імовірно, що ці реакції опосередковані гістаміном. У разі тяжких реакцій гіперчутливості інфузію паклітакселу необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування. Повторно таким пацієнтам паклітаксел не слід призначати.
Пригнічення функції кісткового мозку (переважно нейтропенія) є головним токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування паклітакселом необхідно контролювати вміст формених елементів крові не менше 2 разів на тиждень. Повторне введення препарату допускається лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×109/л (≥ 1,0×109/л у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів — до рівня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих із саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор (ГКСФ).
Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III–IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів з порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом 3-годинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів із легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих із помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. На сьогодні недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих з порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня. Пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не слід лікувати паклітакселом.
Тяжкі порушення провідності серця
Тяжкі порушення провідності серця під час лікування паклітакселом відзначалися рідко. При їх появі необхідно призначити відповідне лікування, а у разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму впродовж першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії і брадикардії. Зазвичай вони є безсимптомними і не вимагають вживання терапевтичних заходів. Рекомендується частий контроль життєво важливих показників, особливо у першу годину введення паклітакселу.
Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був відзначений один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта із саркомою Капоші, хворого на СНІД.
Коли паклітаксел застосовують у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, які є кандидатами на таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ-дослідження, а також MUGA-сканування. В процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. Приймаючи рішення про частоту контролю функції шлуночків, необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м2 поверхні тіла). Якщо результати дослідження свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, потрібно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1–2 курси).
Периферична нейропатія.
Хоча периферична нейропатія є частим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом, тяжка нейропатія розвивається рідко. У серйозних випадках рекомендується знижувати всі наступні дози паклітакселу на 20 % (на 25 % у разі саркоми Капоші). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Тяжка нейротоксичність частіше виникала у пацієнтів, хворих на недрібноклітинний рак легенів та рак яєчників, які пройшли першу лінію хіміотерапії паклітакселом у вигляді 3-годинної інфузії в комбінації з цисплатином, ніж у пацієнтів, які отримували окремо паклітаксел або циклофосфамід з подальшим введенням цисплатину. Сенсорні порушення звичайно слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.
Оскільки паклітаксел містить етанол, необхідно враховувати його можливий вплив на центральну нервову систему, а також інші ефекти.
Лікарський засіб містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.
Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.
Псевдомембранозний коліт
Рідко при лікуванні паклітакселом повідомлялося про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистувальної діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.
Тяжкий мукозит
У пацієнтів із саркомою Капоші рідко відзначався тяжкий мукозит. Якщо такі реакції з’являються, дозу паклітакселу слід зменшити на 25 %.
Інтерстиціальний пневмоніт
При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.
При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.
Гормональна контрацепція заборонена у випадку HR+-пухлин.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його не слід призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом та принаймні 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом, і негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.
У разі необхідності провести кріоконсервацію сперми у чоловіків до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
У період лікування паклітакселом слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що лікарський засіб містить етанол, а деякі побічні реакції можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
До початку лікування паклітакселом усім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами H2-рецепторів за такою схемою:
Таблиця 1
|
Препарат |
Доза |
Час прийому |
|
Дексаметазон |
20 мг перорально або внутрішньовенно (8–20 мг перорально для пацієнтів із саркомою Капоші) |
При пероральному застосуванні: приблизно за 6 і 12 годин до введення паклітакселу. При внутрішньовенному застосуванні: за 30–60 хвилин до введення паклітакселу. |
|
Дифенгідрамін (або еквівалентний антигістамінний препарат) |
50 мг внутрішньовенно |
За 30–60 хвилин до введення паклітакселу. |
|
Циметидин або |
300 мг внутрішньовенно 50 мг внутрішньовенно |
За 30–60 хвилин до введення паклітакселу. |
Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.
Як препарат першої лінії раку яєчників.
Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:
– паклітаксел у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2 . Інтервал між курсами лікування становить 3 тижні;
– паклітаксел у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла водити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім водити цисплатин у дозі 75 мг/м2. Інтервал між курсами лікування становить 3 тижні.
Як препарат другої лінії раку яєчників.
Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Зазвичай слід призначати не більше 4 курсів з інтервалами 3 тижні.
Ад’ювантна хіміотерапія при раку молочної залози.
Рекомендована доза паклітакселу — 175 мг/м2, вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Проводити 4 курси лікування, інтервал між курсами становить 3 тижні. Проводити після терапії антрациклінами або циклофосфамідами.
Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози.
При застосуванні у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2) паклітаксел вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендовану дозу паклітакселу 220 мг/м2 вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами становить 3 тижні.
При застосуванні у комбінації з трастузумабом рекомендовану дозу паклітакселу 175 мг/м2 вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами становить 3 тижні. Вливання паклітакселу можна розпочинати через день після введення першої дози трастузумабу або одразу після наступних доз трастузумабу, якщо попередню дозу трастузумабу пацієнт переніс добре.
Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози.
Рекомендовану дозу паклітакселу — 175 мг/м2 — вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години. Інтервал між курсами становить 3 тижні
Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ).
Рекомендовану дозу паклітакселу — 175 мг/м2 — вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 80 мг/м2. Інтервал між курсами становить 3 тижні.
Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД.
Рекомендована доза препарату становить 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через кожні 3 тижні або 100 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через кожні 2 тижні.
Наступні дози паклітакселу необхідно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта. Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5 × 109/л, а тромбоцитів — до рівня ≥ 100 × 109/л. Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5 × 109/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20 % (для хворих на саркому Капоші на 25 %).
Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки.
Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки протипоказане застосування паклітакселу.
Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок.
Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок. Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій.
Концентрат для розчину для інфузій потрібно розводити в асептичних умовах 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, або 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині натрію хлориду, або 5 % розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3–1,2 мг/мл.
При багаторазовому відборі концентрату з флакона лікарський засіб зберігає мікробіологічну, фізичну і хімічну стабільність до 28 діб при температурі 25 °C.
Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення паклітакселу 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом 51 години у разі зберігання при температурі не вище 25 °C і протягом 14 діб у разі зберігання при температурі 2–8 °C. У разі охолодження препарат може випадати в осад, але може відновлюватись при перебуванні при кімнатній температурі (25 °C). Слід утилізувати флакон, якщо розчин каламутний або якщо осад повторно не розчиняється. Заморожування не впливає на термін придатності. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій слід вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо тільки розчин не готувався в контрольованих і атестованих асептичних умовах.
Готові до застосування розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом розчинника. Фільтрування не усуває цю каламутність. Розчин для інфузії необхідно вводити через вбудований в інфузійну систему мембранний фільтр із порами розміром ≤ 0,22 мкм. При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.
Приготовані розчини для інфузій не потребують захисту від світла.
Надходили поодинокі повідомлення про випадіння осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з’ясовані, ймовірно, це явище обумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і в разі виявлення осаду припиняти інфузію.
Щоб мінімізувати вилужування диетилгексилфталату (DEHP) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках з поліпропілену, поліолефіну), і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з полівінілхлориду — це не спричиняє значного вилужування DEHP.
Діти.
Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені. Лікарський засіб не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.
Передозування.
Симптоми: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.
Лікування: у випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату і проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.
Побічні реакції.
Якщо не зазначено інше, наведені нижче дані з безпеки отримані під час клінічних досліджень за участю 812 пацієнтів із солідними пухлинами, яким застосовували монотерапію паклітакселом. Наприкінці цього розділу окремо наведено дані клінічного дослідження за участю 107 пацієнтів із саркомою Капоші.
Якщо не вказано інше, частота і тяжкість зафіксованих побічних реакцій у цілому були однаковими у пацієнтів, які отримували паклітаксел для лікування раку яєчників, молочної залози або недрібноклітинного раку легенів. Вік пацієнтів не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності препарату.
Тяжкі небезпечні для життя реакції гіперчутливості (такі як артеріальна гіпотензія, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (<1 % пацієнтів). 34 % пацієнтів (17 % всіх циклів терапії) мали незначні реакції гіперчутливості, головним чином припливи та висипання, які не вимагають терапевтичного втручання і відміни терапії паклітакселом.
Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку. Тяжка нейтропенія (< 500/мм3) спостерігалася у 28 % пацієнтів, але не супроводжувалась випадками гарячки. Тільки 1 % пацієнтів мали тяжку нейтропенію протягом ≥ 7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася в 11 % пацієнтів. У 3 % пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалась до < 50000/мм3 щонайменше один раз під час дослідження. Анемія спостерігалася у 64 % пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb < 5 ммоль/л) — у 6 % пацієнтів. Частота і тяжкість анемії залежить від початкових рівнів гемоглобіну.
Артралгія або міалгія спостерігалися у 60 % пацієнтів, у тяжкій формі — у 13 % пацієнтів.
Побічна для паклітакселу на шлунково-кишковий тракт була слабкою або помірною. Відзначалися нудота, блюваня, діарея, мукозити; рідко — непрохідність кишечнику, перфорація, ішемічний коліт, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, панкреатит.
Значне підвищення (у 5 разів і більше порівняно з нормою) рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази і білірубіну спостерігалося відповідно у 5 %, 4 % і < 1 % пацієнтів.
Також були повідомлення про некроз печінки і печінкову енцефалопатію у пацієнтів, які лікувалися паклітакселом.
Відомо про окремі випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в поєднанні з сепсисом або дисфункцією декількох органів.
Облисіння спостерігалося у 87 % пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся ≥ 50 % очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.
Місцеві реакції: у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Були повідомлення про випадки лущення шкіри, іноді пов’язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Специфічне лікування реакцій екстравазації зараз невідоме. У деяких випадках початок реакції у місці ін’єкції спостерігався відразу після тривалого вливання або розвивався із затримкою на 7–10 днів.
Нижче наведені побічні реакції, які спостерігалися при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинної інфузії при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, що проходили лікування у клінічних дослідженнях).
За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (частоту не можна встановити з наявних даних).
Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках — із летальним наслідком; нечасто — септичний шок; рідко* — пневмонія, перитоніт, сепсис.
З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже часто — мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч; рідко* — фебрильна нейтропенія; дуже рідко* – гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; невідомо — синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.
З боку імунної системи: дуже часто — незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто — реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вжиття терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко* — анафілактичні реакції; дуже рідко* — анафілактичний шок; невідомо* — бронхоспазм.
Метаболічні розлади: дуже рідко — анорексія; невідомо* — синдром лізису пухлини.
Психічні розлади: дуже рідко* — стан сплутаності свідомості.
З боку нервової системи: дуже часто — нейропатія** (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість; часто — депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку; рідко* — моторна нейропатія (що виявляється в помірно вираженій слабкості дистальних м’язів); дуже рідко* — вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику й ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.
З боку органів зору: нечасто — сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору; дуже рідко* — ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози, вищі рекомендованих; невідомо* — макулярний набряк, фотопсія, плаваюче помутніння у склистому тілі.
З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко* — ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.
З боку серцевої системи: часто — брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто — застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія; рідко — серцева недостатність; дуже рідко* — фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія; невідомо* – флебіт.
З боку судинної системи: дуже часто — артеріальна гіпотензія; часто — вазодилатація (припливи); нечасто — артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко* — шок; невідомо* — флебіт.
З боку дихальної системи: часто — носова кровотеча; рідко* — задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко* — кашель, легенева гіпертензія.
З боку травної системи: дуже часто — нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі; часто — сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія; рідко* — обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит; дуже рідко* — мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцити, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.
З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко* — некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначені випадки з летальним наслідком).
З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто — алопеція; часто — транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, акне; нечасто — зміни кольору нігтів; рідко* — свербіж, висипання, еритема, набряк; дуже рідко* — синдром Стівенса — Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити відповідний одяг для захисту від впливу сонця), фолікуліт; невідомо* — склеродермія, долонно-підошовний синдром.
З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто — артралгія, міалгія; невідомо* — системний червоний вовчак.
Загальні розлади і місцеві реакції: часто — реакції в місцях ін’єкцій (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз і некроз шкіри); рідко* — астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.
Лабораторні показники: часто — значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ) і лужної фосфатази; нечасто – значне підвищення рівня білірубіну; рідко* – підвищення рівня креатиніну крові.
З боку нирок та сечовидільної системи: часто — дизурія; рідко — ниркова недостатність.
Опис деяких побічних реакцій.
У пацієнток із раком молочної залози, які отримували паклітаксел як допоміжне лікування після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами (AC), порівняно з пацієнтками, які отримували тільки АC, більш часто спостерігалися ознаки нейросенсорної токсичності, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання і діарея. Проте частота цих явищ відповідала частоті при застосуванні монотерапії паклітакселом, як було зазначено вище.
* Як повідомлялося у постмаркетингових звітах.
** Може зберігатися протягом більш ніж 6 місяців після відміни паклітакселу.
Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему.
Мієлосупресія є головним дозолімітувальним токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мм3) спостерігалася у 20 % пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39 % пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41 % хворих, нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів — у 8 % пацієнтів. В усіх пацієнтів, що перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії класу 4, яка тривала 7 днів і більше, становила 22 %.
Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів під час 1,3 % курсів терапії. В процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8 %), які призвели до летального наслідку.
Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів і була тяжкою (< 50000 клітин/мм3) в 9 % випадків. У 14 % пацієнтів зменшилась кількість тромбоцитів до < 75000 клітин/мм3 щонайменше один раз під час лікування. Кровотечі, пов’язані з паклітакселом, спостерігалися в < 3 % пацієнтів; ці кровотечі було локалізовано.
Анемія (Hb < 11 г/дл) була відзначена у 61 % пацієнтів і була тяжкою (Hb < 8 г/дл) в 10 % випадків. 21 % пацієнтів потребували трансфузій еритроцитарної маси.
Комбінована хіміотерапія.
Паклітаксел із цисплатином.
При комбінованій терапії паклітакселом та цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вищі при введенні паклітакселу в дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у 85 % пацієнтів, у 15 % — тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (були відзначені нейротоксичні ефекти у 25 % пацієнтів, у 3 % — тяжкі) у комбінації з цисплатином.
У хворих на недрібноклітинний рак легенів і в хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.
У пацієнтів, які отримували паклітаксел і цисплатин, підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.
Нижче викладені результати двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчника (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток); двох досліджень фази III лікування першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток), інше дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб: 188 пацієнток) — і двох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел + цисплатин; більше 360 пацієнтів).
У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вищі, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчі у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, ніж у групі, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.
При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищі при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м2 поверхні тіла, порівняно з такими при стандартній терапії 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубіцином (50 мг/м2) і циклофосфамідом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м2) і доксорубіцином (50 мг/м2) були нижчі, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.
Паклітаксел із трастузумабом.
При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота перелічених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8 % порівняно з 1 %), інфекції (46 % порівняно з 27 %), озноб (42 % порівняно з 4 %), пропасниця (47 % порівняно з 23 %), кашель (42 % порівняно з 22 %), висипи (39 % порівняно з 18 %), артралгія (37 % порівняно з 21 %), тахікардія (12 % порівняно з 4 %), діарея (45 % порівняно з 30 %), артеріальна гіпертензія (11 % порівняно з 3 %), носові кровотечі (18 % порівняно з 4 %), вугри (11 % порівняно з 3 %), простий герпес (12 % порівняно з 3 %), випадкові травми (13 % порівняно з 3 %), безсоння (25 % порівняно з 13 %), риніт (22 % порівняно з 5 %), синусит (21 % порівняно з 7 %), реакції в місцях ін’єкцій (7 % порівняно з 1 %). Розбіжності в частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом та монотерапії паклітакселом була порівнянною.
Паклітаксел з доксорубіцином.
Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20 %) спостерігалися у 15 % хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10 % хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищі, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I–II функціонального класу за класифікацією NYHA (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація): 10 % проти 0 %, інколи серцева недостатність III–IV функціонального класу: 2 % проти 1 %). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.
Особливі групи пацієнтів
Радіаційний пневмоніт був зареєстрований у пацієнтів, які проходили одночасно променеву терапію.
Побічні ефекти у хворих на СНІД із саркомою Капоші.
За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів із саркомою Капоші і хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.
Гепатобіліарні розлади: можливе підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази і АСТ у пацієнтів з нормальними вихідними показниками функції печінки (більше половини з цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Інколи спостерігалося значне підвищення зазначених показників.
Повідомлення про побічні реакції.
Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутність ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Приготований розчин стабільний протягом 27 годин у разі зберігання при температурі 25 °C. Його не слід охолоджувати, оскільки при цьому може утворюватись осад.
З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід застосовувати негайно. Якщо інфузійний розчин не був застосований одразу ж, слід дотримуватися терміну та умов його зберігання.
Несумісність. Олія рицинова поліетоксильована, що входить до складу лікарського засобу, може вилужувати диетилгексилфталат (DEHP) з пластифікованого полівінілхлориду. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації рицинової олії. Тому при розведенні, зберіганні і введенні препарату слід користуватися інструментарієм, що не містить полівінілхлориду.
Не застосовувати з іншими розчинами, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».
Упаковка. Флакони по 5 мл (30 мг), 16,67 мл (100 мг), 41,7 мл (250 мг), 25 мл (150 мг), 35 мл (210 мг), по 1 флакону в картонній коробці разом з інструкцією для медичного застосування.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Венус Ремедіс Лімітед / Venus Remedies Limited.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕРІР Фейз-І (Екстн.), Батолі Калан, Бадді, округ Солан, Хімачал Прадеш 173205, Індія / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.